JPH0211513A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ポリプレノールを有効成分とする制癌剤に関
する。

〔従来の技術〕

わが国の癌による死亡者は、これまでの循環器疾患によ
る死亡者数を抜いて死因の第１位となっＩ；ことが最近
の統計に示されている。その原因については種々の説が
あるものの、治療方法の確立が緊急の課題として求めら
れている。

これまでに癌の治療には、外科療法、放射線療法、温熱
療法のような物理療法および化学療法の諸療法が単独で
或いは組み合わされて試みられている。このうち、外科
療法は主として原発部位の癌を外科的手術によって除去
するものであるが、手術の不可能な臓器の癌や転移が始
まった癌の場合には無力であり、放射線療法は正常細胞
にも大きい傷害を及ぼしがちであってこの療法のみを単
独で実行することは好ましくないものであり、温熱療法
などの物理療法には癌種と癌の部位に制限があってすべ
ての癌に適用可能なものではない。

癌に対する化学療法は現在癌を制圧するための手段とし
て大いに期待されている療法である。

この化学療法に用いられる制癌剤の多くは細胞に対する
直接的な傷害性に基づいて効果を発現するものであるの
で人体の正常機能をも損傷し、それによる副作用の結果
、例えば免疫機能の低下、代謝機能の低下、造血機能の
低下などの好ましくない作用が現われることなどがあり
、毒性の少ない従って、副作用のない制癌剤の開発が望
まれている。そしてかかる毒性の少ない制癌剤の開発が
精力的に進められてはいるものの、いまだ満足すべき薬
効を有するものが見出されていない。

これまでに、比較的短鎖長のポリプレノールが白血病細
胞に対して分化誘導効果を有することが見い出され、か
かる分化誘導効果を利用して白血病細胞を非白血病細胞
へ分化せしめることによるポリプレノールの制癌剤とし
ての利用可能性についてはすでに特開昭５８−１４４３
１７号公報に開示されている。しかしながら、ここに用
いられるポリプレノールは、イソプレン単位が２〜１１
個程度の比較的短鎖長のものであり、しかしてこのポリ
プレノールを構成するイソプレン単位の立体構造につい
て、シス型であるかトランス型であるかの区別が記載さ
れていないので有効なポリプレノールの立体構造は不明
である。

また特開昭６０−６７４２４号公報にはポリプレノール
リン酸化合物の癌増殖抑制効果が示されている。そして
ここに示されている化合物はリン酸エステルの形の化合
物であってポリプレノール自体についての効果は示され
ていない。ところで、以下に示すような事実から特定の
ポリプレノールはポリプレノールリン酸と比較した場合
、独自の薬理効果を有することが推定される。

ドリコールは動物界に存在する代表的なポリプレノール
であり、このドリコールのリン酸エステルが糖タンパク
質糖鎖の生合成系において糖の担体として機能すること
はよく知られている。一方、各種の疾患や加令に伴う、
臓器中ドリコールおよびドリコールリン酸の量的変動が
調べられ、多くの場合、ドリコール量の変動はドリコー
ルリン酸量の変動よりも大きいことが明らかにされてき
た。例えば、ヒト肝臓では癌化に伴ってドリコール含量
が減少するが、その減少率は、ドリコールリン酸の減少
率を上回る（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉ
ｎａｖｉｃａ、　Ｂ３９巻、　３２６−３２８頁（Ｉ９
８５））。また、ラットの各種尿器では加令に伴って、
ドリコール含量が増加するが、この際のドリコール含量
の増加率は、ドリコールリン酸含量の増加率よりもはる
かに大きいことが報告されている（　Ｌｉｐｉｄｓ、　
２１巻、　３５３−３５５頁（Ｉ９８６））。さらにこ
れらの報告とは別に、ドリコールはドリコールリン酸と
は異なった形でモデル細胞膜に組み込まれ、膜の構造や
流動性を変化させることが明らかにされた（　ＴｈｅＪ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、　　２６０巻。

２７４２−２７５１頁（Ｉ９８５））。また、ドリコー
ルがモデル細胞膜に組み込まれた場合、特定のカチオン
に対する透過性が上昇することも報告されている（Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ｏｒ　Ｌｉ
ｐｉｄｓ、　３８巻。

