JP2015526396A - 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所による研究助成金CA 162470の下で合衆国政府による助成を受けて成された。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
消化器官の悪性腫瘍は、全部合わせると、高い死亡率と関連しており、患者および家族にとって著しい負担である。特に、胃癌、結腸直腸癌、および腎臓癌は、毎年新たに217,000症例の発症があり、82,000人が死亡している。これらの癌については、外科的処置が中心であり、治療的処置の選択肢は、現代医学において進歩が殆どなく限定的なままである。
Rxは、-OR6a、-NR6aR6b、-SR6a、-NR6aC(O)R6b、または-OC(O)R6aであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、およびR6bは独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、アリール、-C1-6アルキレン-(アリール)、ヘテロアリール、または-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)であり、これらのそれぞれはR7によって1〜4回任意に置換され;
R7は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、フェニル、-C1-6アルキレン-(フェニル)、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)、-CN、-CF3、-OCF3、-ORa、-S(O)n-Ra、-SO2O-Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)-O-Ra、-O-C(O)-Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)-Rb、-OC(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-ORb、または-NRaC(O)NRaRbであり、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール基は、Rzによって1〜4回任意に置換され;
RaおよびRbは独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、フェニル、-C1-6アルキレン-(フェニル)、ヘテロアリール、または-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール基は、Rzによって1〜4回任意に置換され;
あるいは、RaおよびRbが両方とも同じ窒素原子に結合する場合には、RaおよびRbはその窒素原子と共に任意に結合してピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジノ、およびアゼパノからなる群より選択される複素環を形成し、ここでそれぞれの環はRzによって1〜4回任意に置換され;
Rzは、ハロゲン、オキソ、ハロゲンによって1回以上任意に置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンによって1回以上任意に置換された-O-C1-6アルキルであり;
nは0、1、または2であり;
但し、R4およびR5は両方とも水素であることはない。
下記の経路は、式(I)の化合物および/またはその医薬上許容可能な塩の一般的な合成方法を説明する。当業者であれば、本明細書において説明される化合物が、本明細書において説明される方法の改変および/または当技術分野における既知の方法の改変によって、本明細書において具体的に説明される方法以外の方法によって製造され得ることを理解するものである。一般的には、本明細書において提供される化合物は、下記に示されるように、多段階合成で調製されうる。示されている量は、すべて概量であって、例示する目的のためにのみ記載されている。いくつかの例では、トロポロンは、上述の式(I)に示されているものとは異なる互変異性体の形態で示され得ることに注意されたい。
γ置換系およびβ,γ置換系は、様々な2-置換フラン化合物から上記方法を改変することにより到達される(スキーム3、下記参照)。C2で置換されたフラン化合物(12,R1≠H)は、TBCP環状付加反応において容易に反応し、位置選択的加水分解によって、遠位性ケトン(distal ketones)13が主たる異性体として得られる(通常6:1超)。γ置換系に到達するためには、最初に還元またはβ-ブロミドの置換のいずれかを行ってそれぞれ14または16を得、ヨウ化サマリウムを用いる反応によりそれらを15または17へと変換する必要がある。
α位の置換は、イソ酵素選択性を導入する手段であり、β位およびγ位において既に最適化されたアナログに組み入れられる。当業者は、酸性ワークアップに変更した方法を利用することにより、最初にα-ブロモトロポンを得ることができ、このα-ブロモトロポンを容易に加水分解して対応するトロポロンを得ることができる。3つのパターン(α,β二置換系、α,γ二置換系、およびα,β,γ三置換系)が得られる(スキーム4、下記参照)。
すべての反応は、異なることが説明されない限り、無水条件下で乾燥溶媒を用いて不活性アルゴン雰囲気下で実施された。市販等級の試薬および溶媒は、下記に記載される場合を除いて、さらに精製することなく用いた。ヘキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル(Et2O)、およびジクロロメタン(CH2Cl2)は、Baker cycle-tainer systemから直接用いた。試薬は、異なることが説明されない限り、市販の最高等級のものを購入し、さらに精製することなく用いた。収率は、異なることが説明されない限り、クロマトグラフィーおよび分光分析(lH NMR)により均一な物質について言及する。反応は、Whatmanシリカ60Åコーティング済みプレートによる薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターし、UV光を可視化手段として用い、アニスアルデヒドの酸性混合物または過マンガン酸カリウム(KMnO4)の塩基性水溶液および加熱を発色手段として用いた。Bakerシリカゲル(粒子サイズ60Å)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。NMRスペクトルは、Bruker-500および400装置で記録し、内部標準としては残留する非重水素溶媒を用いて較正した(CHCl3:δ 7.27 ppm 1H NMR, δ 77.0 ppm 13C NMR;CD2Cl2:δ 5.32 ppm 1H NMR, δ 54 ppm 13C NMR)。下記の略号は、多重度を説明するのに用いられた。すなわち、s = シングレット(一重線)、d = ダブレット(二重線)、t = トリプレット(三重線)、q = カルテット(四重線)、m = マルチプレット(多重線)、b = ブロード(幅広)である。IRスペクトルは、Shimadzu FT-IR 8400分光器を用いて記録した。融点(m.p.)は訂正せずMel-Tempデジタル融点測定器を用いて記録した。高分解能質量分析スペクトル(HRMS)は、飛行時間リフレクトロンモード実験のエレクトロスプレーイオン化(ESI) 法により、コネチカット大学分光分析施設(University of Connecticut Spectral Facility)から得た。
