JPS6239521A - 免疫増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫増強剤に関する。さらに詳しくは、ドリコ
ールおよび／またはそのエステルを有効成分とする免疫
増強剤に関し、該免疫増強剤は極めて副作用が少なく、
毒性も低く、かつ穏やかな生理作用を有しているので、
とくに老人や重症疾病患者のような体力が低下した人の
免疫を増強する薬剤として有用である。

従来の技術 近年、老令人口の増加に伴い、各種老人病めるいは成人
病が顕在化し、その対策が重要視されている。とくに、
免疫機能の低下からくる各種感染症に対する抵抗性の低
下が問題となっており、これら感染症の治療を行ううえ
で免疫増強剤の開発が切望されている。

従来、免疫増強剤として２．３．５．６−テトラヒドロ
−６−フェニルイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール（一
般名　レパミゾール）が有効であることが知られておシ
、この化合物の免疫作用には生体内の細胞中に含まれる
環状グアノシン−５′−モノリン酸（ｃｙｃｌｉｃ　Ｇ
ＭＰ　）が関与し、該免疫作用とじてｉクロファージの
機能改善作用、未熟Ｔ細胞の分化促進作用などが認めら
れることが報告されている〔井上恭−ら、ｍｅｄｉｃｉ
ｎａ、　１８．１５６４　（１９８１）参照〕。

一方、１９６０年にＪ、　Ｆ、　Ｐｅｎｎｏｃｋ　（１
）によッテヒトの腎臓、ブタの肝臓などから初めてドリ
コールが単離され（Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ　）
、１８６．４７０　（１９６０）参照〕、のちに該ドリ
コールは一般式 ％式％ （式中、−四２−Ｃ−Ｃ−ＣＨ２−はトランス−インプ
レン晋 表わす。本明細書において以下同様。）で示される構造
を持つポリプレノール同族体の滉金物であって、上記式
中のシス−イソプレン単位の数（ｎ）は一般に１２から
１８まで分布し、ｎｘ１４、ｎ−１５およびｎ＝１６の
３種の同族体が主体となっていることが明らかにされた
〔分子構造に関してはＪ、　Ｂｕｒｇｏｓら、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　、　８８　。

４７０（１９６３）、同、族体分布に関してはＲ，Ｗ、
　Ｋｅｅｎａｎら、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ、　１６５．４０５　（１９７７）を参照のこと〕
。

ドリコールはヒトの腎臓、ブタの肝臓などに限らず、両
孔動物体内に広く分布してオシ、生体の生命維持のうえ
で極めてＮ要な機能を果していることが知られている。

とくに、糖蛋白合成における糖鎖形成に対してｌ袂な役
割を担っておシ、例えばＷ、　Ｊ、　Ｌｅｎｎａｒｚら
はウニの細胞が分化して腸胚形成を始めるに際して細胞
内でのドリコールの合成能力が冗進し、細胞内ドリコー
ル含量が著るしく増大することを認めている。また、こ
のとき細胞培養系にコンパクチンを加えてドリコールの
生合成を阻害すると上記分化が達成されないことと併せ
て、ウニの細胞が腸胚形成分化を行うに際してドリコー
ルの存在が密接に関係していることを示唆した（　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５
ｅｉｅｎｃ・。

Ｕ、Ｓ、Ａ、、７６．５７０９（１９７９）　ｉ？よび
Ｊ、　ＢｌｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｌｓｔｒｙ、　２
５６．４６７９　（１９８１）参照〕。

また、Ｌ　Ａ、　Ｋａｎｄｕｔａｃｈらはマウスにおけ
るフェニルヒドラジンの皮下投与によ）誘発される貧血
からくる造血充進時およびエリスロボイエチンの腹腔内
投与により誘発される造血充進時に造血組織である肺臓
細胞中でのドリコールの生合成能力が大幅に増強される
ことを認め、ドリコールが造血と密接な関係を有するこ
とを示唆しｆｔ　（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｌｏｐｈｙａ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、、　１０６．
６９１　（１９８２）およびＪｏｕｒｎａｌ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　　２５６　、
２３７１（１９８１）参照〕。