３４３−３５２頁（Ｉ９８５））。従ってドリコールは
、その細胞膜との相互作用を介し、細胞機能に対して、
ドリコールリン酸とは異なる影響を及ぼしているものと
推定される。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記したように癌に対する化学療法において制癌効果を
有し、しかも人体に対する毒性の低い制癌剤が求められ
ているが、この目的のためには細胞に対して傷害性を有
しないすなわち細胞毒として働くことのないｆｆｌ＋異
の作用機序にょる制癌効果発現物質の開発が求められる
ところである。

一方本発明者は、ポリプレノール化合物を用いた長期間
に亘る基礎研究の結果、ポリプレノール化合物がきわめ
て低毒性であるにも拘わらず、ｐｓｍ胞膜との相互作用
を介して制癌効果を発揮する可能性を見い出した。その
結果、制癌効果が有効に発揮されるためのポリプレノー
ルの鎖長および立体構造の解明が解決されるべき課題と
してクローズアップされたのである。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる状況のもとで、本発明者はポリプレノール化合物
の制癌効果について鋭意研究の結果、一定範囲の鎖長よ
りなるポリプレノールであって特定の立体構造を有する
ものが複数の動物癌に対して制癌剤としてすぐれた効果
を有することを見出して本発明を完成したのである。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、ＣＨｚ−Ｃ−Ｃ−ＣＩ（ｔ−はトランスをイソ
プレン単■ ＣＨ。

そして−ＧＨｚ−Ｃ）Ｉ−Ｃ１ｈ−ＣＨｔ−はジヒドロ
イソプレン単位を示し、αは２〜３の整数を、ｍは５〜
１９の整数を示し、モして１２＋ｍは８〜２ｏの範囲の
値を有する） で示されるポリプレノールを有効成分として含有する制
癌剤に関する。

上記した一般式（Ｉ）で示されるポリプレノール化合物
におけるａおよびｍの数によって次に示されるような化
合物が本発明の制癌剤の具体例として挙げられる。

σ−ジヒドロデカプレノール（Ｃ６゜−ドリコール）α
−ジヒドロデカプレノール α−ジヒドロウンデカプレノール （Ｃｓ　ｓ−ドリコール） １−ジヒドロウンデカプレノール ４−ジヒドロデカプレノール ｏ−ジヒドロトリデカプレノール 、−ジヒドロノナデカプレノール （Ｃ９，−ドリコール） ｏ−ジヒドロドコサプレノール （ｃｌｌ。−ドリコール） これらのポリズレノール化合物は下記する実施例によっ
ても明らかな通り、動物実験において移植筋の増殖を抑
制し、また担癌動物の延命効果を有することが分った。

しかしてこれらのポリプレノールは従来の癌治療に用い
られる制癌剤とは異なり癌細胞に対する直接的な傷害性
をほとんど有しないこともこのポリプレノール制癌剤の
きわめて著しい特色である。

すなわち、上記した一般式で表わされるポリプレノール
の毒性はきわめて低く、この化合物のすべてについての
実験動物のマウスにおける急性毒性試験では、腹腔内投
与時のＬＤ、、値が＞　１９／ｋｆＦであって、細胞毒
としても作用した従来から知られている制癌剤とはきわ
立った対照をなしている。

以上のことからこの化合物の制癌効果は癌細胞に対する
細胞毒として発現するものではないことが考えられ、理
論に拘束されることを欲するものではないが、このポリ
プレノール化合物は癌細胞の表面構造を修飾し、このこ
とにより担癌宿主による抗腫瘍性免疫の発現を増強し、
もって生体の免疫作用によって癌細胞への攻撃が増大す
る結果制癌効果が発現すると考えられる。勿論かかる作
用機序は仮説であって別途の作用機序によって制癌効果
を発揮するものであっても良い。

このポリプレノール化合物を制癌剤として用いる場合は
上記したようにこの化合物がきわめて毒性の低いもので
あることから大量に投与することも可能である。またそ
の投与方法も経口投与の他に皮下注射、静脈内注射のよ
うな非経口投与も可能である。そして通常の臨床投与量
として成人−日当り経口の場合１０〜２０００ｍｇ、非
経口の場合５〜１０００１１１９の範囲またはそれ以上
で用いられる。しかして癌の種類、症状の程度によって
は上記の範囲に限られることなく更に異なった範囲の投
与量で投与することができる。

