JP2004238291A - 白血病細胞増殖阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定のトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする白血病細胞増殖阻害剤。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、トロポロン系化合物を有効成分とする白血病細胞増殖阻害剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
白血病は、骨髄の白血病細胞が自律増殖する疾患、いわゆる血液の癌であって、貧血、白血球増多症、血小板減少症などを起こし、しばしば肝臓、脾臓、リンパ節などの他の臓器に二次的浸潤病巣(転移)または二次的造血病巣をつくることが知られている。
【0003】
白血病の治療薬としては、これまでに種々の合成物質、抗生物質や、ビンカアルカロイド(たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン等)等の天然由来物質、あるいはインターフェロン、インターロイキン、TNF(腫瘍壊死因子)、CSF(コロニー形成刺激因子)抑制物質等のバイオテクノロジー製品が開発されている。これらは、白血病細胞に作用して、その増殖を抑制したり、細胞死をおこさせて疾病を治療するものである。しかしながら、これらの治療薬の作用は病態細胞のみならず正常細胞にも及び、新たな疾患を起こすという危険性があった。したがって、周囲の正常細胞に影響を及ぼさず、病態細胞のみに作用し、その増殖を抑制または細胞死させる人体に安全な治療薬が望まれる。
【0004】
ところで、青森ヒバ等から抽出されるヒノキチオール(β−ツヤプリシン)は、天然物質では強くて広い抗菌活性を有することが一般に知られている。そこで、たとえば、ヒノキチオールを配合した抗菌活性を有する育毛・養毛などの頭髪化粧品や歯磨組成物が開発されている。
【0005】
ヒノキチオールが哺乳動物細胞の増殖を阻害するという報告もなされており(たとえば、非特許文献1参照)、また、ヒノキチオールの急性リンパ性白血病由来の白血病細胞株に対する細胞増殖阻害活性が確認されている(たとえば、特許文献1参照)。このようなヒノキチオールの様々な生理活性に着目し、その新規な用途の開発が図られている。
【0006】
【特許文献1】
特開2000−226328号公報(第3頁)
【非特許文献1】
Biol. Pharm. Bull., 16,521−523 (1993)
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、白血病治療薬として有用であり、しかも人体への安全性が極めて高い白血病細胞増殖阻害剤を提供することを目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、
一般式(I):
【0009】
【化2】
【0010】
(式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ独立して水素原子、イソプロピル基、イソプロペニル基またはアセチル基を示す。ただし、R1 〜R3 のいずれか2つは水素原子である)
で表されるトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする白血病細胞増殖阻害剤、
に関する。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明の白血病細胞増殖阻害剤はトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする。当該トロポロン系化合物は、一般式(I):
【0012】
【化3】
【0013】
(式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ独立して水素原子、イソプロピル基、イソプロペニル基またはアセチル基を示す。ただし、R1 〜R3 のいずれか2つは水素原子である)
で表される化合物である。当該化合物として具体的には、たとえば、式(II):
【0014】
【化4】
【0015】
で表されるα−ツヤプリシン、式(III):
【0016】
【化5】
【0017】
で表されるγ−ツヤプリシン、式(IV):
【0018】
【化6】
【0019】
で表されるヒノキチオール、式(V):
【0020】
【化7】
【0021】
で表されるβ−ドラブリン、式(VI):
【0022】
【化8】
【0023】
で表される4−アセチルトロポロン等が挙げられる。本発明においては、これらのトロポロン系化合物は、天然品であっても合成品であってもよい。
【0024】
