CN116600813A

CN116600813A - 作为enpp1和cdnp抑制剂的膦酸盐

Info

Publication number: CN116600813A
Application number: CN202180082947.XA
Authority: CN
Inventors: 斯里尼瓦斯·拉奥·卡西巴特拉; 苏尼尔·沙玛; 莫汉·卡迪奇; 亚历克西斯·韦斯顿; 特拉森·托德
Original assignee: Steinger Therapeutics Co ltd
Current assignee: Steinger Therapeutics Co ltd
Priority date: 2020-12-09
Filing date: 2021-12-08
Publication date: 2023-08-15

Abstract

本文提供了具有作为ENPP1、CdnP或两者的抑制剂的活性的化合物。一些实施方案提供具有以下结构(I)或(II)之一的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、R^7b、R^7c、R²⁵、R²⁶、R^27a、R^27b、R^27c、L¹、L⁵、L⁶、G¹、G²、G³和G⁶如本文所定义。本公开提供了与这些化合物的制备和使用相关的方法、包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗与ENPP1相关的病症的方法，所述病症包括哺乳动物中的不受控制的细胞增殖、癌症和病毒或细菌感染。

Description

作为ENPP1和CDNP抑制剂的膦酸盐

背景技术

技术领域

本公开的实施方案通常涉及化合物及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途，例如，用于治疗分枝杆菌感染和/或癌症(例如，实体瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤)。

相关技术的描述

外核苷酸(Ectonucleotide)焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族成员包括7种同种型，ENPP1-7，它们是II型跨膜糖蛋白或外酶。通过对超过370个蛋白质靶标的质谱和蛋白质组学分析，鉴定出细胞外蛋白ENPP1，其为表现出高水解活性的热门蛋白之一。ATP是ENPP1的经鉴定的底物，其被水解为AMP和PPi。CD73将AMP转化为腺苷和无机磷酸盐(Pi)。动力学实验数据表明ENPP1能够水解ATP。这些外核苷酸酶参与水解细胞外核苷酸中焦磷酸酯(PPi)和磷酸二酯键；例如三磷酸酯，寡核苷酸和产生核苷5'-单磷酸酯。关键的同种型之一—ENPP1(浆细胞膜糖蛋白-1，PC-1)—参与了许多生理过程，例如发育、形成和运输，也参与了病理生理状况。相对于正常的乳腺上皮细胞，已经在乳腺癌中检测到异常的ENPP1表达，这证明其在骨转移(大约80％的病例中发生)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、胶质母细胞瘤和其它恶性肿瘤组织中的发展潜力。此外，ENPP1活性也与由细菌和/或病毒引起的疾病有关，因此，ENPP1的调节剂可用于治疗细菌和/或病毒疾病和病况。

结核分枝杆菌(M.tuberculosis)是一种顽固的病原体，具有破坏宿主细胞的防御反应的能力，并且在感染的细胞内成功存活。它已经进化出几种机制来逃避宿主免疫系统，并且一种这样的机制是颠倒宿主信号分子，特别是核苷酸第二信使。CdnP降解细菌(c-di-AMP)和宿主(2'3'-cGAMP)CDN二者，因此，其通过阻止宿主对细菌CDN的识别以及降解宿主2'3'-cGAMP而充当双功能蛋白。与小鼠模型中的野生型菌株相比，CdnP-破坏的结核分枝杆菌菌株的毒力显示出被显著减弱，并且感染突变菌株的小鼠比感染野生型菌株的小鼠寿命长6个月。这表明CdnP可能是结核分枝杆菌治疗的治疗靶点。已经表明，pA(S)A(中间体线性二核苷酸pApA底物的类似物)抑制CdnP活性并增强CDN信号传导。然而，由于渗透性差，这些类似物在结核分枝杆菌的细胞感染性方面显示出中等效果。CdnP与宿主-ENPP1共有预测的同源性，ENPP1是特异性降解宿主2'3'-cGAMP并阻断STING信号通路活化的酶。ENPP1，同CdnP一样，可以裂解细菌的c-di-AMP，但是以较慢的速率裂解，而且ENPP1的缺失抑制在感染的细胞中结核分枝杆菌的生长。因此，CdnP和ENPP1二者似乎通过破坏STING-IRF3-IFN途径的活化所必需的细菌和宿主CDN配体而在促进毒力和细胞内微生物存活方面发挥重要作用。抑制细菌CdnP或宿主ENPP1或两者可能是对抗分枝杆菌感染的有吸引力的治疗策略。

因此，需要ENPP1、CdnP或两者的改进的抑制剂及其治疗各种疾病的用途。本公开提供了这些优点和相关的优点。

简要概述

简而言之，本公开的实施方案提供了具有作为ENPP1、CdnP或两者的抑制剂的活性的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、R^7b、R^7c、L¹、G¹、G²和G³如本文所定义。另一个实施方案提供了包含一种或多种结构(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本公开的其它实施方案提供了具有作为ENPP1、CdnP或两者的抑制剂的活性的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。一个实施方案提供了具有以下结构(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中R²⁵、R²⁶、R^27a、R^27b、R^27c、L⁵、L⁶和G⁶如本文所定义。另一个实施方案提供了包含一种或多种结构(II)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

一个具体的实施方案提供了用于治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有以下结构(III)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R^16a、R^16b、R^16c、G⁴、G⁵、L²和A如本文所定义。在本公开的又一个实施方案中，提供了治疗疾病或病症(例如，分枝杆菌感染或癌症)的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的结构(I)、(II)或(III)的化合物。通过参考以下详细描述，本公开的这些方面和其它方面将是显而易见的。

详细说明

在以下描述中，阐述某些具体细节以提供对本公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本公开。

除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”及其变体，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应被解释为开放的、包括性的含义，即，“包括，但不限于”。

在本说明书中，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应被理解为包括所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)。此外，除非另有说明，否则本文所述的与任何物理特征(例如，聚合物亚单元、大小或厚度)相关的任何数字范围应被理解为包括所述范围内的任何整数。如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”意指所示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％。应当理解，如本文所用的术语“a”和“an”是指所列举的组分中的“一种或多种”。替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。

在整个说明书中提及“一个实施方案”或“实施方案”意味着与该实施方案有关的所描述的特定特征、结构或特性被包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“a”、“an”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。

“氨基”是指-NH₂基团。

“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指CO₂H基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“硫醇”或“巯基”是指-SH取代基。

“羰基”是指-C(＝O)-部分。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的直链或支链的烃链基团，其具有例如1-12个碳原子(C₁-C₁₂烷基)、1-8个碳原子(C₁-C₈烷基)或1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基为任选取代的。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，其是饱和的并且具有例如1至24个碳原子(C₁-C₂₄亚烷基)、1至15个碳原子(C₁-C₁₅亚烷基)、1至12个碳原子(C₁-C₁₂亚烷基)、1-8个碳原子(C₁-C₈亚烷基)、1-6个碳原子(C₁-C₆亚烷基)、2-4个碳原子(C₂-C₄亚烷基)、1-2个碳原子(C₁-C₂亚烷基)、例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接到基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链可以是任选取代的。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是含有1至12个碳原子(C₁-C₁₂烷氧基)、1至8个碳原子(C₁-C₈烷氧基)或1至6个碳原子(C₁-C₆烷氧基)或这些范围内的任何值的如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷氧基是任选取代的。

“烷基羰基”是指式-R_aR_b的基团，其中R_a是如上所定义的羰基并且R_b是如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基羰基是任选取代的。

“胺基”是指式-NR_aR_b的基团，其中R_a为如上所定义的烷基并且R_b为氢或如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基是任选取代的。

“胺基烷基”是指式-R_aNR_bR_c的基团，其中R_a和R_b各自独立地为如上所定义的烷基，R_b为H或如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基烷基是任选取代的。

“胺基亚烷基”是指式-NR_aR_b的基团，其中R_a是如上所定义的亚烷基，R_b是H或如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基亚烷基是任选取代的。

“胺基羰基”是指式-R_aNR_bR_c的基团，其中R_a是如上所定义的羰基，R_b是如上所定义的烷基，并且R_c是H或如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基羰基是任选取代的。

“胺基羰基烷基”是指式-R_aR_bNR_cR_d的基团，其中R_a是如上所定义的烷基，R_b是如上所定义的羰基，R_c是如上所定义的烷基，并且R_d是H或如上所定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基羰基烷基是任选取代的。

“芳环”是指具有共振键的环的分子的环状平面部分(即，基团)，其相对于具有相同原子组的其它连接排列表现出增加的稳定性。通常，芳环含有一组共价结合的共面原子并且包含许多π-电子(例如，交替的双键和单键)，它们是偶数但不是4的倍数(即，4n+2个π-电子，其中n＝0、1、2、3等)。芳环包括但不限于苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶酮基。除非在说明书中另有具体说明，否则“芳环”包括被任选取代的所有基团。

“芳基”是指包含6至18个碳环原子和至少一个芳环的碳环系统(即，其中每个环原子是碳的环系统)。为了本公开的实施方案的目的，芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的或桥接的环系统。芳基包括但不限于衍生自以下的芳基基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括被任选取代的芳基。

后缀“-ene”的添加意味着将基团修饰成二价或多价基团。例如，术语“亚芳基”是指将分子的一部分连接至基团、两个或更多个基团或将第一分子的一部分连接至第二分子的一部分的如上所定义的二价或多价芳基。

“芳基烷基”或“芳烷基”是指式-R_bR_f的基团，其中R_b是如上所定义的亚烷基链，并且R_f是如上所定义的芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基芳基是任选取代的。

“芳氧基”是指式-OR_b的基团，其中R_b是如上所定义的芳基。芳氧基基团的芳基部分可以如上文所定义是任选取代的。

“环烃基”是指稳定的非芳族单环或多环碳环基团，其可以包括稠合的或桥接的环系统，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其是饱和或部分不饱和的并且通过单键连接到分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基，7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烃基是任选取代的。

“稠合的”是指与本公开化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，在现有环结构上的变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的任何碳原子被氮原子替换。

“卤代”或“卤素”是指溴(Br)、氯(Cl)、氟(F)或碘(I)。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体说明，卤代烷基是任选取代的。

“杂环基”或“杂环的环”是指具有1-12个环碳原子(例如2-12个)和1-6个选自氮、氧和硫的环杂原子的稳定的3-18元非芳族环基团。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合的、螺环的(“螺-杂环基”)和/或桥接的环系统；杂环基中的氮、碳或硫原子任选被氧化；氮原子任选被季铵化；杂环基部分或完全饱和。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基是任选取代的。

“羟基烷基”是指包含至少一个羟基取代基的烷基。-OH取代基可以在伯、仲或叔碳上。除非在说明书中另有具体说明，否则羟基烷基是任选取代的。

“杂芳基”是指包含1-13个环碳原子、1-6个选自氮、氧和硫的环杂原子和至少一个芳环的5-18元，例如5-6元环系基团。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合的或桥接的环系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基是任选取代的。