2-クロロ-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン(1.0 eq)、アリールボロン酸(2.0 eq)、および炭酸セシウム(4.0 eq)を10: 1 THF/H2O (0.2 M)に加え、その混合物は、溶液にアルゴンを通期することにより充分に脱気した(10分間)。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(0.1 eq)を加え、その混合物は、アルゴンを用いて脱気した。均一な溶液を75℃で16時間加熱した後、室温へと冷却した。水を加え、混合物をEtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25 mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、真空下でろ過及び濃縮した。粗残差をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより(SiO2、EtOAc/ヘキサン溶液)、所望のα-トロポン化合物が得られた。
α-アリール-トロポン(1.0 eq)のEtOH(0.2 M)溶液に、65%ヒドラジン一水和物(25 eq)を加えた。TLCでモニタリングすることにより、すべての出発物質が消費されるまで、溶液を室温にて撹拌した(〜45分間)。反応物を真空下で濃縮した後、EtOAc (0.05 M)中に抽出し、H2O (3 x 15 mL)で洗浄した。有機層をその後ブライン (25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下でろ過および濃縮した。粗残差をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより(SiO2、EtOAc/ヘキサン溶液)、所望のα-アミノ-トロポン化合物が得られた。
α-アミノ-トロポン (1.0 eq)は、1 : 1 EtOH:H2O (2.0 M)溶液に溶解させ、これに2 N KOH (20 eq)を加えた。反応物を100℃に加熱し、16 h撹拌した。反応物を室温にまでもどし、15 % NaOHで希釈した。水層をEt2O (3 x 15 mL)およびCH2Cl2(3 x 15 mL)で洗浄し、その後pH 2.0にまで酸性化し、CH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出した。このCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下でろ過および濃縮した。
式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩の実施例が、下記に説明される。これらの化合物は、上述の一般的な方法に従って作製された。特定される化合物のそれぞれは、本発明の別個の実施形態を構成するものであり、このような実施形態には、その遊離形態の(塩を作製していない)化合物、およびその遊離型化合物の医薬上許容可能な塩が含まれる。その遊離形態の(塩を作製していない)、説明される化合物のそれぞれは、本発明の別個の実施形態を構成する。さらに、説明される化合物のそれぞれの医薬上許容可能な塩は、本発明の別個の実施形態を構成する。他の実施形態において、説明される化合物のそれぞれの塩酸塩は、本発明の別個の実施形態を構成する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかのそのような実施形態において、医薬組成物は、固体の医薬組成物である。いくつかの実施形態において、その固体の医薬組成物は、式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩と、医薬上許容可能な担体とを含む。いくつかのそのような実施形態において、その固体の医薬組成物は、1つ以上の医薬上許容可能な賦形剤および/または1つ以上の医薬上許容可能な希釈剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、固体の医薬組成物は、0.01 mg〜1000 mgの式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩と、医薬上許容可能な担体とを含む、単位投与形態にて提供される。
式(I)の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩、式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物、または式(I)の化合物の塩を含む医薬組成物は、疾患、機能不全、または症状の治療に用いられ得る。いくつかの実施形態において、疾患、機能不全、または症状は、例えば大腸癌、血液系腫瘍、および皮膚T細胞リンパ腫などを含むがこれらに限定されない、癌である。
1つのクラスI HDAC (HDAC8)および1つの IIa HDAC (HDAC4)についての重要な酵素の速度論的パラメータは、市販のヒト組み換えHDAC酵素(BPS Bioscience, San Diego, CA) および蛍光活性HDACアッセイキット(BPS Bioscience)を用いて決定した。速度論的パラメータは、製造者のプロトコルに従い、様々な濃度のHDAC基質でHDAC活性アッセイを実施することにより、決定した。アッセイのデータは、非線形回帰によって解析した(GraphPad Software, Inc., CA)。阻害アッセイは、HDAC8およびHDAC6におけるトロポロンアナログについて、半数阻害濃度IC50を決定するために用いられた。アッセイキット中に提供されている、強力なヒドロキサミン酸HDAC阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)が、アッセイについて対照としての役割を果たした。トロポロンアナログについてのIC50値は、ChengおよびPrusoffによって以前に説明された技術に従って、KM値を用いて、それぞれの阻害剤について阻害定数Kiに変換された。様々な実施例化合物についてのアッセイの結果は、表1に示される。
すべての細胞株は、ATCC (Manassas, VA)から購入した。Jurkat細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS; Atlanta Biologicals, Lawrenceville, GA)を添加したRPMI 1640 (ATCC)で培養した。HuT-78細胞は、20% FBS (Atlanta Biologicals)を添加したIMDM (ATCC)で培養した。 HT-29およびHCT 116は、10% FBS (Atlanta Biologicals)、1% 非必須アミノ酸(Mediatech Inc., Manassas, VA)、および1% ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech Inc)を添加したマッコイ培地(McCoy's media)(Life Technologies, Carlsbad CA)で培養した。