このようにドリコールが赤血球などの細胞の分化、増殖
に密接な関係を有することは示唆されているが、ドリコ
ールの入手に関してはこれまで動物臓器からの抽出によ
る方法しか手段がなかったため、多量のドリコールを確
保することは至難の技であり、従ってドリコールの薬理
効果など、ドリコールを生体内へ投与したときの効果は
殆ど検討されておらず、顆粒球、リンパ球、マクロファ
ージなどの白血球が主体となって機能する免疫系にドリ
コールを加えたときにどのような現象が観察されるかに
ついては全く検討されていなかった。

発明が解決しようとする問題点 免疫増強剤として知られている上述のレバミゾールは副
作用として悪心、食欲不振、不眠、頭痛、皮疲などが発
現する念め、厳しい投与制限のもとで注意深く使用され
ねばならないことが報告式れている〔井上恭−ら、ｍｅ
ｄｉｃｉｎａ　１１８．１５６４（１９８１）参照〕。

このように、免疫増強剤はその臨床的見地からの切望に
拘らず、有効な化合物は少なく、また、効果を有するも
のであっても強い副作用の友めに案用できないかあるい
は副作用に十分に配慮し注意深く使用されねばならない
ものしか存在しないのが現状である。

しかして、本発明の目的は、かかる大きな副作用を伴う
ことなく免疫を穏やかにかつ有効に増強する医薬を提供
することにある。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記目的は、一般式 （式中、ｎは１２〜１８の整数を表わす）で示される化
合物および／またはその薬理学的に許容されるエステル
を有効成分として含有する免疫増強剤を提供することに
よって達成される。

一般式（１）で示される化合物（すなわちドリコール）
は前述のととく哺乳動物の臓器から抽出することにより
得ることができ（例えば、　Ｊ、　Ｂｕｒｇｏｓら、　
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　、　＄１３．４
７０（１９６３）；Ｒ，Ｗ。

Ｋｅｅｎａｎら、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ
　、　１６５．４０５（１９７７）等参照〕、また、米
国Ｓｉｇｍａ社から市販されており入手可能であるが、
好ましくは本発明者の一人とその共同研究者らによって
先に見い出ちれた例えば特開昭５８−８３６４３号公報
に記載の方法に従い、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌ
ｏｂａ）、ヒーｗラーｙｘギ（Ｃｅｄｒｕｓｄｅｏｄａ
ｒａ　）などの植物の葉から抽出されるポリプレニル画
分をＣ５伸長することにより多量かつ純粋に合成するこ
ともできる。ドリコールは哺乳動物体内ではｎの値に関
して１２から１８ｔで分布して存在するが２本発明にお
いて一般式（１）で示される化合物を有効成分として用
いる場合、該化合物は生体内におけるとほぼ同様の分布
を有する混合物として、または２種もしくはそれ以上の
任意の割合の混合物として使用することができ、或いは
さらに必要に応じて、分子量ごとに単離して使用するこ
とも可能である。分子量ごとの単品への分離は例えば上
記特開昭５８−８３６４３号公報に記載されているよう
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行うこ
とができる。

一般式（１）で示される化合物の薬理学的に許容される
エステル類としては、例えば、酢酸、グロビオン酸など
の低級脂肪暇のエステル；パルミチン酸、オレイン酸な
どの高級月「肪酸のエステル；リン酸、モノマンノシル
ホスフェートナトのエステルなどが挙げられる。これら
のエステル類の合成は従来から知られている高級アルコ
ールをエステル化するそれ自体公知の方法に準じて実施
することができる（例えばり、　Ｌ、　Ｄａｎｉｌｏｖ
　ａｎｄ　Ｔ、　Ｃｈｏｊｎａｃｋｉ。