“卤代烷氧基”是指式–OR_a的基团，其中R_a是如本文所定义的含有1至12个碳原子的卤代烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烷氧基是任选取代的。

“杂环基烷基”是指式–R_bR_e的基团，其中R_b是如上所定义的亚烷基链并且R_e是如上所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烷基连接。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烷基是任选取代的。

“杂芳基烷基”是指式–R_bR_f的基团，其中R_b是如上所定义的亚烷基链，并且R_f是如上所定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基烷基是任选取代的。本文所用的术语“取代的”是指其中至少一个氢原子(例如，1、2、3个或所有氢原子)被与非氢取代基连接的键替代的上述基团中的任一个。非氢取代基的实例包括但不限于：氨基、羧基、氰基、羟基、卤素、硝基、氧代、巯基、硫代、烷基、烯基、烷基羰基、烷氧基、芳基、氰基烷基、环烃基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和/或羟基烷基取代基，其各自还可以被一个或多个上述取代基任选地取代。

在一些实施方案中，任选的取代基选自氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C₆-C₁₀芳基和C₆-C₁₀杂芳基。

应理解，除非另有具体说明，否则R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、R^7b、R^7c、L¹、G¹、G²和G³的每一选择均如上文所述被任选地取代，并且条件是所有化合价均通过取代来满足。具体地，除非另有具体说明，否则R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、R^7b、R^7c、L¹、G¹、G²和G³的每一选择被任选地取代，并且条件是这样的取代导致稳定的分子(例如，基团如H和卤素未被任选地取代)。

如本文所用，术语“ENPP1”是指外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1。

如本文所用，术语“CdnP”是指环二核苷酸磷酸二酯酶。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本文所述的化合物的量。治疗有效量可以根据预期的治疗应用(体内)，或所治疗的个体和疾病状况，例如个体的体重和年龄，疾病状况的严重性，给药方式等而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于在靶细胞中诱导特定应答的剂量，例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其它化合物组合施用、施用的时间安排、其所施用的组织以及其所携带的物理递送系统而变化。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于获得关于疾病、病症或医学病况的有益或期望结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状从而在个体中观察到改善来实现治疗益处，尽管个体可能仍然患有该潜在病症。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的个体，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的个体，即使可能尚未进行该疾病的诊断。

如本文所用的术语“治疗效果”涵盖了如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。

本文所用的术语“共同施用”、“与…组合施用”和它们的语法等同物涵盖了向动物(包括人)施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于个体中。共同施用包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同时间施用，或在其中存在两种药剂的组合物中施用。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不期望的，并且其与无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不期望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐，钠盐，钾盐，钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于如下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

“个体”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医学应用。在一些实施方案中，个体是哺乳动物，并且在一些实施方案中，个体是人。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在包括成年和新生个体，以及胎儿，无论是雄性还是雌性。“哺乳动物”包括人和家畜，例如实验动物和家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜，例如野生动物等。

患者是指患有疾病或病症的个体。术语“患者”包括人类和兽医学个体。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，个体已经被诊断为需要治疗与ENPP1功能障碍相关的不受控制的细胞增殖的病症。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，个体已经被诊断为需要抑制ENPP1。

所公开的化合物的前药包括在各种实施方案中。“前药”意指可在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于个体时是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,T.,et al.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,Vol.14和BioreversibleCarriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987中提供了前药的讨论，这两篇文献在此全文引入作为参考。术语“前药”包括任何共价键合的载体，当这种前药施用于哺乳动物个体时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药通常通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，其方式使得所述修饰在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物个体时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。

术语“体内”是指在个体体内发生的事件。

本文公开的实施方案还意味着包括所有药学上可接受的结构(I)、(II)或(III)的化合物，其通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记(即，结构(I)、(II)或(III)的化合物的“同位素形式”)。可并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或作用模式或与药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构(I)、(II)或(III)的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)由于其易于掺入和现成的检测手段而特别用于该目的。

用较重的同位素(例如氘，即²H)取代可提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况下是优选的。

用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的结构(I)、(II)或(III)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于以下实施例中描述的方法使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。

某些实施方案还意味着包括所公开的化合物的体内代谢产物。这样的产物可以由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，实施方案包括通过包括将本公开的化合物施用于哺乳动物持续足以产生其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。通常通过将可检测剂量的本公开的放射性标记的化合物施用于动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允许足够的时间发生代谢，并将其转化产物从尿液、血液或其它生物样品中分离，来鉴定这样的产物。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳固以经受得住从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

通常结晶产生本公开的化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本公开化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。在一些实施方案中，溶剂为水，在这种情况下，溶剂化物为水合物。或者，在其它实施方案中，溶剂是有机溶剂。因此，结构(I)、(II)或(III)的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些方面，本公开的化合物是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本公开的化合物仅保留外来的水或为水加一些外来溶剂的混合物。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。

“药物组合物”是指本公开的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜。

本公开的化合物(即，结构(I)、(II)或(III)的化合物及其实施方案)或其药学上可接受的盐可含有一个或多个几何不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其在绝对立体化学方面被定义为(R)-或(S)-或氨基酸的(D)-或(L)-。因此，实施方案包括所有这种可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯的形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，也包括所有的互变异构体形式。

本公开包括本公开的化合物的所有方式的旋转异构体和构象限制状态。

“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。除非另有说明，立体异构体包括外消旋体、对映异构体和非对映异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的转移。因此，实施方案包括所公开的化合物的互变异构体。

本文使用的化学命名协议和结构图是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，使用ACD/Name Version 9.07软件程序和/或ChemDraw Ultra Version 11.0.1软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文所用的复杂化学名称，取代基通常在其所连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除了如下所述，在本文的化学结构图中确定了所有的键，除了在一些碳原子上的所有键，假定它们与足够的氢原子键合以完成化合价。

化合物

如上详述，本公开提供了具有作为ENPP1抑制剂、CdnP抑制剂或两者的活性的化合物。

在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗不受控制的细胞增殖的病症。在另一个实施方案中，所述不受控制的细胞增殖的病症是癌症或肿瘤。在另一个实施方案中，不受控制的细胞增殖的病症与ENPP1功能障碍相关，如本文进一步描述的。

在另一个实施方案中，所述化合物可用于治疗细菌或病毒来源的疾病(例如，由CdnP介导的疾病)。因此，本公开提供了治疗由细菌或病毒引起的疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本公开的化合物或由其衍生的组合物。

因此，一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

G¹为N或CH；

G²为N或CR⁹；

G³为N或CR¹⁰；

L¹为直连键、C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆胺基亚烷基，条件是仅在G¹为CH时L¹为直连键；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、胺基羰基烷基或胺基烷基、胺基羰基、胺基、烷基羰基、-C(＝O)O烷基、杂环基或杂芳基；

R⁶为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基烷基；

R^7a为O或S；

R^7b和R^7c各自独立地为–O^-、–OH、–S^-、–SH或–NR^8aR^8b；以及

R^8a和R^8b在每次出现时独立地为氢或烷基。

在一些实施方案中，G¹为N。在某些实施方案中，G²为CH。在一些更具体的实施方案中，G²为CR⁹。在某些更具体的实施方案中，R⁹为氢或氰基。在一些实施方案中，G²为N。在某些实施方案中，G³为CR¹⁰。在一些具体的实施方案中，G³为CH。在某些具体实施方案中，G³为N。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-C(＝O)O烷基或5-6元杂芳基。在更具体的实施方案中，R¹为氢或烷氧基。在一些实施方案中，R¹为氢或甲氧基。

在一些实施方案中，R²为氢或烷氧基。在某些实施方案中，R²为氢或甲氧基。

在一些具体的实施方案中，R³为氢或烷氧基。在某些具体实施方案中，R³为氢或甲氧基。

在一些更具体的实施方案中，R⁴为氢或烷氧基。在某些更具体的实施方案中，R⁴为氢或甲氧基。

在一些实施方案中，R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁶为氢。

在某些实施方案中，R^7a为O。在一些更具体的实施方案中，R^7b为–O^-或–OH。在某些实施方案中，R^7c为–O^-或–OH。

在一些具体的实施方案中，L¹为被氧代任选取代的C₁-C₆亚烷基。在某些具体实施方案中，L¹为未取代的亚甲基。在一些更具体的实施方案中，L¹为未取代的亚乙基。在一些实施方案中，L¹为未取代的亚丙基。

在结构(I)的化合物的一些更具体的实施方案中，所述化合物选自下文表1A。在前述实施方案的任一个实施方案中，还包括其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

表1A：代表性的结构(I)的化合物

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在一些实施方案中，化合物(例如，表1A中的化合物)作为碱加成盐，例如二钠盐提供。

另一个实施方案提供了具有以下结构(II)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

G⁶为N或CR²⁸；

L⁵为C₁-C₆亚烷基、-NR²⁹-、-N(R²⁹)CH₂CH₂O-、-O-、亚杂芳基或-S(O)_t-，其中t为0、1或2；

L⁶为C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烯基；

R²⁵、R²⁶和R²⁸各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、胺基羰基烷基或胺基烷基、胺基羰基、胺基、烷基羰基、-C(＝O)O烷基、杂环基或杂芳基；

R^27a为O或S；

R^27b和R^27c各自独立地为–O^-、–OH、–S^-、–SH或–NR^30aR^30b；

R²⁹为氢或C₁-C₆烷基；以及

R^30a和R^30b在每次出现时独立地为氢或烷基。

在一些实施方案中，G⁶为N。在某些实施方案中，G⁶为CH。

在一些更具体的实施方案中，R²⁵和R²⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-C(＝O)O烷基或5-6元杂芳基。在某些更具体的实施方案中，R²⁵为氢或烷氧基。在一些更具体的实施方案中，R²⁵为氢或甲氧基。

在一些实施方案中，R²⁶为氢或烷氧基。在某些实施方案中，R²⁶为氢或甲氧基。

在一些具体的实施方案中，R^27a为O。在更具体的实施方案中，R^27b为–O^-或–OH。在一些实施方案中，R^27c为–O^-或–OH。

在某些实施方案中，L⁵为支链的C₁-C₆亚烷基。在更具体的实施方案中，L⁵为4-10元亚杂芳基。在某些具体实施方案中，L⁵为任选取代的亚吡啶基。在其它实施方案中，L⁵为–O–。在其它实施方案中，L⁵为–NH–。在某些其它实施方案中，L⁵为–N(CH₃)–。在一些其它具体实施方案中，L⁵为–S–。在其它具体实施方案中，L⁵为-N(R²⁹)CH₂CH₂O-。在某些实施方案中，L⁵为-N(H)CH₂CH₂O-。