このポリプレノール化合物は制癌剤としてこのものを単
独の有効成分とする医薬として用いることが可能である
が、その他に公知の制癌剤と併用し又は公知の制癌剤に
配合して用いることもできる。そしてこの公知の制癌剤
と配合して用いる場合には、公知の制癌剤の制癌効果に
加えて、上記したポリプレノール化合物の免疫増強効果
が発揮される結果、互の制癌剤の効果を増強することも
期待することができる。

以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明する。

〔実施例〕

実施例において使用した化合物を以下に示す。

化合物Ａ　イソプレン単位が１０〜１３個のα−ジヒド
ロポリプレノールの混合物 ■ また比較試験のために以下の化合物を用いた。

化合物Ｂ　α−ジヒドロデカプレノール化合物Ｃイソプ
レン単位が９〜１２個のポリプレノールの混合物 化合物Ｄ　イソプレン単位が１５〜２２個のドリコール
−リン酸ニアンモニウム塩の混 合物 実施例　ｌ 化合物Ａを用いて腹水型肝癌に対する制癌効果を測定し
た。

動物：　Ｃ３Ｈ／　Ｈｅ　　雄マウス（５週令）癌細胞
：肝癌細胞、ＭＨ１３４ 実験方法：　ＭＨ１３４細胞１０’個をマウスの腹腔内
に移植した。オリーブオイルに溶解しｊ；化合物Ａを、
移植後１日目より２１日目まで、連日に腹腔的投与した
。癌細胞移植後のマウスの生存日数を調べた。

化合物Ａの投与量と実験動物の生存日数の中間値および
延命率（％）は次の表１に示される。

表　　１ １　　　　　　　　６　　　　　　　２１．５　　　　
　　　１１０２　　　　　　　　６　　　　　　　２６
．５　　　　　　　１３６実施例　２ 化合物Ａを用いて固型肝癌に対する制癌効果を測定した
。用いた動物と癌細胞は実施例１と同一である。

実験方法：　ＭＨ１３４細胞１０’個をマウスの脇腹皮
下に移植した。オリーブオイルに溶解した化合物Ａを、
移植後１日目より３９日目まで、隔日に腹腔的投与した
。癌細胞移植後のマウスの生存日数を調べた。

化合物Ａの投与量と実験動物の生存日数の中間値および
延命率（％）は次の表２に示される。

表 均値（ｂ）との比較から、 腫瘍増殖抑制率 化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの投与量と腫瘍増殖抑制率（
％）は次の表３に示される。

ｔｏ　　　　　　　　　１０　　　　　　　７８　　　
　　　　　　１６６表３ 実施例　３ 化合物Ａを用いて固型メラノーマに対する増殖抑制効果
を測定した。比較のために化合物Ｂ１ＣおよびＤの効果
も測定した。

動物：　Ｃ５７ＢＬ／６　　雄マウス（６週令）癌細胞
：メラノーマ細胞、Ｂ１６ＦＩＯ実験方法：　Ｂ１６Ｆ
ｌＯ細胞４Ｘ　１０’個をマウスの左後肢足歇に移植し
た。オリーブオイルに溶解した化合物Ａ、Ｂ、Ｃまたは
Ｄを、移植後１日目より２７日目まで隔日に腹腔内投与
した。移植後２８日目に、移植部位における腫瘍重量を
測定し、各化合物投与群ごとに腫瘍重量の平均値（ａ）
を算出した。そして対照マウスの腫瘍重量の壬寅流側１
〜３から、化合物Ａは極めて優れた制癌効果を発揮する
ことが明らかになった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はトランス
   型イソプレン単 位を、▲数式、化学式、表等があります▼はシス型イソ
   プレン単位を、 そして▲数式、化学式、表等があります▼はジヒドロイ
   ソプレン単位 を示し、ｌは２〜３の整数を、ｍは５〜１９の整数を示
   し、そしてｌ＋ｍは８〜２０の範囲の値を有するものと
   する） で示されるポリプレノールを有効成分として含有する制
   癌剤。