天然品については、ヒノキ科アスナロ、ヒノキアスナロ(青森ヒバ)、台湾ヒノキ、ウエスタンレッドシダー、クロベ属のクロベなどの心材から抽出したものを好適に用いることができる。所望のトロポロン系化合物の抽出は公知の方法に従って行うことができる〔たとえば、T.Nozoe,Bull.Chem.Soc.Japan,11,295(1936)、T.Nozoe,Sci.Repts.,Tohoku Univ.,I,36,82(1952)参照〕。
【0025】
合成する場合、たとえば、α−ツヤプリシンは、A.Asaoら、Chem.Commun.,1970,89−90等に記載の方法に従い、α−ドラブリンを合成して水素還元を行うことにより得ることができる。γ−ツヤプリシンは、T.Nozoeら、Chem.lnd(London),1957,1070等に記載の方法により得ることができる。また、ヒノキチオール、β−ドラブリン及び4−アセチルトロポロンについても、これらの文献に記載の方法に準じて適宜合成することができる。
【0026】
前記一般式(I)で表されるトロポロン系化合物の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩等が挙げられる。これらの塩も公知の方法により適宜調製することができる。
【0027】
本発明の有効成分であるトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、1種もしくは2種以上を混合して用いることができる。
【0028】
本発明において有効成分として用いられるトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、たとえば、白血病治療薬として用いられているビンブラスチンおよびビンクリスチンと同程度の白血病細胞増殖阻害作用を有する。詳細は未だ不明であるが、当該作用は、細胞毒性によるものと推定される。トロポロン系化合物としては、白血病細胞の増殖阻害に対する有効性の観点から、α−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、ヒノキチオール、β−ドラブリンおよび4−アセチルトロポロンからなる群より選ばれる少なくとも1種が好ましく、より低濃度において優れた白血病細胞増殖阻害作用を示しうることから、α−ツヤプリシンおよび/またはγ−ツヤプリシンがより好ましく、γ−ツヤプリシンがさらに好ましい。
【0029】
このような本発明の有効成分の作用効果は、後述の実施例に記載のように、たとえば、マウス由来のリンパ性白血病細胞を用い、本発明の有効成分の当該細胞に対する細胞増殖阻害作用を従来の白血病治療薬を陽性対照として比較することにより評価することができる。また、ラットやマウスを用いて、適宜、本発明の有効成分の投与量を設定して、延命効果試験等を行うことにより評価することもできる。延命効果試験は、たとえば、白血病に罹患したマウスを、本発明の有効成分を投与しない無処置群と投与する処置群に分け、無処置群の生存日数に対する処置群の生存日数とを比較することにより行うことができる。
【0030】
一方、トロポロン系化合物の人体への安全性に関しては前記ビンブラスチンおよびビンクリスチンと比べて100倍程度高い。すなわち、後述の実施例において詳細に示すが、たとえば、LD50値について、マウスを使用した急性毒性試験(腹腔内)では、ビンブラスチンが2.7±0.5mg/kg、ビンクリスチンが3±0.44mg/kgであるのに対し、たとえば、α−ツヤプリシンでは256mg/kg、γ−ツヤプリシンでは277mg/kgである。また、それらの薬理学的に許容しうる塩も同程度のLD50値を示す。
【0031】
従って、かかるトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする本発明の白血病細胞増殖阻害剤を、たとえば、白血病治療薬として人体に用いることにより、白血病細胞の増殖を抑制もしくは細胞死させて、従来の白血病治療薬と比較して極めて安全に白血病の予防もしくは治療を行うことができる。このように、人体にとって極めて安全な成分による白血病治療の道を開拓した点において本発明は非常に優れた技術的意義を有する。
【0032】
なお、本発明の白血病細胞増殖阻害剤は、白血病治療薬とする他に、白血病に関与する細胞の増殖抑制もしくは細胞死を目的とする種々の用途において使用することができる。
【0033】
白血病は増殖細胞がいずれの系統の造血細胞の特徴を有するかにより骨髄性、リンパ性、単球性等に分類される。また、癌化機構の違いにより急性白血病、慢性白血病等に分類される。本発明の白血病細胞増殖阻害剤は、いずれのタイプの白血病に関与する細胞に対しても有効に増殖阻害作用を示すが、中でも、リンパ性白血病細胞に対し優れた増殖阻害作用を発揮する。
【0034】
本発明の白血病細胞増殖阻害剤は公知の製薬方法に従って適宜製造することができる。なお、当該阻害剤としては有効成分そのものであってもよい。
【0035】
本発明の白血病細胞増殖阻害剤を、白血病治療薬として用いる場合、その投与形態は経口的、非経口的のいずれでもよい。