在一些实施方案中，L⁶为C₁-C₆亚烷基。在一些更具体的实施方案中，L⁶是未取代的。

在结构(II)的化合物的一些更具体的实施方案中，所述化合物选自下文表1B。在前述实施方案的任一个实施方案中，还包括其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

表1B：代表性的结构(II)的化合物

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在一些实施方案中，化合物(例如，表1B中的化合物)作为碱加成盐，例如二钠盐提供。

药物组合物

其它实施方案涉及药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含前述结构(I)、(II)或(III)的化合物(或其药学上可接受的盐)中的任一种(或多种)和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在其它实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在更多的实施方案中，药物组合物包含本文公开的化合物和另外的治疗剂。此类治疗剂的非限制性实例在下文描述。

合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、雾化吸入、肠胃外、眼的、肺的、经粘膜、透皮、阴道的、耳的、鼻的和局部给药。此外，仅作为实例，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。

在某些实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物以局部方式而非全身方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常以储库制剂或持续释放制剂的形式施用。在具体的实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，药物在靶向的药物递送系统中递送，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。在其它实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物以快速释放制剂的形式、延长释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供。在其它实施方案中，结构(I)、(II)、(III)的化合物被局部施用。

根据本公开的化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，0.01mg至1000mg、0.5mg至100mg、1mg/天至50mg/天和5mg/天至40mg/天的剂量是在一些实施方案中使用的剂量的实例。示例性剂量为10mg/天至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重以及主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，本公开的化合物以单剂量施用。通常，这种施用将通过注射，例如静脉内注射进行，以便快速引入药剂。然而，视情况使用其它途径。单剂量的本公开化合物也可用于治疗急性病况。

在一些实施方案中，本公开的化合物以多剂量施用。在一些实施方案中，给药为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在其它实施方案中，给药为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本公开的化合物和另一种药剂一起施用约每天一次至约每天6次。在另一个实施方案中，施用本公开的化合物和药剂持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，实现连续给药并保持必要长的时间。

本公开的化合物的施用可以持续必要长的时间。在一些实施方案中，施用本公开的化合物超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施方案中，施用本公开的化合物少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中，本公开的化合物在持续进行的基础上长期施用，例如用于治疗慢性效应。

在一些实施方案中，本公开的化合物以剂量施用。本领域已知的是，由于化合物药代动力学的个体间差异，给药方案的个体化对于最佳治疗是必需的。本公开的化合物的给药可以根据本公开通过常规实验发现。

在一些实施方案中，将结构(I)、(II)或(III)的化合物配制成药物组合物。在具体的实施方案中，药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和助剂，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。使用适于配制本文所述的药物组合物的任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 1999)。

本文提供了包含结构(I)、(II)或(III)的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物作为药物组合物施用，其中结构(I)、(II)或(III)的化合物与其它活性成分混合，如在组合疗法中。本文涵盖了下文组合疗法部分中所阐述的活性物质的所有组合以及本公开全文中所阐述的活性物质的所有组合。在具体的实施方案中，药物组合物包括一种或多种结构(I)、(II)或(III)的化合物。

本文所用的药物组合物是指结构(I)、(II)或(III)的化合物与其它化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物对生物体的施用。在一些实施方案中，实施本文提供的治疗方法或使用方法，将治疗有效量的本文提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物在药物组合物中施用于待治疗的患有疾病、病症或医学病况的哺乳动物。在具体的实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而变化。结构(I)、(II)或(III)的化合物单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。

在一个实施方案中，将一种或多种结构(I)、(II)或(III)的化合物配制在水溶液中。在具体的实施方案中，仅作为实例，水溶液选自生理相容性缓冲剂，例如Hank's溶液、Ringer's溶液或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，将一种或多种结构(I)、(II)或(III)的化合物配制用于经粘膜施用。在具体的实施方案中，经粘膜制剂包括适于待渗透的屏障的渗透剂。在其它实施方案中，其中结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制用于其它肠胃外注射，合适的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体的实施方案中，这种溶液包括生理上相容性缓冲剂和/或赋形剂。

在另一个实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制用于口服施用。通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制结构(I)、(II)或(III)的化合物。在各种实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制成口服剂型，所述口服剂型包括(仅作为实例)片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。

在某些实施方案中，通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种结构(I)、(II)或(III)的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得用于口服应用的药物制剂。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施方案中，任选地加入崩解剂。仅作为实例，崩解剂包括交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。

在一个实施方案中，剂型，例如糖衣丸芯和片剂，提供有一种或多种合适的包衣。在具体的实施方案中，浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地包含另外的组分，例如仅作为实例，阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别的目的，染料和/或颜料也任选地添加到包衣中。另外，染料和/或颜料任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。

在某些实施方案中，将治疗有效量的结构(I)、(II)或(III)的化合物中的至少一种化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合(push-fit)式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在具体的实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括(仅举例而言)乳糖、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮在合适液体中的一种或多种活性化合物。合适的液体包括，仅作为实例，一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地加入稳定剂。

在其它实施方案中，将治疗有效量的结构(I)、(II)或(III)的化合物中的至少一种化合物配制用于口腔或舌下施用。适于口腔或舌下施用的制剂包括，仅作为实例，片剂、锭剂或凝胶。在其它实施方案中，将结构(I)、(II)或(III)的化合物配制用于肠胃外注射，包括适于团注或连续输注的制剂。在具体的实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或在多剂量容器中提供。任选地将防腐剂加入到注射制剂中。在其它实施方案中，药物组合物被配制成适于肠胃外注射的形式，作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在具体的实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，活性化合物(例如，结构(I)、(II)或(III)的化合物)的悬浮液被制备为适当的油性注射悬浮液。用于结构(I)、(II)或(III)的药物组合物中的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括，仅作为实例，脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在其它实施方案中，活性成分为粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)组成。

在其它实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被局部施用。将结构(I)、(II)或(III)的化合物配制成多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。

在其它实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制用于透皮施用。在具体的实施方案中，透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在各种实施方案中，这样的贴剂被构建用于药剂的连续、脉冲或按需递送。在另外的实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物的透皮递送通过离子电渗贴片等实现。在某些实施方案中，透皮贴剂提供结构(I)、(II)或(III)的化合物的受控递送。在具体的实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物包埋在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在可供选择的实施方案中，使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置是绷带的形式，包括背衬构件、含有化合物和任选的载体的储库、任选的速率控制屏障，以在延长的时间段内以受控的和预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤，和将装置固定至皮肤的装置。

在其它实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制用于通过吸入施用。适于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气溶胶、喷雾剂或粉末。任何的结构(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物方便地以气溶胶喷雾形式从加压包装或喷雾器递送，使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)。在具体的实施方案中，加压的气溶胶的剂量单位通过提供递送计量的量的阀来确定。在某些实施方案中，例如(仅作为实例)，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒被配制成含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在其它实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物被配制成直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶剂、栓剂、凝胶栓剂或保留灌肠剂，其含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯，以及合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。

在某些实施方案中，将药物组合物以任何常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂任选地视需要使用。包含结构(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物以常规方式制备，例如，仅作为实例，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、水飞、乳化、包封、包埋或压制方法。

药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种结构(I)、(II)或(III)的化合物作为活性成分。活性成分为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式。此外，方法和结构(I)、(II)或(III)的药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物，结晶形式(也称为多晶型物)以及活性代谢物。结构(I)、(II)或(III)的化合物的所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，结构(I)、(II)或(III)的化合物包括非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。此外，药物组合物任选地包括其它药物或药剂、载体、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的物质。

因此，一个实施方案提供了本文所述的结构(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个化合物的药学上可接受的盐。在更具体的实施方案中，药学上可接受的盐是酸加成盐(例如，三氟乙酸盐或盐酸盐)。

用于制备包含结构(I)、(II)或(III)的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳液、或包含含有本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。结构(I)、(II)或(III)的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液，适于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。这些组合物还任选地含有少量的无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂等。

在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物示例性地采取液体的形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，第一部分的药剂存在于溶液中，第二部分的药剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。

在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，例如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附性聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。

有用的药物组合物还任选地包括增溶剂以有助于结构(I)、(II)或(III)的化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成胶束溶液或药剂的真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80可用作增溶剂，也可使用眼科可接受的二醇、聚乙二醇，例如聚乙二醇400和乙二醇醚。

此外，有用的药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；缓冲剂如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这种酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需的量包含在内。

另外，有用的组合物还任选地包括一种或多种盐，其量为使得组合物的渗透压达到可接受的范围所必需的量。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其它有用的药物组合物任选地包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞的物质，例如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。

其它有用的组合物还包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚(octoxynol)10、辛基酚聚醚40。

其它有用的组合物还包括一种或多种抗氧化剂，以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅作为实例，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。

在某些实施方案中，水性悬浮液组合物被包装在单剂量不可再封闭的容器中。或者，使用多剂量可再封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。

在可供选择的实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是可用于本发明的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，结构(I)、(II)或(III)的化合物使用持续释放系统递送，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。各种持续释放材料在本文中是有用的。在一些实施方案中，持续释放胶囊将化合物释放数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，采用另外的蛋白质稳定策略。

在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它一般稳定剂。这种稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)它们的组合。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的浓度如下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的浓度在如下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的结构(I)、(II)或(III)的化合物的量在如下范围内：0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。

试剂盒/制品

为了在本文所述的治疗应用中使用，还提供了试剂盒和制品。在一些实施方案中，这样的试剂盒包括载体、包装或容器，其被分隔开以接收一个或多个容器，例如小瓶、管等，每个容器包括待在本文所述的方法中使用的单独元件中的一个。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。容器由各种材料(例如玻璃或塑料)形成。

本文提供的制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料包括在例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252中找到的那些。药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选制剂和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。例如，容器包括一种或多种结构(I)、(II)或(III)的化合物，任选地在组合物中或与本文公开的另一种试剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如，容器是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒任选地包含化合物和识别描述或标签或与其在本文所述的方法中的应用有关的说明书。

例如，试剂盒通常包括一个或多个另外的容器，每个容器具有从商业和用户观点来看对于结构(I)、(II)或(III)的化合物的应用所期望的各种材料(例如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种材料。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列出内容物和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或管标签，以及具有使用说明的包装插说明书。通常还将包括一组指令。标签可任选地位于容器上或与容器相关联。例如，当形成标签的字母、数字或其它字符被附着、模制或蚀刻至容器本身中时，标签位于容器上，当标签存在于也容纳容器的容器(receptacle)或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装说明书。此外，标签用于指示内容物将用于特定的治疗应用。此外，标签指示内容物的使用说明，例如在本文所述的方法中的使用说明。在某些实施方案中，药物组合物存在于包含含有本文提供的化合物的一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有给药说明书。或者，包装或分配器附有与容器相关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映了该机构批准用于人类或兽医学施用的药物的形式。这种通知，例如，是美国食品和药品管理局批准的处方药物的标签，或批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备含有被配制在相容的药物载体中的本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗指定的病况。