Ｆｅｂｓ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１３１．３１０　（１９
８１）　：　％開昭５８−８３６４３号公報；特開昭５
９−６２５９９号公報など参照）。例えば、ドリコール
をヘキサン溶媒中ピリジンの存在下に無水酢酸と反応さ
せることにより容易にドリコールの酢酸エステルを得る
ことができる。

前記一般式（１）で示される化合物およびその薬理学的
Ｋ　ＦＦ　’６されるエステル類（以下特にことわらな
い限りこれらを「ドリコール類」と総称する）はヒトの
免疫を増強する作用がわり、ヒトの免疫増強剤として有
用である。

一般に生体の免疫機能は外来物質についての自己成分と
非自己成分との識別と非自己成分に対応する抗体の産生
とを継次的に合成した反応を行わしめる機能であり、こ
の機能によって生体内に侵入した毒素、病原性微生物な
どの非自己成分が排除され、生体内の統一性および恒常
性が保たれると考えられている。

免疫増強剤の薬効を評価する方法としていくつかの方法
が知られている。例えば、非自己成分の刺激に対する免
疫系の応答能力を指標とする薬効評価方法として、ヒツ
ジの赤血球（以下、これを５ＲＢＣと略記する）でマウ
スを免疫したのち、一定時間後に産生される抗体の量を
測定する方法がある。抗体としてＩｇＧ、　ＩｇＭ、　
ＩｇＡ、　ＩｇＥ、　ＩｇＤの５種類の免疫グロブリン
が知られているが、上記ｏｓＲＢｃＫよる免疫テｌ’ｉ
ＩｇＭとＩｇＧｏｚ櫨類が産生される。凝集活性化作用
および補体活性化作用については、一般［ＩｇＭがＩｇ
Ｇよりも大きな作用を有する。また生体が有する非自己
成分の除去作用を評価する方法として、動物体内にイン
クなどのカーボン粒子を注入し、これをマクロファージ
が捕捉するに要する時間を測定するカーボン・クリアラ
ンス試験法がある。さらに、生体の免疫能力を総合的に
評価する方法として、動物に病原性細菌を接種し、一定
時間後における組直感染による動物の死亡率を調べる方
法がある。

以下に、ドリコール類の免疫系に及ぼす作用についての
試験およびその結果を示す。

試験例１ 試験方法 ドリコニルの免疫増強作用を５ＲＢＣ免疫マウスを用い
、ＦｏＭ、　Ｄｉｅｔｒｉｃｈの方法（Ｉｎｔ、　Ａｒ
ｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ。

２９．３１３（１９６６）参照〕に従って試験した。

ＩＣＲ系雄性マウス（ＳＰＦ、７週齢、体］！３０ｙ前
後）を１群１０匹とし、試験に用いた。後述の参考例１
に従って合成し念ドリコールをコーンオイルに１００　
ｒｒ１ｇ／　ｄの濃度となるように溶解し、１日１回２
０ｍ＆／に？体重の割合で５日間腹腔内投与した。試験
開始日に生理食塩水中に５％の濃度となるように懸濁さ
せたＳ　ＲＢ　Ｃ０，５ｄ　（細胞数４．８Ｘ１０’）
をマウスに腹腔的投与し、感作させた。

試験開始９日目に採血し、タイター（Ｔｉｔｅｒ　）法
により血清中のＩｇＧおよびＩｇＭの量を測定し念。コ
ントロール群においては上記操作のうち、ドリコールを
含まないコーンオイルを腹腔的投与した以外は同様の操
作を行った。

試験成績 コントロール群のＩｇＧ量およびＩｇＭｉをそれぞれ１
００とした場合のドリコール投与群のＩｇＧ量およびＩ
ｇＭ量を第１表に示す。

第１表 第１表から明らかなように、ドリコールは５ＲＢＣ感作
によるＩｇＭの産生を増強する作用がある。

試験例２ ドリコールが有するマクロファージ貧食能活性化作用を
カーボン・クリアランス試験法ＣＢ、　Ｎ、　Ｈａｌｐ
ｅｒｎｅｔ　ａｌ、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｅｘｐ、Ｐａｔ
ｈ、、　３４．４４１　（１９５３）参照〕に従って試
験した。対照化合物としてレバミゾール・塩酸塩を用い
た。