【0036】
経口的投与形態としては、たとえば、粉末剤、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル剤、液剤およシロップ剤等の経口投与剤が挙げられる。
【0037】
経口投与剤の場合は、本発明の有効成分に、所望により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、等張化剤等、一般の経口投与剤に慣用されている添加剤を適宜配合し、公知の方法に従って製剤化することにより製造することができる。
【0038】
一方、非経口的投与形態としては、たとえば、注射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤の場合、たとえば、有効成分を生理的食塩水等に溶解させ、所望により、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、保存剤、無痛化剤等、一般の注射剤に慣用されている添加剤を適宜配合することにより製造することができる。得られた注射剤は、そのまま包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は、投与前に無菌の水溶液に溶解させて使用することができる。また、坐剤も本発明の有効成分を用いて適宜公知の方法により製造することができる。
【0039】
さらに、非経口的投与形態としては、本発明の有効成分をコラーゲン等の生体親和性の材料と配合して得られる徐放性製剤や、たとえば、血管等の局所における投与を可能にする薬物送達用素材と配合して得られる局所送達用製剤も含まれる。
【0040】
本発明の白血病細胞増殖阻害剤における有効成分の含有量は、当該阻害剤の用途に応じて本発明の所望の効果が得られうる限り、特に限定されるものではない。たとえば、白血病治療薬として用いる場合、投与形態等に応じて所望の効果が得られうる程度に当該治療薬に有効成分が含有されていればよい。
【0041】
また、本発明の白血病細胞増殖阻害剤を白血病治療薬として用いる場合、その投与量は、治療目的の疾患の程度、患者の年齢、体重等に基づいて、本発明の有効成分の有効量(すなわち、本発明の所望の効果を発揮しうる量)が投与されうるように適宜決定すればよい。投与は、患者の病状に応じて、連日投与または間欠投与のいずれでもよく、適宜調節することができる。
【0042】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は当該実施例のみに限定されるものではない。
【0043】
実施例1 トロポロン系化合物の白血病細胞増殖阻害試験
トロポロン系化合物の白血病細胞増殖阻害試験を以下のようにして行った。
【0044】
(1)細胞の培養
マウス白血病細胞P388(リンパ性白血病細胞)は、10%ウシ胎仔血清(FCS)、50μg/mL カナマイシンおよび0.0035μg/mL 2−メルカプトエタノールを含んだRPMI−1640培地で継代維持した。
【0045】
(2)試薬の調製
試験化合物としては、従来の白血病治療薬であるビンブラスチンおよびビンクリスチンを、トロポロン系化合物であるα−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、ヒノキチオール、β−ドラブリンおよび4−アセチルトロポロンを用いた。
【0046】
試験化合物をDMSOに溶解して20mg/mLのDMSO溶液を調製し、冷凍保存した。得られた溶液を実験毎に水で希釈して、化合物の濃度がそれぞれ1.56μg/mL、3.13μg/mL、6.25μg/mL、12.5μg/mL、50μg/mL、200μg/mLとなる各希釈液を調製した。各希釈液は全てDMSO濃度が0.8%となるように調製した。各希釈液を以下に示すように96穴マイクロタイタープレートの各ウェルに10μL添加し、細胞培養時に各ウェル中、試験化合物の終濃度がそれぞれ0.16μg/mL、0.31μg/mL、0.63μg/mL、1.25μg/mL、5μg/mL、20μg/mLとなるようにした。
【0047】
(3)細胞増殖の測定
前記の通り試験化合物の各希釈液を調製し、96穴マイクロタイタープレートに10μLずつ加えた。ビンブラスチンまたはビンクリスチンを加えたものを陽性対照とした。また、0.8% DMSOのみを同量加えたものを陰性対照とした。次に対数増殖期のP388細胞を3×103 cells/90μLに調製し、90μLずつ各ウェルに加え、37℃で培養した。24時間培養後の生存細胞数を3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)法により測定し、それぞれ比較した。なお、陰性対照としてのDMSO(培地中終濃度:0.08%)のみの場合にP388細胞の増殖に対して影響は認められなかった。
【0048】