治疗和施用方法

本公开的实施方案提供了用于治疗哺乳动物中与ENPP1活性、CdnP活性或两者相关的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物或由它们衍生的药物组合物的步骤。

其它实施方案提供了抑制哺乳动物中的ENPP1活性、CdnP活性或两者的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物或由它们衍生的药物组合物的步骤。

其它实施方案描述了在至少一个细胞中抑制ENPP1活性、CdnP活性或两者的方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物或由它们衍生的药物组合物接触的步骤。

还公开了通过在哺乳动物中引起免疫治疗应答来治疗该哺乳动物中的与ENPP1活性、CdnP活性或两者相关的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物或由它们衍生的药物组合物，其中该施用引起有益于治疗与ENPP1活性、CdnP活性或两者相关的病症的免疫治疗应答。这种病症可以是但不限于任何类型的癌症或由细菌和/或病毒引起的任何疾病，其中涉及ENPP1活性、CdnP活性或两者。

因此，一个实施方案提供了治疗疾病的方法，其包括施用结构(I)或(II)的化合物，或包含结构(I)或(II)的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

在一些实施方案中，所述疾病是分枝杆菌感染。在一些其它实施方案中，所述疾病是癌症(例如，实体瘤癌症或乳腺癌)。在一些更具体的实施方案中，所述方法包括抑制ENPP1活性、CdnP活性或两者。在一些更具体的实施方案中，所述方法包括抑制CdnP活性(例如，分枝杆菌CdnP活性)。

一个具体实施方案提供了用于治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有以下结构(III)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

A为C₃-C₈亚环烃基、4-10元亚杂环基、C₆-C₁₀亚芳基、4-10元亚杂芳基；

L²为被氧代任选取代的C₁-C₆亚烷基；

G⁴为N或CH；

G⁵为N或CH；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、-NH(C＝O)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、亚烯基杂芳基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基，或者R¹¹和R¹²、R¹²和R¹³或R¹³和R¹⁴的组合连同它们所连接的碳一起形成4-6元环烃基、4-10元芳基、4-6元杂环基或4-10元杂芳基；

R^16a为O或S；

R^16b和R^16c各自独立地为–O^-、–OH、–S^-、–SH或–NR^17aR^17b；以及

R^17a和R^17b在每次出现时独立地为氢或烷基。

在一些实施方案中，A为4-10元亚杂环基。在某些实施方案中，A为6或7元亚杂环基。在一些具体的实施方案中，A具有以下结构之一：

在某些实施方案中，A具有以下结构之一：

在一些更具体的实施方案中，G⁴为N。在一些实施方案中，G⁴为CH。在一些具体的实施方案中，G⁵为N。在某些实施方案中，G⁵为CH。

在一些实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基，或者R²和R³连同它们所连接的碳一起形成4-6元杂环基。

在一些实施方案中，R¹¹为氢或烷氧基。在某些实施方案中，R¹¹为氢或甲氧基。

在一些更具体的实施方案中，R¹²为氢或烷氧基。在一些更具体的实施方案中，R¹²为氢或甲氧基。

在某些实施方案中，R¹³为氢或烷氧基。在一些实施方案中，R¹³为氢或甲氧基。

在某些实施方案中，R¹⁴为氢或烷氧基。在某些实施方案中，R¹⁴为氢或甲氧基。

在一些具体的实施方案中，R¹⁵为氢。

在某些实施方案中，R^16a为O。在一些实施方案中，R^16b为–O^-或–OH。在某些实施方案中，R^16c为–O^-或–OH。

在一些实施方案中，所述方法包括抑制CdnP(例如，分枝杆菌CdnP)。在一些实施方案中，所述方法包括抑制ENPP1(例如，宿主ENPP1)。

在更具体的实施方案中，化合物具有表1或表2中的结构之一。例如，在结构(I)的化合物的一些更具体的实施方案中，化合物选自表1A，结构(II)的化合物选自表1B，或结构(III)的化合物选自下表2。在前述实施方案的任一个实施方案中，还包括其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

表2：代表性的结构(III)的化合物

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在一些实施方案中，化合物(例如，表2中的化合物)作为碱加成盐，例如二钠盐提供。

ENPP1的抑制或丧失可减弱细菌或病毒毒力。此外，细菌或病毒感染导致降低的IFN-β和NF-κB，特别是以高ENPP1表达的细胞中。在病毒或细菌感染期间对ENPP1的分子机制的检查揭示了ENPP1参与感染的或转染的细胞中cGAMP的水解并且导致IRF3磷酸化的抑制，从而减少IFN-β分泌。这些结果与人cGAS相结合，进一步证实了ENPP1通过cGAS起作用以维持cGAMP水平并有助于病毒或细菌感染的假设。还有更多的实施方案包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的所公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物。

还公开了包含至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物的试剂盒。

还公开了用于制备药物的方法，所述方法包括将至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。在另一个实施方案中，本公开涉及所公开的化合物在制备用于治疗与ENPP1活性功能障碍、CdnP活性功能障碍或两者相关的病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，本公开涉及所公开的化合物在制备用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的药物中的用途。

还公开了所公开的化合物或所公开的产物在制备用于治疗哺乳动物中的与ENPP1功能障碍相关的病症的药物中的用途。

本公开还提供了用于治疗哺乳动物中的不受控制的细胞增殖的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的本公开的任何化合物的步骤。

本公开还提供了用于降低哺乳动物中的ENPP1活性、CdnP活性或两者的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的本公开的任何化合物的步骤。

本公开还提供了用于抑制哺乳动物中的ENPP1活性、CdnP活性或两者的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的本公开的任何化合物(即，结构(I)或结构(II)或结构(III)的化合物)的步骤。

在需要抑制或负调节ENPP1蛋白活性的治疗条件下，合适的剂量水平通常为约0.01至500mg/kg患者体重/天，并且可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天；更优选0.5-100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天，约0.05至100mg/kg/天，或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选地以含有1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片剂形式提供，用于待治疗患者的剂量的症状性调节。化合物可以每天1至4次，优选每天一次或两次的方案施用。可以调整该给药方案以提供最佳治疗反应。

然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。其它因素包括施用的时间和途径，排泄率，药物组合和进行治疗的具体疾病的类型和严重程度。

本公开还涉及用于制备在哺乳动物(例如人)中抑制或负调节ENPP1蛋白活性、CdnP蛋白活性或两者(例如，治疗不受控制的细胞增殖的病症或与ENPP1和/或CdnP功能障碍相关的一种或多种神经系统变性病症)的药物的方法，所述方法包括将一种或多种所公开的化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。因此，在一个实施方案中，本公开涉及用于制备药物的方法，所述方法包括将至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

本文公开的化合物可用于治疗、预防、改善、控制或降低多种病症的风险，其中患者或个体将受益于ENPP1、CdnP或两者的抑制或负调节。在一个实施方案中，提供了治疗或预防个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物的步骤，其剂量和量有效治疗所述个体的所述病症。

还提供了用于治疗个体中的一种或多种病症的方法，对于所述病症，ENPP1/CdnP抑制被预测为有益的，所述方法包括向所述个体施用至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物的步骤，其剂量和量有效治疗所述个体的所述病症。

在另一个实施方案中，提供了用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的方法，其包括：向个体施用至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物，其剂量和量有效治疗所述个体的所述病症。在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防神经系统变性病症的方法，其包括：向个体施用至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产物，其剂量和量有效治疗所述个体的所述病症。还提供了用于治疗哺乳动物中的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用至少一种所公开的化合物、组合物或药物的步骤。

本公开涉及所述化学组合物通过施用一种或多种所公开的化合物或产物来治疗患者(优选人类)的疾病或病症的用途，其中ENPP1抑制被预测为具有治疗效果，例如不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)，神经系统变性病症例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病，由细菌和/或病毒引起的疾病。

本公开的化合物也可用于免疫疗法。

在一个实施方案中，本公开的化合物通过免疫疗法治疗不受控制的细胞增殖的病症和/或由细菌和/或病毒引起的疾病，这意味着所述化合物引起导致治疗这些疾病的免疫治疗应答。

本文公开的化合物可用于治疗、预防、改善、控制或降低多种不受控制的细胞增殖的病症的风险。

还提供了所公开的化合物、组合物或药物的使用方法。在一个实施方案中，所述使用方法涉及病症的治疗。在另一个实施方案中，所公开的化合物可用作单一药剂或与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低所述化合物或其它药物具有效用的上述疾病、病症和病况的风险，其中药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。其它药物可以通过其通常使用的途径和量与所公开的化合物同时或相继施用。当所公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有所述药物和所公开的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可以在重叠的时间表上施用。还设想一种或多种活性成分和所公开的化合物的组合可以比作为单一药剂的任一种更有效。

可用所提供的化合物治疗的病症的实例包括不受控制的细胞增殖的病症。在实施方案中，不受控制的细胞增殖的病症是癌症。在具体的实施方案中，癌症是白血病。在另一个具体的实施方案中，癌症是肉瘤。在另一个具体的实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个具体的实施方案中，癌症是淋巴瘤。

应理解，癌症是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症可以是多重耐药性(MDR)或药物敏感性的。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、腹膜癌、肝癌(livercancer)，例如肝癌(hepatic carcinoma)、膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和甲状腺癌。

在各种其它实施方案中，癌症的其它实例是基底细胞癌、胆道癌；骨癌；脑和CNS癌症；绒毛膜癌；结缔组织癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内瘤；喉癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(例如，唇、舌、口和咽)；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；泌尿系统癌症，以及其他癌症和肉瘤。

在另一个实施方案中，癌症是血液学癌症。在另一个实施方案中，血液学癌症选自急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，孤立性骨髓瘤，局限性骨髓瘤和髓外骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症选自慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤。

在另一个实施方案中，癌症是脑癌。在具体的实施方案中，脑癌选自胶质瘤、髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、髓母细胞瘤、脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、血管母细胞瘤、血管外皮细胞瘤和转移性脑肿瘤。在另一个实施方案中，胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤。在另一个实施方案中，所述胶质瘤选自幼年型毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性胶质瘤、视神经胶质瘤、脑胶质瘤、多灶性胶质瘤、多中心多形性胶质母细胞瘤、副神经节瘤和神经节细胞胶质瘤。

在一个实施方案中，癌症可以是选自血液、脑、泌尿生殖道、胃肠道、结肠、直肠、乳腺、肾、淋巴系统、胃、肺、胰腺和皮肤的癌症中的癌症。在另一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌。在另一个实施方案中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌和肾癌。在另一个实施方案中，癌症选自血液、脑、泌尿生殖道、胃肠道、结肠、直肠、乳腺、肝、肾、淋巴系统、胃、肺、胰腺和皮肤的癌症。在另一个实施方案中，癌症选自肺和肝的癌症。在另一个实施方案中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和前列腺癌。