試料の調製 後述の実施例７に従って調製したドリコール含ル濃度が
２．５　ｍｇ／ｍｌおよび７．５　呻／　ｄの２種の試
料を調製した。レバミゾール・塩酸塩（米国アルドリッ
チ社製）は精製水に溶解して５ｒｒｌＦ！／Ｍｌの試料
とした。

試験動物 日本チャールス・リバー株式会社よシ購入し念ＩＣＲ系
雄ｅ−ｒ　ウ、１．（ＳＰＦ、７週齢２体］１３０Ｉｙ
前後）を１週間予備飼育し、健常なものを試験に供し虎
。

使用時にマウスをランダムに１群１０匹とし、下記に示
した４群を設定した。

（１）コントロール群 後述の実施例７においてドリコールを除い九個は同じ操
作によシ得られたレシチンのみから成るリボソームの所
定量を腹腔的投与する群。

（１１）　　ドリコール５０　ｍ９７ｋｇ　ノ試Ｈ投与
群ドリコール１１：２．５ｒｎ＆／ＩＬｌ含有すル！Ｊ
　ホ７−　ム懸濁液の所定量を腹腔的投与する群。

（ｉｒｉ）　　ドリコール１５０ｍ／ｋｆの試料投与群
ドリコールを７．５ｍ／／ｍ含有するリボンーム懸濁液
の所定量を腹腔的投与する群。

（１い　対照群 レバミゾール・塩酸塩１００ｍ／神経口投与群。

なお、飼育はｍ度２３±１℃、湿度５０±５％の恒温恒
湿とし、換気回数５回／時、午前７時点灯、午後７時消
灯の条件下で固型飼料（オリエンタル酵母、ＭＦ）と水
道水を自由に摂取させた。また、実験は同一室内で実施
した。

試験方法 コントロール群および試料投与群では、試料懸濁液をマ
ウス体］［１０，ｇ当Ｆ）０．２ｙｄを腹腔的投与し、
対照群ではレバミゾール・塩酸塩溶液を同量経口投与し
た。

試料投与２４時間後にカーボン・クリアランス試験を行
い、マクロ７アージの貧食能をＢ、　Ｎ、　Ｈａｌｐｅ
ｒｎらの方法に準じて測定した。すなわち、試料投与２
４時間後に眼下静脈兼採血法により２５ＡＩｔを採血し
、直ちに０．１％炭散散ナトリウム浴液２ｄ博解し念。

次に、４倍希釈し要点インク（ペリカン社製、Ｂｒ１ｌ
ｌｉａｎｔ　Ｂｌａｃｋ　４００１　）　ｔ　マウス体
重１０Ｉ当す０．１１１１７を尾静脈よシ投与し、尾静
脈投与後、約１分後、１０分後、２０分後および３０分
後の４時点において上記眼下靜脈叢より採血し、同様に
血液を処理した。

０．１チ炭城ナトリウム溶液で処理した血液について６
１０ｎｍの吸光度を測定し、各１ウスについて吸光度の
減少より血中カーボン量の半減期を算出し之。

カーボン・クリアランス試験においてＢ、　Ｎ、　Ｈａ
ｌｐｅｒｎらは、血中カーボン量の対数と時間が直線関
係にあることを報告しているので、下記の試験成績では
吸光度の対数と採血時間が直線関係にあると仮定して、
インク投与直後の血中カーボン最大量を示す吸光度を推
定し、この値が半分に減じる時間を回帰して半減期とし
友。