様々な実施例化合物についてのアッセイの結果は、表1に示される。
Claims (28)
- 式(I)の化合物またはその医薬上許容可能な塩
Rxは、-OR6a、-NR6aR6b、-SR6a、-NR6aC(O)R6b、または-OC(O)R6aであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、およびR6bは独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、アリール、-C1-6アルキレン-(アリール)、ヘテロアリール、または-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)であり、これらのそれぞれはR7によって1〜4回任意に置換され;
R7は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、フェニル、-C1-6アルキレン-(フェニル)、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)、-CN、-CF3、-OCF3、-ORa、-S(O)n-Ra、-SO2O-Ra、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)-O-Ra、-O-C(O)-Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)-Rb、-OC(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-ORb、または-NRaC(O)NRaRbであり、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール基は、Rzによって1〜4回任意に置換され;
RaおよびRbは独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-(C3-10シクロアルキル)、ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-(ヘテロシクリル)、フェニル、-C1-6アルキレン-(フェニル)、ヘテロアリール、または-C1-6アルキレン-(ヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール基は、Rzによって1〜4回任意に置換され;
あるいは、RaおよびRbが両方とも同じ窒素原子に結合する場合には、RaおよびRbはその窒素原子と共に任意に結合してピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジノ、およびアゼパノからなる群より選択される複素環を形成し、ここでそれぞれの環はRzによって1〜4回任意に置換され;
Rzは、ハロゲン、オキソ、ハロゲンによって1回以上任意に置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンによって1回以上任意に置換された-O-C1-6アルキルであり;
nは0、1、または2であり;
但し、R4およびR5は両方とも水素であることはない。]。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がC1-6アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がアリールであって、前記アリールが、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より独立して選択される置換基によって1〜4回任意に置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がフェニルであって、前記フェニルがメトキシによって1〜3回任意に置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がC1-6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がアリールであって、前記アリールが、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より独立して選択される置換基によって1〜4回任意に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がフェニルであって、前記フェニルがメトキシによって1〜3回任意に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒストン デアセチラーゼ(HDAC)アイソフォームと請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物とを接触させることを含む、HDAC活性を阻害する方法。
- HDAC-2と請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物とを接触させることを含む、HDAC-2活性を阻害する方法。
- HDAC-4と請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物とを接触させることを含む、HDAC-4活性を阻害する方法。
- HDAC-8と請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物とを接触させることを含む、HDAC-8活性を阻害する方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるHDAC活性を阻害する方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるHDAC-2活性を阻害する方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるHDAC-4活性を阻害する方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるHDAC-8活性を阻害する方法。
- 一定量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法。
- 前記一定量が有効量である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記癌が大腸癌である、請求項23に記載の方法。
- 前記癌が皮膚T細胞リンパ腫である、請求項23に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、医薬上許容可能な担体とを含む、医薬製剤。
- 前記医薬製剤が固体の医薬製剤である、請求項26に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が液体の医薬製剤であり、前記医薬上許容可能な担体が水性媒体である、請求項26に記載の医薬製剤。
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