在其它实施方案中，与ENPP1功能障碍相关的病症包括神经系统变性病症。在另一个实施方案中，神经系统变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。

所述化合物还可用在用于预防、治疗、控制、改善或降低本文所述疾病、病症和病况的风险的方法中。所述化合物还可与其它药剂组合用在用于预防、治疗、控制、改善或降低上述疾病、病症和病况的风险的方法中。

本公开还涉及在不受控制的细胞增殖的病症(包括癌症)的情况下用于改善治疗结果的ENPP1抑制剂的施用。即，在一个实施方案中，本公开涉及协同治疗方法，其包括将有效量和剂量的至少一种本公开的化合物与癌症疗法组合施用于哺乳动物的步骤。

在另一个实施方案中，在癌症疗法的情况下，施用改善了治疗结果。与癌症疗法有关的施用可以是连续的或间歇的。施用不需要与疗法同时进行，并且可以在疗法之前、期间和/或之后进行。例如，可以在施用化合物之前或之后的1、2、3、4、5、6、7天内提供癌症疗法。作为另一个实例，可以在施用化合物之前或之后1、2、3或4周内提供癌症疗法。作为又一个实例，认知或行为疗法可以在所施用的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个半衰期的时间段内在施用之前或之后提供。

在实施方案中，所公开的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善所公开的化合物或其它药物可具有效用的疾病或病况或降低该疾病或病况的风险，其中药物组合在一起比任一单独的药物更安全或更有效。这样的其它药物可以通过其通常使用的途径和量与本公开的化合物同时或相继地施用。当本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有这样的其它药物和所公开的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法还可以包括其中所公开的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠方案施用的疗法。还预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，所公开的化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时的剂量更低的剂量使用。

因此，药物组合物包括那些除了本公开的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

上述组合包括所公开的化合物不仅与一种其它活性化合物的组合，而且与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样，所公开的化合物可与其它药物组合使用，所述其它药物用于预防、治疗、控制、改善所公开的化合物可用于的疾病或病况，或降低该疾病或病况的风险。这样的其它药物可以通过其通常使用的途径和量与本公开的化合物同时或相继地施用。当本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了包含所公开的化合物之外还包含此类其它药物的药物组合物。因此，药物组合物包括那些除了本公开的化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。

所公开的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每个成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本公开的化合物与另一种药剂组合时，所公开的化合物与另一种药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本公开的化合物和其它活性成分的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。

在这样的组合中，所公开的化合物和其它活性剂可以单独或联合施用。此外，一种成分的施用可以在施用其它药剂之前、同时或之后。

因此，主题化合物可单独使用或与已知在主题适应症中有益的其它药剂或影响受体或酶的其它药物组合使用，所述受体或酶增加所公开的化合物的功效、安全性、便利性或减少不希望的副作用或毒性。主题化合物和其它药剂可在联合治疗中或在固定组合中共同施用。

在一个实施方案中，化合物可以与抗癌治疗剂或其它已知的治疗剂组合使用。

在需要抑制或负调节ENPP1的病况的治疗中，合适的剂量水平通常为约0.01至1000mg/kg患者体重/天，其可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天；更优选约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天，约0.05至100mg/kg/天，或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选地以含有1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片剂形式提供，用于对待治疗的患者的剂量进行症状性调节。化合物可以每天1至4次，优选每天1次或2次的方案使用。可以调节该剂量方案以提供最佳治疗反应。然而，应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病况的严重程度和接受治疗的宿主。

因此，在一个实施方案中，本公开涉及用于抑制或负调节至少一个细胞中的ENPP1的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与至少一种本公开的化合物接触的步骤，所述至少一种本公开的化合物的量有效调节或活化ENPP1活性响应，例如在所述至少一个细胞中。在另一个实施方案中，细胞是哺乳动物的，例如人的。在另一个实施方案中，在接触步骤之前细胞已经从个体中分离出。在另一个实施方案中，接触是通过向个体施用来进行的。

在一个实施方案中，本公开涉及用于抑制或负调节至少一个细胞中的CdnP的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与至少一种本公开的化合物接触的步骤，所述至少一种本公开的化合物的量有效调节或活化CdnP活性响应，例如在所述至少一个细胞中。在另一个实施方案中，细胞是哺乳动物的，例如人的。在另一个实施方案中，在接触步骤之前细胞已经从个体中分离出。在另一个实施方案中，接触是通过向个体施用来进行的。

制备方法

结构(I)、(II)或(III)的化合物可以根据本领域已知的方法和根据本文公开的方法制备。通常，起始组分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,5th edition(Wiley,December 2000))。

通用反应方案1

通用反应方案1提供了用于制备结构(I)的化合物的示例性方法，其中R^7a是O，并且R^7b和R^7c各自独立地是-O-或-OH。通用反应方案1中的L¹、G²、G³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义。A2上的X基团是经选择以促进A1与A2之间的碱促进的偶联反应的反应性部分(例如，其中X是Br、Cl或OTf，并且反应中使用的碱是例如TEA或K₂CO₃)。A4上的Z基团表示能够促进A3和A4之间的缩合反应以提供A5的暂时官能团(例如，其中A4是亚甲基二膦酸四乙酯，并且该反应在碱(例如NaH或KOtBu)的存在下发生)。A5在标准条件(例如，H₂,Pd/C)下还原以提供A6，使用例如在DCM中的TMS-Br或在NMP中的NaBr和TMS-Cl将其进行水解以提供膦酸A7。将A7转化成盐A8(其中M⁺表示合适的阳离子种类)可以例如通过用合适的碱(例如NaOH，其中M⁺是Na⁺)处理A7来实现。化合物A7和A8各自为结构(I)的化合物。

通用反应方案2

通用反应方案2提供了用于制备结构(I)的化合物的前体的示例性方法，其中R^7a是O，并且R^7b和R^7c各自独立地是-O-或-OH。通用反应方案2中的R⁶如本文所定义。化合物B1在氮原子上含有保护基团(PG)以减弱其反应性。考虑到整个反应方案，可基于与其它合成步骤(例如，偶联B5和B6以形成B7所需的条件)的相容性来选择PG(并且可选地，如果必要的话，进行修饰)。PG可以包括但不限于Boc、苄基、DMB或Cbz。B2上的Z基团表示能够促进B1和B2之间的缩合反应以提供B3的暂时官能团(例如，其中B2是2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯并且该反应在碱(例如NaH或KOtBu)的存在下发生)。B3在标准条件(例如，H₂,Pd/C)下还原以提供B4，使用例如DIBAL-H在DCM中在-78℃将其进行进一步还原以提供醛B5。另一个Z基团促进B5与B6之间的缩合，提供不饱和膦酸酯B7(例如，其中B6是亚甲基二膦酸四乙酯，并且该反应在碱(例如NaH或KOtBu)的存在下发生)。在标准条件(例如，H₂,Pd/C)下还原B7以提供B8，将B8脱保护(例如，如果PG是Boc，则用TFA在CH₂Cl₂中)以提供仲胺B9。

本领域技术人员将认识到通用反应方案2的用途，以提供如本文所述的合成具有不同L¹基团的结构(I)的化合物的简易方法。普通技术人员将能够通过明智地选择试剂和底物来对上述顺序进行修饰以获得仲胺前体B9，从而选择所需的L¹基团。可以使用本文所述的偶联方法由B9制备结构(I)的化合物，并且如以下通用反应方案3中所示。

通用反应方案3

通用反应方案3提供了用于制备结构(I)的化合物的示例性方法，其中R^7a是O，并且R^7b和R^7c各自独立地是-O-或-OH。通用反应方案1中的L¹、G²、G³、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义。杂环C1在氮原子上含有保护基团(PG)以减弱其反应性。考虑到整个反应方案，可以基于与其它合成步骤(例如，偶联C1和C2以形成C3所需的条件)的相容性来选择PG(并且可选地，如果必要的话，进行修饰)。PG可以包括但不限于Boc、苄基、DMB或Cbz。C2上的Z基团表示能够促进C1和C2之间的缩合反应以提供C3的暂时官能团(例如，其中C2是亚甲基二膦酸四乙酯，并且该反应在碱(例如NaH或KOtBu)的存在下发生)。在标准条件(例如，H₂,Pd/C)下还原C3以提供C4，随后将C4脱保护(例如，如果PG为Boc，则用TFA在CH₂Cl₂中)以提供仲胺C5。C6上的X基团是经选择以促进C5与C6之间的所需的碱促进的偶联反应的反应性部分(例如，其中X是Br、Cl或OTf，并且在反应中使用的碱是例如TEA或K₂CO₃)，以提供C7。然后使用例如在DCM中的TMS-Br或在NMP中的NaBr和TMS-Cl，使化合物C7经历水解以提供膦酸C8。C8转化成盐C9(其中M⁺表示合适的阳离子种类)可以例如通过用合适的碱(例如NaOH，其中M⁺是Na⁺)处理A7来实现。化合物C8和C9各自为结构(I)的化合物。

应当注意，用于制备结构(I)或(III)的化合物的各种替代策略是本领域普通技术人员可获得的。例如，其它的结构(I)或(III)的化合物可以根据类似的方法使用适当的原料制备。本领域技术人员还将理解，在制备结构(I)或(III)的化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这样的官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。

可以使用本领域普通技术人员可获得的各种策略制备结构(III)的化合物；即，如PCT公开号WO2019/051269中所概述的，其全文以引用的方式并入本文中。

通用反应方案4

通用反应方案1提供了用于制备结构(II)的化合物的示例性方法，其中G⁶、L⁵、L⁶、R²⁵和R²⁶如本文所定义。化合物A1和A2是可商购的或根据本领域已知的方法制备。G1是能够经受住反应方案的条件的官能团，并且其可以通过去除保护基团或另外的化学转化而被转化，以提供结构(II)的化合物。A1上的X基团和A2上的Y基团是互补的反应性部分，其被选择为促进A1和A2之间的偶联反应以得到偶联的产物A3。根据G1的性质，可能需要一个或多个步骤将A3转化为结构(II)的化合物。

在一些情况下，X是卤素原子或反应性等同物(例如，Cl、Br、OTf)并且Y是-OH，并且偶联反应在碱性条件(例如，在二噁烷中的NaH)下进行以提供A3。

在其它情况下，X是卤素原子或反应性等同物(例如，Cl、Br、OTf)并且Y是-NH₂，并且偶联反应在碱性条件(例如，THF中过量的胺)下进行以提供A3。

在更多的情况下，X是硫醇基(-SH)，Y是卤素原子或反应性等同物(例如Cl、Br、OTf)，并且偶联反应在碱性条件(例如在DMF中的K₂CO₃，或在THF中的NaH)下进行，得到A3。