試験成績 各マウス毎に算出した半減期について群毎に平均値上標
準誤差を求め、コントロール群との有意差検定を常法に
従ってｔ−検定によシ行った。結果を第２表に示す。ま
念、コントロール群と比較した試料投与詳ンよび対照群
のマクロファージ貧食能の変化率を次式に従って求め、
第２表に併記した。

第　２　表 ＊＊コントロール群に対して有意差あり（０，０１＜　
ｐ　＜　０．０５）第２衣から明らかなように、レパミ
ゾール・塩酸塩はコントロール群に比べ血中カーボンの
半減期を有意に減少させ、マクロファージの貧食能を増
力口ａぜる。この試験成績は桑原らが報告している試験
成績と一致する〔抗菌薬の評価、診療新社発行（１９８
３年）、２３〜２４頁参照〕。一方、ドリコールは５０
〜１５０　ｍｇ／梅の投与量の範囲で用量依存的にマク
ロファージ貧食能の増加作用を有する。

試験例３ ドリコールリン酸エステルが臂する感泉抵抗性増強作用
を大腸菌に対する抵抗性を指標として試験し念。

試料の調製 後述の実施例８に従ってｉｉＩ勾製したドリコールリ濁
させ、ドリコールリン酸エステル濃度が２．５　ｒｒＬ
ｇ／ｘｌオよび７．５　ｒＱ　／　＊ｌの２梅の試料を
ＰＡ製した。

財団法人醗酵研究所よｐ臨床由来の大腸菌でるるエンエ
リンア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）
　（Ｉ　ＦＯ３５４４）の分譲を受け、試験前にトリプ
トンイブイヨン培地で増殖培養した。

日本チャールス・リバー株式会社より購入したＩＣＲ系
雄性−ｒ　ウｘ（ＳＰＦ、７Ｍ齢、体ｉ３０，９前後）
を１週間予ｌ＃＠青し、健富なものを試験に供した。

便用時にマウスとランダムに１群１０匹とし、下記に示
した３群を設定した。

（＋）　　コントロール群 後述の！Ｍｆす８においてドリコールリン酸エステルを
除いた他は同じ操作によ）得られたレシチンのみから成
るリボソームの所定量を腹腔内投与する群。

（１１）　　ドリコールリン液エステル５０　ｒｒｌ　
／　ｆｙの試料投与群 ドリコールリン酸エステルを２．５　ｍｆｉ　／　ｍｌ
含有するリボンーム懸濁液の所定量を腹腔内投与する詳
。

（ｉｉｉ＞　　ドリコールリン酸エステル１５０　ｒｎ
ｉ　／　ｋ７の試料投与群 ドリコールリン酸エステルを７．５ｒｒ＆／ｒｄ含有す
るリボンーム懸濁液の所定量を腹腔内投与する群。

なお、飼育は温度２３±１℃、湿度５０±５ｔｓの恒温
恒湿とし、換気回数５回／時、午前７時点灯、午後７時
消灯の条件下で固型飼料（オリエンタル酵母、ＭＦ）と
水道水を自由に摂取させた。また、実験は同一室内で実
施した。

試験方法および判定 コントロール群および試料投与群では、試料懸濁液をマ
ウス体重１０ｇ当、９０．２ｄを腹腔内投与し九〇 試料投与２４時間後に、前夜３７℃で１８時間培養した
菌懸濁液を生理食塩液にて６×１０　個／ｄになるよう
にｖＩ４製し、この菌液をマウス１匹当り０．５　ｄ腹
腔内に接種し虎。菌接種後７日目の各群の生存率を求め
た。

試験成績 各群の生存率を第３表に示す。

第３表 第３表から明らかなように、ドリコールリン酸エステル
の投与群ではいずれの投与量においても死亡例が全く認
められず、従ってドリコールリン酸エステルの投与によ
ってマウスの感染抵抗性が増Ｉｌ″Ｉ！される。