各試験化合物添加後24時間における生存細胞数を示すグラフを図1に示す。生存細胞数は陰性対照の生存細胞数を100%として表した(対照%)。測定は5連で行い、終濃度0.31μg/mL、1.25μg/mL、5μg/mL、20μg/mLの場合については得られたデータの平均および標準誤差を算出し、グラフに示した。一方、終濃度0.16μg/mL、0.63μg/mLの場合については平均のみ算出し、グラフに示した。
【0049】
図1のグラフに示すように試験化合物はいずれもP388細胞の増殖を濃度依存的に阻害した。終濃度0.63μg/mLでは、α−ツヤプリシンおよびγ−ツヤプリシンは陽性対照であるビンブラスチンおよびビンクリスチンと同程度に細胞の増殖を阻害したが、その程度はγ−ツヤプリシンでやや強かった。一方、終濃度1.25μg/mLでは、α−ツヤプリシンの細胞増殖阻害作用が顕著となった。また、4−アセチルトロポロン、β−ドラブリンおよびヒノキチオールについては終濃度5μg/mL以上で陽性対照であるビンブラスチンおよびビンクリスチンと同程度に細胞の増殖を阻害した。すなわち、本実験に使用したトロポロン系化合物はいずれもビンブラスチンおよびビンクリスチンと同程度に細胞の増殖を阻害しえ、その効果は、特にα−ツヤプリシンおよびγ−ツヤプリシンで強く、γ−ツヤプリシンでより強いことが分かる。
【0050】
実施例2 トロポロン系化合物の急性毒性試験(マウス)
トロポロン系化合物の急性毒性は、以下の方法に基づいて測定した。マウスを各5個体の群に分け、トロポロン系化合物を5%アラビアゴム生理食塩水溶液に懸濁し、腹膜内に注射した。注射から8時間後、マウスの死亡率を測定し、バン・デル・ヴェールデン法(Van der Waerden B. L., Mathematisch Statistik, Springer−Verlag, Berlin, Gottingen, and Heidelberg, 1957 年) に基づいてLD50を計算した。その結果、この急性毒性試験(腹腔内)のLD50値について、α−ツヤプリシン 256mg/kg、γ−ツヤプリシン 277mg/kg、ヒノキチオール 191mg/kg、β−ドラブリン 232mg/kg、4−アセチルトロポロン 335.2mg/kgであり、ビンブラスチン 2.7±0.5mg/kg、ビンクリスチン 3.0±0.44mg/kgであった。すなわち、これらのトロポロン系化合物の人体への安全性に関してはビンブラスチンおよびビンクリスチンと比べて100倍程度高いことが分かる。従って、これらのトロポロン系化合物を有効成分とする本発明の白血病細胞増殖阻害剤は、白血病治療薬として、従来のものに比し人体により安全に使用しうることがわかる。
【0051】
【発明の効果】
本発明の白血病細胞増殖阻害剤はトロポロン系化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とするものであり、白血病細胞、中でもリンパ性白血病細胞の増殖を効果的に阻害しえ、人体にとって極めて安全な白血病治療薬として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、マウス白血病細胞P388に対するビンブラスチン、ビンクリスチン、α−ツヤプリシン、4−アセチルトロポロン、γ−ツヤプリシン、β−ドラブリンおよびヒノキチオールの白血病細胞増殖阻害試験(培養時間:24時間)の結果を示すグラフである。
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JP2015526396A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-09-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 |
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2003
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JP2021521116A (ja) * | 2018-04-13 | 2021-08-26 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイThe Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ヒノキチオール類似体、それらの調製方法及び医薬組成物 |
JP7503310B2 (ja) | 2018-04-13 | 2024-06-20 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイ | ヒノキチオール類似体、それらの調製方法及び医薬組成物 |
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