在一些情况下，X是卤素原子或反应性等同物(例如，Cl、Br、OTf)并且Y是-NHR_x，其中R_x是烷基，并且偶联反应在碱性条件(例如，在DMF中的K₂CO₃，或在二噁烷中的NaH)下进行以提供A3。

在其它情况下，X是卤素原子或反应性等同物(例如，Cl、Br、OTf)，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐(例如，-B^-F₃K⁺)，并且反应在钯催化的交叉偶联条件(例如，在二噁烷:H₂O中的Pd(dppf)Cl₂、Na₂CO₃，或在THF:H₂O中的XPhos Pd G2，K₃PO₄)下进行，得到A3

应当注意，用于制备结构(II)的化合物的各种替代策略是本领域普通技术人员可获得的。例如，结构(II)的其它化合物可以根据类似的方法使用适当的原料制备。本领域技术人员还将理解，在制备结构(II)的化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这样的官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。

羟基的合适保护基包括但不限于三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基(“Boc”)，苄氧基羰基等。根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术任选地添加或除去保护基团。在Green,T.W.andP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley中详细描述了保护基团的使用。如本领域技术人员将理解的，保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂，Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。

本领域技术人员还将理解，尽管本公开的化合物的这种受保护的衍生物可能本身不具有药理学活性，但是它们可以被施用于哺乳动物并且随后在体内代谢以形成具有药理学活性的本公开的化合物。这样的衍生物因此可以被描述为“前药”。本公开的化合物的前药包括在本公开的实施方案的范围内。

下面提供的实施例和制备例进一步示例性说明和举例说明结构(I)的化合物和制备这样的化合物的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式受以下实施例和制备例的范围限制。在以下实施例中，并且在整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则具有单个立体中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个立体中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。

实施例

出于示例性目的提供以下实施例。表1中举例说明的结构(I)的其它化合物根据类似的方法，本领域的常规方法制备。对于以下产生结构(I)的化合物的实施例，通常使用如上所述的通用反应方案I，除非另有说明。

实施例1

(((2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2-甲基丙酸酯)(化合物I-3)的合成

氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐的合成：

在室温下向搅拌的4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3g,14.08mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(5.0mL)，并将反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物减压浓缩，得到粗化合物。将粗物质用乙醚研磨以获得呈浅棕色固体的氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(1.5g,10.06mmol,71％产率)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)9.45(s,2H),3.19-3.36(m,4H),2.74-2.77(m,2H),2.59-2.62(m,2H),1.90-1.96(m,2H).

1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-酮的合成：

向搅拌的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(2g,8.9mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(3g,22.25mmol)和氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(1.5g,13.35mmol)，并将反应在80℃下搅拌6h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过组合快速色谱法(combi flash chromatography)纯化，得到纯的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-酮(950mg,3.15mmol,35％收率)，为淡黄色固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),3.99(t,2H),3.86-3.90(m,8H),2.82-2.85(m,2H),2.62-2.65(m,2H),2.03-2.05(m,2H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:302.2.

(E)-((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-亚基)甲基)膦酸二乙酯的合成：

在0℃下向搅拌的四乙基亚甲基双(膦酸酯)(0.545mL,2.19mmol)的甲苯(6mL)溶液中添加60％ NaH(159mg,3.98mmol)，并将混合物搅拌15min，然后在0℃下一次性添加1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-酮(600mg,1.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过combi-flash色谱法纯化，得到纯的(E)-((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-亚基)甲基)膦酸二乙酯(300mg,0.689mmol,35％收率)，为浅棕色固体。

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:436.4.

((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯的合成：

向搅拌的(E)-((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-亚基)甲基)膦酸二乙酯(300mg,0.68mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％ Pd/C(60mg)，并将反应混合物在氢气球气氛下在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤床用5％甲醇的二氯甲烷溶液(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(500mg,1.689mmol,98％产率)，为黄色固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.3(s,1H),7.14(s,1H),4.07(m,4H),3.97-3.98(m,6H),2.5(s,1H),2.4(m,2H),2.2(m,2H),1.38(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.27-1.19(m,6H).

LCMS:(M+H⁺):m/Z:438.4

((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸的合成：

在-20℃下向搅拌的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(400mg,0.915mmol)的DCM(100vol)溶液中滴加TMS-Br(1.2mL,10.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在反应完成(通过TLC监测)后，在减压下蒸发过量的溶剂以提供粗产物。用乙醚洗涤粗物质，得到((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(250mg,0.656mmol,71％产率)，为浅棕色固体

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.48(s,1H),7.17(s,1H),4.27-4.31(m,2H),3.96(s,3H),),3.92(s,3H),3.85-3.89(m,2H),2.31-2.32(m,1H),2.03-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,3H),2.0(m,2H),2.0(m,2H),1.27-1.29(m,1H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:382.0.

((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸钠(I-3)的合成

在0℃向搅拌的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(25mg,0.065mmol)的H₂O(2mL)溶液中加入NaOH(5mg,1.8eq)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将反应混合物保持在冻干下，得到I-3(26mg,0.027mmol,96％收率)，为浅棕色固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),6.69-6.84(m,2H),3.81-3.82(m,3H),3.82-3.84(m,5H),3.47-3.63(m,2H),),2.11(m,1H),2.0(m,2H),1.8(brs,2H),1.5(m,1H),1.36(dd,2H),1.12-1.21(m,1H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:382.3.

实施例2

(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸钠(化合物I-5)的合成

(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

在0℃下，向搅拌的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(31g,140.8mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中加入60％ NaH(3.7g,93.9mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下分批加入4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(10g,46.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物。将粗物质通过combi-flash色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到纯的(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(8g,28.26mmol,61％收率)，为无色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.683-5.770(m,1H),4.138-4.192(m,2H),3.351-3.521(m,5H),3.063-3.092(m,1H),2.819-2.833(m,1H),2.516-2.543(m,1H),2.383-2.412(m,1H),1.754-1.830(m,2H),1.451(s,9H),1.265-1.313(m,3H).

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向搅拌的(E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.1g,14.49mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％ Pd/C(500mg,10％w/w)，并将反应混合物在氢气球气氛下在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤床用10％甲醇的二氯甲烷溶液(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2g,7.017mmol,48％产率)，为无色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.901-4.053(m,2H),3.086-3.432(m,2H),1.651-1.978(m,3H),1.320-1.535(m,6H),1.145-1.264(m,5H),0.797-0.842(m,1H).

4-(2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

在-78℃下，向搅拌的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2g,7.017mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入1M DIBAL-H(10.5mL,10.5mmol)，并将反应混合物搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。在反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过combi-flash色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到4-(2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.904mmol,41％收率)，为无色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.775(s,1H),3.155-3.831(m,7H),2.410-2.427(d,2H),2.327-2.345(d,1H),2.033-2.095(bs,1H),1.823-1.869(m,4H),1.702-1.757(m,1H),1.486(s,9H),1.267-1.327(m,2H).

(E)-4-(3-(二乙氧基磷酰基)烯丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

在0℃下，向搅拌的四乙基亚甲基双(膦酸酯)(1.25g,4.357mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入60％ NaH(174mg,2.904mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下分批加入4-(2-氧代乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.904mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈浅棕色油状液体的(E)-4-(3-(二乙氧基磷酰基)烯丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的粗化合物(1.2g，粗品)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ6.675-6.767(m,1H),5.594-5.700(dt,1H),4.036-4.202(m,5H),3.214-3.619(m,5H),2.176-2.2.209(t,2H),1.690-1.890(m,4H),1.459(s,9H),1.309-1.371(t,6H).

4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向搅拌的(E)-4-(3-(二乙氧基磷酰基)烯丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.2mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入10％ Pd/C(200mg,10％w/w)，并将反应混合物在氢气球气氛下在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤床用10％甲醇的二氯甲烷溶液(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.856mmol,两步产率63％)，为无色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.899-3.998(m,4H),3.076-3.442(m,4H),1.610-1.739(m,5H),1.405-1.530(m,3H),1.374(s,8H),1.275-1.287(m,2H),1.184-1.220(t,6H),1.060-1.143(m,1H).

(3-(氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯三氟乙酸盐的合成：

在0℃下向搅拌的4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)，然后在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物减压浓缩，得到(3-(氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯三氟乙酸盐的粗化合物(105mg，粗品)，为浅棕色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.402-8.489(d,1H),3.947-4.042(m,3H),2.903-3.234(m,2H),1.657-1.847(m,4H),1.322-1.560(m,5H),1.214-1.262(t,6H).

(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯的合成：

向搅拌的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(410mg,1.833mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(760mg,5.499mmol)和(3-(氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯三氟乙酸盐(900mg,1.833mmol)，并将反应在90℃搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过combi flash色谱法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到纯的(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯(550mg,1.182mmol,64％收率)，为棕色胶状固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.529(s,1H),7.254-7.264(d,1H),7.206(s,1H),3.965-4.132(m,5H),3.991(s,3H),3.965(s,3H),3.673-3.734(m,2H),3.493(s,1H),2.034-2.071(m,2H),1.869-1.929(m,2H),1.685-1.757(m,4H),1.338-1.427(m,2H),1.261-1.320(t,3H).

(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸的合成：

在0℃下向搅拌的(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸二乙酯(40mg,0.086mmol的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加TMS-Br(132mg,0.860mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，得到粗产物。用乙醚洗涤粗物质，得到(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸(25mg,0.061mmol,71％收率)，为棕色固体。

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:410.39.

(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸钠(I-5)的合成：

在0℃下，向搅拌的(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸(25mg,0.061mmol)的乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入NaOH(4.6mg,0.116mmol)，并将反应在冻干下搅拌16h，得到纯的(3-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)丙基)膦酸I-5(27mg,0.059mmol,98％收率)，为灰白色固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.118(s,1H),6.945(s,1H),6.854(s,1H),3.917(s,3H),3.801(s,3H),3.705-3.774(m,2H),3.474-3.570(m,2H),2.001-2.026(m,2H),1.783-1.871(m,2H),1.440-1.513(m,6H),1.297-1.325(bs,2H),1.139-1.186(m,1H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:410.50(M-2Na⁺).

实施例3

((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸钠(化合物I-7)的合成

(E)-4-((二乙氧基磷酰基)亚甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

在0℃下向搅拌的四乙基亚甲基双(膦酸酯)(1g,3.52mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加60％ NaH(141mg,5.868mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下一次性添加4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.347mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈浅棕色胶状液体(E)-4-((二乙氧基磷酰基)亚甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的粗化合物(500mg，粗品)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.672-5.686(m,1H),4.038-4.134(m,4H),3.475-3.492(m,4H),2.283-2.573(m,4H),1.461(s,9H),1.294-1.370(t,3H),0.829-0.881(m,2H).