また、ドリコール類は副作用がなく、かつ毒性も低い。

この副作用のないことは後述の参考例１で合成したドリ
コールを用い比以下の実験により確認することができる
。

なお、使用薬物は水に不＠な油状の液体であるため、実
験においては、経口投与の場合にはゴム油に溶解し、腹
腔内投与およびｉｎ　ｖｉｔｒｏの場合は非イオン界面
活性剤であるＨＣＯ−６０（日光ケミカル社　商品名）
を用いて、懸濁液として使用したＯ また、本実験には、ｄｄＹ系雄性マウス、　Ｗｉａｔａ
ｒ系雄性ラット（静岡実験動＃）、日本白色雄性ウサギ
（ケアリー）およびＨａｒ　ｔｌｅｙ系雄性系外性モル
モットタレア）を使用した。動物は温度２３±１’Ｃ１
ｍ１ｆｆ５５＝ｌ：ＩＯＬ　照ＩＭＩＩＪＩＪＩ　（７
：　ＯＯＡＭ〜９　：　００ＰＭ）、換気回数１５回／
時間の条件下で飼育し、餌はマウス、ラットの場合、固
型飼料ＭＦ（オリエンタル酵母）ｔ−、モルモットおよ
びウサギの場合は固型飼料ＧＭ−３およびＲＭ−１（船
橋農場）を、水は水道水を自由摂増させ念。なお、動物
は一週間以上予備飼育し、−膜状態の健康なものを使用
した。

（１）　　マウスを用いた神経薬理学的試験ｄｄＹ系雄
性マウスを１群６匹として使用し、Ｉ　ｒｗｉｎの多次
元観察法に準じてマウスのｂｅｈａｖｉｏｒの変化、神
経症状、自律神経症状および中毒症状などを多角的に観
察分析し記録し念。ドリコールを１５０．３００．６０
０ｍ／ｋＦ腹腔内投与した。

ドリコールの１５０．３００，６００■／袴投与では、
マウスの行動、神経症状、自律神経症状および中毒症状
などに全く影響は認められなかった。

（２）摘出臓器を用いた末梢作用試験 １　モルモット摘出回腸標本 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モ／Ｌ／　％　ットＣ３５０〜４
００＆”）を１群３匹として便用した。摘出し念回腸を
空気を通じたＴｙｒｏｄｅ液（液温３２℃）中に懸垂し
た。回腸の収縮はアイソトニック・トランスシュウブー
（日本光′［ＴＬ）−１１２Ｓ　）を介ｔ、て、インク
★オシログラフ（日本光−ｒｉＥＭＰ−３００４）にて
記録した。ドリコールの１０　．１０　．１０　９／ｒ
ｄにおける直接作用およびアセチルコリン、ヒスタミン
、ニコチンに対する拮抗作用の有無を検討した。

ドリコールは１ｏ　　１／ｒｄまでモルモット摘出回腸
標本に対して直接作用および各アゴニストに対する拮抗
作用は認められなかった。

１１　　ラット摘出輸精管標本 Ｗｉｓｔａｒ系雄性７７ト（１８０，２００ｇ）を１群
３匹として使用した。摘出した４！１ｉｉｉ精管を空気
を通じｆ２−　Ｌｏｃｋｅ　−Ｒｉｎｇｅｒ　ｇ　（液
温３２℃）中にｉｓし之。

輸精管の収縮は前項と同様の方法で記録した。ドリコー
ルの１０−６．１０−５．１０−’、９／ｄにおける直
接作用およびノルアドレナリンに対する拮抗作用の有無
を検討した。

ドリコールは１０−’　ｇ／ｘｌまでラット摘出輸精管
標本に対して直接作用およびノルアドレナリンに対する
拮抗作用は認められなかった。

■　モルモット摘出心房標本 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モ／ｌ、％’；／ト（３５０へ４
００ｇ）を１群３匹として使用し友。左右間心房からな
る心房標本を作成し、９５チ０２千５％ＣＯ２の混合ガ
スを通じたＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎａｅｌｅｉｔ液（液温
３０℃）中に懸垂した。心房の収縮はＦＤピックアップ
（日本光電ＴＢ−６１１Ｔ）を介して、インク優オシロ
グラフ（日本光ｆｉＥＭＰ−３００４）にて記録した。