4-((二乙氧基磷酰基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：

向搅拌的(E)-4-((二乙氧基磷酰基)亚甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.441mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％ Pd/C(70mg)，并将反应混合物在氢气球气氛下在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤床用10％甲醇的二氯甲烷溶液(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到4-((二乙氧基磷酰基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.716mmol,两步产率30％)，为无色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.900-3.999(m,4H),3.107-3.408(m,4H),1.897(s,1H),1.652-1.774(m,5H),1.469-1.495(m,1H),1.378(s,9H),1.317-1.3352(m,1H),1.162-1.262(m,7H).

(氮杂环庚烷-4-基甲基)膦酸二乙酯化合物三氟乙酸盐的合成：

在0℃下向搅拌的4-((二乙氧基磷酰基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.573mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将反应在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将混合物减压浓缩，得到(氮杂环庚烷-4-基甲基)膦酸二乙酯化合物三氟乙酸盐的粗化合物(320mg，粗品)，为浅棕色油状液体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.481-8.534(d,2H),3.936-4.043(m,4H),3.120-3.186(m,2H),2.963-3.057(m,2H),1.911-2.042(m,3H),1.557-1.854(m,5H),.323-1.413(m,1H),1.216-1.251(m,6H).

((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯的合成：

向搅拌的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(232mg,0.936mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(452mg,3.278mmol)和(氮杂环庚烷-4-基甲基)膦酸二乙酯化合物三氟乙酸盐(340mg,0.936mmol)，并将反应在90℃搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过combi flash色谱法纯化，得到纯的((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(200mg,2.169mmol,46％收率)，为棕色胶状固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.626(s,1H),7.369(s,1H),7.325(s,1H),3.940-4.006(m,10H),3.55-3.3.70(m,4H),1.557-2.166(m,9H),1.20-1.1.25(t,6H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:462.33.

((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸的合成：

在0℃下向搅拌的((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(200mg,0.433mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加TMS-Br(465mg,3.036mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，得到粗产物。用乙醚洗涤粗物质，得到(((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(70mg,0.173mmol,40％产率)，为浅褐色胶状固体。

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:406.0.

((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸钠(I-7)的合成：

向搅拌的((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(70mg,0.173mmol)的乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入NaOH(14mg,0.35mmol)，然后将反应在冻干下搅拌16小时，得到粗化合物。通过制备型HPLC方法纯化粗物质。但是在制备型HPLC过程中，二钠盐解离成游离酸((1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸I-7(20mg,0.044mmol,23％产率)，为浅黄色固体。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.615(s,1H),7.361(s,1H),7.340(s,1H),3.938(s,3H),3.932(s,3H),3.654-3.710(t,2H),3.553-3.587(t,2H),2.052-2.174(m,3H),1.912-1.964(m,1H),1.746-1.832(m,1H),1.489-1.746(m,4H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:406.0.

实施例4

((((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2-甲基丙酸酯)(化合物I-10)的合成

向搅拌的4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(300mg,1.33mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入三乙胺(0.56mL,4.01mmol)和(氮杂环庚烷-4-基甲基)膦酸二乙酯(360mg,1.469mmol,根据实施例3制备，为游离碱)，并将反应在80℃搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过combi flash色谱法纯化，得到纯的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(400mg,0.915mmol,68％收率)，为淡黄色固体。

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:438.1.

在-20℃下，向搅拌的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸二乙酯(400mg,0.915mmol)的DCM(100vol)溶液中滴加TMS-Br(1.2mL,10.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在通过TLC监测反应完成后，将混合物在减压下浓缩以提供粗产物。用乙醚洗涤粗物质，得到((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(250mg,0.656mmol,71％产率)，为浅棕色固体。

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:382.0.

((((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2-甲基丙酸酯)(I-10)的合成：

向搅拌的((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)膦酸(150mg,0.393mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K₂CO₃(190mg,1.37mmol)和异丁酸氯甲酯(240mg,0.979mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使粗物质经受制备型HPLC，得到呈灰白色固体的纯I-10(30mg,0.051mmol,13％产率)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),5.55-5.62(m,5H),3.38-3.98(m,10H),3.62-3.73(s,4H),2.12-2.15(m,3H),1.89-1.93(m,12H),1.36-1.41(m,2H),1.06-1.09(m,12H).

LCMS:(M+H)⁺:m/Z:582.0.

实施例5

ENPP1抑制测定

材料：

测定缓冲液：1mM CaCl₂、0.2mM ZnCl₂、50mM Tris、pH 9.0。底物：8mM胸苷5'-单磷酸酯对硝基苯酚酯钠盐(Sigma Cat#T4510)。酶：5ng/L重组人ENPP-1蛋白(R&D Cat#6136-EN-010)，在96孔透明测定板中的DMSO中。

方法：

在测定缓冲液中以10×制备药物的8点连续稀释液，最终测定浓度以10μM、3μM、1μM、0.3μM和0μM开始。包括作为对照的DMSO的稀释液。如下建立测定板，每孔一式两份：81μL测定缓冲液+10μL ENPP1抑制剂或DMSO+5μL底物+4μL酶。将酶和底物都添加到孔的相对侧以确保在所有孔都具有两种组分之前都没有相互作用。然后将板轻轻离心10秒，然后在37℃下孵育45分钟。通过使用Envision酶标仪测量405nm处的吸光度来定量反应。

IC₅₀计算：

使用GraphPad Prism 5软件测定IC₅₀值。将数据作为X-Y图输入到软件中，作为药物的每个浓度的抑制百分比。将药物的浓度值进行对数变换，并使用GraphPad软件内的“S形剂量-响应(可变斜率)”选项进行非线性回归，以建模数据并计算IC₅₀值。报告的IC₅₀值是达到50％抑制时的药物浓度。

表3：ENPP1的抑制

化合物编号	IC₅₀(nM)	化合物编号	IC₅₀(nM)	化合物编号	IC₅₀(nM)
						I-1	++	I-5	++	I-8	+
I-2	+	I-6	+	I-9	+++
						I-3	++	I-7	+++	I-10	+
I-4	+++	-	-	-	-

+++表示最高达10nM的IC₅₀值

++表示10-100nM的IC₅₀值

+表示大于100nM的IC₅₀值。

实施例6

使用BPNPP底物的CndP测定

材料：

测定缓冲液：50mM Hepes、150mM NaCl、2mM KCl、5mM MnCl₂、pH 8.0(在设定pH后加入MnCl₂)。底物：1mM双(对硝基苯基)磷酸钠盐(BPNPP)(储备液：10mM(10X))。酶：8ng/μL重组CndP(储备液：2.343mg/mL)

DMSO

96孔透明测定板

方法：

在测定缓冲液中以10X制备药物的十点连续稀释液，最终测定浓度以100μM、30μM、10μM、3μM、1uM、0.3uM、0.1μM、0.03μM、0.01μM and 0.003μM开始。包括作为对照的DMSO的稀释液。如下建立测定板，每孔一式两份：70μL测定缓冲液+10μL酶(80ng)+10μL药物或DMSO+10μL底物。然后将板轻轻离心10秒，然后在37℃下孵育45分钟。通过使用Envision酶标仪测量405nm处的吸光度来定量反应。使用GraphPad Prism 8.0分析数据。

表4：CdnP的抑制

化合物编号	IC₅₀(nM)	化合物编号	IC₅₀(nM)	化合物编号	IC₅₀(nM)
						I-1	++	I-5	++	I-8	++
I-2	++	I-6	+	I-9	++
						I-3	++	I-7	+++	I-10	+
I-4	+++	-	-	-	-

+++表示最高达100nM的IC₅₀值

++表示100至1,000nM的IC₅₀值

+表示大于1,000nM的IC₅₀值。

实施例7

使用C-DI-AMP底物的CdnP HPLC测定

材料：

测定缓冲液：50mM TRIS pH 7.5、1mM MnCl₂。底物：1000μM c-di-AMP(Invivogen:tlrl-nacda)。酶：20μM重组CdnP蛋白(储备液：2.343mg/mL)

AMP(Sigma:A1752-5G)

5’-pApA钠盐(Invivogen:tlrl-napapa)

DMSO

终止缓冲液：0.5M EDTA(Thermo:AM9261)

水HPLC级(Fisher Scientific,catalog:W5-4)

乙腈HPLC级(Fisher Scientific,catalog:A955-4)

HCOOH(Sigma Aldrich,Catalog F0507)

方法：

在测定缓冲液中以10X制备药物的八点连续稀释液，其中最终测定浓度以10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.003μM开始。包括作为对照的DMSO的稀释液。如下建立测定，每管一式两份：14μL测定缓冲液+2μL CdnP抑制剂或DMSO+2μL底物+2μL酶(2μM)。将管轻轻离心10秒，然后在37℃孵育120分钟。将反应用2μL EDTA淬灭并用78μL水稀释。接下来，在室温下通过配备有C-18反相柱(4.6X 100mm,3.5μm,Eclipse pulse C-18,AgilentPN:959961-902)的Agilent 1100系列HPLC分析20μL的每个样品。使用超声仪器将流动相B(0.1％HCOOH的水溶液)和流动相C(100％乙腈)溶液脱气。流动相的流速为0.7mL/min。使用连续梯度洗脱实现HPLC分离。洗脱程序如下：0min 100％B,0％C；10min 100％B,0％C；20min 95％B,5％C；25min 90％B,10％C；30min 50％B,50％C；35min 50％B,10％C和37min100％B,0％C。在254nm处检测峰，并使用配备有所述仪器的Agilent ChemStation1100HPLC软件计算峰面积。样品中的AMP、c-di-AMP和pApA通过与标准物的保留时间进行比较来鉴定。绘制AMP标准曲线以检查HPLC方法的线性响应。在水中由储备溶液制备AMP的八种稀释液(500、200、100、50、20、10、5and 2μM)。在HPLC中注入20μL的每个样品，并计算峰面积以制备AMP峰面积对浓度的标准曲线。标准曲线表现出完美的线性响应。对照反应(仅与底物和酶反应；没有药物)中的AMP峰面积被认为是100％酶活性。在药物存在下的抑制百分比通过计算该反应中的AMP峰面积并与对照反应中的AMP峰面积进行比较来确定。代表性化合物的结果显示于下表5中。

表5：CdnP的抑制百分比

化合物	100μM	10μM	1μM
				I-1	+++	+++	+
II-1	+++

+++表示大于50％的抑制

++表示20-50％的抑制

+表示至多20％的抑制

实施例8

药物组合物实施例

遍及这些实施例使用的“活性成分”涉及一种或多种本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、水合物和立体化学异构体形式，或由它们衍生的药物组合物。