トリコールの１０　．１０　．１０　１１７Ｍｌ投与に
おける変力作用および変時作用を検討した。

ドリコールは１ｏ−’ｇ７ｗまでモルモット摘出心房標
本に対して変力作用および変時作用は認められなかった
。

１■　　モルモット摘出気管標本 、）（ａｒｔｌｅ７系雄性モルモット（３５０〜４００
ｇ）を１群３匹として使用した。摘出した気管を空気を
通じ−１２Ｌｏｃｋｅ　−Ｒｉｎｇｅｒ液（液温３７℃
）中に懸垂した。気管の収縮は摘出回腸の項と同様の方
法で記録し次。ドリコールの１０　．１０　　、１０　
　ｆｌ／ｄ投与における直接作用およびインプロテレノ
ールに対する拮抗作用の有無を検討した。

ドリコールは１０　１／Ｉまでモルモット摘出気管標本
に対して直接作用およびインプロテレノールに対する拮
抗作用は認められなかった。

（８）　　ラットにおける血ｇ凝固系におよぼす影響Ｗ
ｉａｔａｒ系雄性ラット（１８０〜２１０！りを１群６
匹として使用した。ドリコールの投与後２時間に腹部大
静脈から採血し、Ｑｕｉｃｋ−投法にてプロトロンビン
時間を測定し念０ ドリコールの１５０，３００，６００暉／峙投与群では
対照群と比較して有意差は認められなかった。

（４）　ラットにおける血糖値低下作用Ｗｉｓｔａｒ系
雄性ラット（１８０〜２１０！ｉ）を１群６匹として使
用した。ドリコールの投与後２時間に腹部大静脈から採
血し、グルコース・オキシダーゼ法にて血糖値を測定し
た。

ドリコールの１５０．３００，６００暉／ｋｔ投与群で
は対照群と比較して有意差は認められなかつ九。

（６）　　ラットにおける利尿作用 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８０〜９０．１を１群６匹
として使用し念。ドリコール投与直後に生理食塩水を２
．５ｍｔ／１００，９経口投与し、１匹ずつ代謝ケージ
に入れ、検体投与後６時間に尿を採取し、その尿量を測
定した。

ドリコールの１５０，３００，６００４７に４投与群で
は対照群と比較して有意差は認められなかつ九。

（６）マクスにおける鎮痛作用（酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ
法）ｄｄＹ系雄性マウス（２７〜３０ｇ）を１群６匹と
して使用した。ドリコール投与後１時間にマウスに０１
６％酢酸をＯ，ｌｄ／１０，９腹腔内投与し、その１０
分後から１０分間観察し、酢＃１ｗｒｉｔｈｉｎｇに対
する抑制作用を検討した。

ドリコールの１５０１３００１６００ｒｎｇ／ｋｐ投与
群では対照群と比較して有意差は認められなかった。

（γ）　マウスにおけるレセルピン拮抗作用ｄｄＹ系雄
性マウス（２７〜３０Ｅｌ　）を１群６匹として使用し
た。レセルピン４暉／陽を腹腔内投与し、その３時間後
にドリコールを投与し、さらに１時間後におけるマウス
の眼瞼下垂の程度をＲｕｂｉｎの判足基準（０，正常な
目の開き、１：１／４眼瞼下垂、２：　ｌ／２眼瞼下垂
、３：３／４眼障下垂、４：完全な眼瞼下垂）に従って
観察記録した。

ドリコールの１５０，３００．６００ｍｇ／ｍＶ投与群
では対照群と比較してレセルピン誘発による眼瞼下垂に
対する拮抗作用は認められなかった。

（８）　　マウスにおける抗痙浚作用（最大電撃痙撃作
用）ｄｄＹ系雄性マウス（２７〜３０ｇ）を１８Ｆ６匹
として使用した。ドリコール投与後１時間にマウスの角
膜に４０ｍＡ、　０．４ｍ５ｅｃ、　５ｏＨｚ、　ｏ、
ｓ　ｓｅｅの条件で過室を行い、強直性伸展痙！（Ｔ、
Ｅ、）の持続時間を測定した。