下文给出用于制剂的配方的典型实例。本文可应用各种其它剂型，例如填充的明胶胶囊、液体乳液/悬浮液、软膏、栓剂或咀嚼片剂形式，其使用根据本公开的所需剂量的所公开的化合物。用于制备合适剂型的各种常规技术可用于制备药物组合物，例如本文和如下标准参考文献中公开的那些，例如the British and US药典，Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The ExtraPharmacopoeia(London The Pharmaceutical Press)。该参考文献的公开内容在此引入作为参考。

a.用于口服施用的药物组合物

可如下制备片剂：

组分	量
		活性成分	10to 500mg
乳糖	100mg
		结晶纤维素	60mg
硬脂酸镁	5mg
		淀粉(例如马铃薯淀粉)	产生如下总重量所需的量
每片总计	1000mg

或者，每片使用约100mg所公开的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(例如，来自德国Ludwigshafen的BASF)和2mg硬脂酸镁。用5％的PVP水溶液(m/m)将活性组分、乳糖和淀粉的混合物制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机(例如，片剂形式：直径8mm，曲率半径12mm)将此混合物进行模制。所施加的成型力通常为约15kN。

或者，所公开的化合物可以以被配制用于口服使用的悬浮液形式施用。例如，在搅拌下将约100-5000mg所需的所公开的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg黄原胶和99g水混合。可以由10mL的口服悬浮液提供约10-500mg所需的所公开的化合物的单剂量。

在这些实施例中，活性成分可以用相同量的任何的本公开化合物代替，特别是用相同量的任何的示例性化合物代替。在一些情况下，可能需要使用胶囊，例如填充的明胶胶囊，而不是片剂形式。片剂或胶囊剂的选择将部分地取决于所使用的具体的公开化合物的物理化学特性。

用于制备口服制剂的可供选择的有用载体的实例是乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油、海藻酸钠、阿拉伯树胶等。根据所需的溶出、吸收和制造特性的需要，这些可供选择的载体可以替代上文给出的那些载体。

用于人用药物组合物中的每片的所公开的化合物的量由在合适的动物模型(例如大鼠和至少一种非啮齿类物种)中获得的毒理学和药代动力学数据确定，并且基于人临床试验数据调节。例如，所公开的化合物以约10至1000mg/片剂量单位的水平存在可能是合适的。

b.注射用的药物组合物

可以如下制备肠胃外组合物：

组分	量
		活性成分	10to 500mg
碳酸钠	560mg*
		氢氧化钠	80mg*
蒸馏的无菌水	足以制备以下所示的总体积的量
		总计	10mL/样品

*在活性成分的量和活性成分的形式，例如活性成分的特定盐形式的情况下，根据需要调节量以维持生理pH。

或者，可使用用于静脉内注射的药物组合物，其中使用包含约100-5000mg所公开的化合物、15g聚乙二醇400和250g水的盐水溶液以及任选的至多约15％的Cremophor E、任选的至多15％乙醇和任选的至多2当量的药学上合适的酸如柠檬酸或盐酸的组合物。这种可注射组合物的制备可以如下完成：将所公开的化合物和聚乙二醇400在搅拌下溶解在水中。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下填装到热灭菌的输液瓶中。用橡胶密封件密封输液瓶。

在另一个实例中，可以使用用于静脉内注射的药物组合物，所述组合物包含约10-500mg所公开的化合物、标准盐水溶液、任选的至多15重量％的Cremophor E、任选的至多15重量％乙醇和任选的至多2当量的药学上合适的酸如柠檬酸或盐酸。制备可以如下完成：在搅拌下将所需的所公开的化合物溶解在盐水溶液中。任选地加入Cremophor EL、乙醇或酸。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下填装到热灭菌的输液瓶中。用橡胶密封件密封输液瓶。

在该实施例中，活性成分可以用相同量的任何的本公开化合物代替，特别是用相同量的任何的示例性化合物代替。

用于人用药物组合物中的每安瓿的所公开的化合物的量由在合适的动物模型(例如大鼠和至少一种非啮齿类物种)中获得的毒理学和药代动力学数据确定，并且基于人临床试验数据调节。例如，所公开的化合物以约10至1000mg/片剂量单位的水平存在可能是合适的

适于肠胃外制剂的载体是，例如，水、生理盐水溶液等，其可以与用作增溶剂或pH调节剂的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸钠、氢氧化钠等一起使用。肠胃外制剂优选地含有50至1000mg所公开的化合物/剂量单位。

可以组合上述各种实施方案以提供进一步的实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。如果需要，可以修改实施方案的各方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案。

2020年12月9日提交的美国临时申请63/123,287和2020年12月9日提交的美国临时申请63/123,304通过引用整体并入本文中。

根据以上详细描述，可以对实施方案进行这些和其它改变。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求书中所公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求所授权的全部等同范围。因此，权利要求不受本公开的限制。

Claims

1.具有以下结构(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

G¹为N或CH；

G²为N或CR⁹；

G³为N或CR¹⁰；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、胺基羰基烷基、胺基烷基、胺基羰基、胺基、烷基羰基、-C(＝O)O烷基、杂环基或杂芳基；

R^7a为O或S；

R^8a和R^8b在每次出现时独立地为氢或烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中G¹为N。

3.如权利要求1所述的化合物，其中G²为CH。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中G²为CR⁹。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R⁹为氢或氰基。

6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中G²为N。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中G³为CR¹⁰。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中G³为CH。

9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中G³为N。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-C(＝O)O烷基或5-6元杂芳基。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R¹为氢或烷氧基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R¹为氢或甲氧基。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R²为氢或烷氧基。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R²为氢或甲氧基。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R³为氢或烷氧基。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R³为氢或甲氧基。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢或烷氧基。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢或甲氧基。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R⁵为氢。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R⁶为氢。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R^7a为O。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R^7b为–O^-或–OH。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R^7c为–O^-或–OH。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中L¹为被氧代任选取代的C₁-C₆亚烷基。

25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L¹为未取代的亚甲基。

26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L¹为未取代的亚乙基。

27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L¹为未取代的亚丙基。

28.具有表1A中的结构之一的化合物。

29.具有以下结构(II)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

G⁶为N或CR²⁸；

L⁶为C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烯基；

R²⁵、R²⁶和R²⁸各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、胺基羰基烷基、胺基烷基、胺基羰基、胺基、烷基羰基、-C(＝O)O烷基、杂环基或杂芳基；

R^27a为O或S；

R²⁹为氢或C₁-C₆烷基；以及

R^30a和R^30b在每次出现时独立地为氢或烷基。

30.如权利要求29所述的化合物，其中G⁶为N。

31.如权利要求29所述的化合物，其中G⁶为CH。

32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中R²⁵和R²⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、胺基羰基、胺基、-C(＝O)O烷基或5-6元杂芳基。

33.如权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中R²⁵为氢或烷氧基。

34.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其中R²⁵为氢或甲氧基。

35.如权利要求29-34中任一项所述的化合物，其中R²⁶为氢或烷氧基。

36.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，其中R²⁶为氢或甲氧基。

37.如权利要求29-36中任一项所述的化合物，其中R^27a为O。

38.如权利要求29-37中任一项所述的化合物，其中R^27b为–O^-或–OH。

39.如权利要求29-38中任一项所述的化合物，其中R^27c为–O^-或–OH。

40.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为支链的C₁-C₆亚烷基。

41.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为4-10元亚杂芳基。

42.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为任选取代的亚吡啶基。

43.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为–O–。

44.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为–NH–。

45.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为–N(CH₃)–。

46.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为–S–。

47.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为-N(R²⁹)CH₂CH₂O-。

48.如权利要求29-39中任一项所述的化合物，其中L⁵为-N(H)CH₂CH₂O-。

49.如权利要求29-48中任一项所述的化合物，其中L⁶为C₁-C₆亚烷基。

50.如权利要求29-49中任一项所述的化合物，其中L⁶是未取代的。

51.具有表1B中的结构之一的化合物。

52.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

53.用于治疗疾病的方法，其包括施用权利要求1-51中任一项所述的化合物或权利要求52所述的药物组合物。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病是分枝杆菌感染。

55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述方法包括抑制分枝杆菌的CdnP或宿主的ENPP1。

56.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病是癌症。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述疾病是实体瘤癌症、白血病、淋巴瘤或乳腺癌。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述方法包括抑制ENPP1。

59.用于治疗分枝杆菌感染的方法，其包括施用包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和具有以下结构(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物：

其中：

L²为被氧代任选取代的C₁-C₆亚烷基；

G⁴为N或CH；

G⁵为N或CH；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、-NH(C＝O)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、亚烯基杂芳基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基，或者R¹¹和R¹²、R¹²和R¹³、或R¹³和R¹⁴的组合连同它们所连接的碳一起形成4-6元环烃基、4-10元芳基、4-6元杂环基或4-10元杂芳基；

R^16a为O或S；

R^17a和R^17b在每次出现时独立地为氢或烷基。

60.如权利要求59所述的方法，其中A为4-10元亚杂环基。

61.如权利要求59或60所述的方法，其中A为6或7元亚杂环基。

62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其中A具有以下结构之一：

63.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中A具有以下结构之一：

64.如权利要求59-63中任一项所述的方法，其中G⁴为N。

65.如权利要求59-63中任一项所述的方法，其中G⁴为CH。

66.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中G⁵为N。

67.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中G⁵为CH。

68.如权利要求59-67中任一项所述的方法，其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基，或者R²和R³连同它们所连接的碳一起形成4-6元杂环基。

69.如权利要求59-68中任一项所述的方法，其中R¹¹为氢或烷氧基。

70.如权利要求59-69中任一项所述的方法，其中R¹¹为氢或甲氧基。

71.如权利要求59-70中任一项所述的方法，其中R¹²为氢或烷氧基。

72.如权利要求59-71中任一项所述的方法，其中R¹²为氢或甲氧基。

73.如权利要求59-71中任一项所述的方法，其中R¹³为氢或烷氧基。

74.如权利要求59-73中任一项所述的方法，其中R¹³为氢或甲氧基。

75.如权利要求59-74中任一项所述的方法，其中R¹⁴为氢或烷氧基。

76.如权利要求59-75中任一项所述的方法，其中R¹⁴为氢或甲氧基。

77.如权利要求59-76中任一项所述的方法，其中R¹⁵为氢。

78.如权利要求59-77中任一项所述的方法，其中R^16a为O。

79.如权利要求59-78中任一项所述的方法，其中R^16b为–O^-或–OH。

80.如权利要求59-79中任一项所述的方法，其中R^16c为–O^-或–OH。

81.如权利要求59-80中任一项所述的方法，其中所述化合物具有表1A或表2中的结构之一。

82.如权利要求53-81中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制分枝杆菌的CdnP。

83.如权利要求53-82中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制宿主的EPP1活性。