ドリコールの１５０，３００，６００呻／橡投与群では
対照群と比較して有意差は認められなかった。

（９）モルモットにおける局所麻酔作用Ｈａｒｔｌｅｙ
系雄性モルモット（３７０〜４４０Ｉ！ｉｒ＞を１＃３
匹として使用し之。ドリコールの各濃度（０，００１％
、Ｑ、０１　％、　０．１１　）を点眼し、投与前、投
与後１．２．３．４．５．１０．１５．２０分に刺激毛
による角膜反射の有無を観察した。

ドリコールは０．１−までモルモットにおいて、角膜反
射の消失はみられず、局所麻酔作用は認められなかつ次
。

〔急性毒性〕

（１）　　後記参考例１で合成したドリコールを経口投
与の場合にはゴマ油に溶解した液を、腹腔内投与の場合
には非イオン活性剤であるＨＣＯ−６０（日光ケミカル
社ＪＲ）を用いて懸濁液として使用した。

ｄｄＹ系マウス（２１〜２７９、雄）を一群６匹として
使用し九。経口投与の場合には５，００１醇／橡、腹腔
内投与の場合には１．　ｏ　ｏ　ｏ　ｘ醇／吟マクスに
それぞれ投与し、中毒症状、生死の有無を投与後７日目
まで観察した。体重は投与前、投与１日目および７日目
に測定した。また、対照群にはそれぞれの溶媒であるゴ
マ油およびＨＣＯ−６０を投与し、検体投与群と同様の
観察および測定を行った。投与７日目に全動物を解剖し
、肉眼的観察を行った。

食倒において死亡例はなく、体重変化についても対照群
と比較して有意差は認められなかっ九。投与７日目の解
剖所見においても異常を認めたものはなかった。

（２）後記参考例３で合成したドリコールリン酸エステ
ルを同量のゴマ油にて溶解した後、１％−カルボキシメ
チルセルロースナトリウム水溶液中にドリコールリン酸
エステルが５％Ｗ／Ｖの濃度となるようにして加え分散
乳液化して用いた。

ＢＤＦＩ系マウス（２０〜２３ｙ、維）を一群６匹とし
て使用した。ドリコールリン酸エステルを１０００　ｍ
ｇ／輸および２０００■／橡の投与量で腹腔内投与し、
投与後２日目に生死の有無を観察し穴。食倒において死
亡例はなかった。

以上に述べ九とおシ、ドリコール類は穏やかな免疫増強
作用を有するのみならず、副作用も少なくかつ毒性も低
く、老人や重症疾病患者など体力が低下した人に対する
免疫増強のための薬剤として有用である。

ドリコール類を上記の如き疾病に便用するに際して、そ
の投与量は、投与の方法、投与すべき患者の症状、体重
、年令、性別、治療処置にあ念る医師の判断等に応じて
広範にゎ念夛変えることができるが、一般には０−０５
　呻／ｋｙ／　日〜１．０００　ｍｊｊ／神／日、好ま
しくは０．１暉／袴／日〜１００呻／に２／日、さらに
好ましくは０．２ｍｇ／＃／日〜５０　ｒ４　／吟／日
の範囲とすることができ、この投与量を１日１回または
数回に分けて投与することができる。

投与の方法は経口ま之は非経口のいずれの方法であって
もよく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血
管内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸
投与などの方法を用いることができる。

ドリコール類は上記投与方法に適し之剤型、例えば、錠
剤、慎粒剤、粉末剤、コーテング剤、硬カプセル剤、軟
カプセル剤、経口用液体製剤などのイｊ々の列形の経口
投与に適した形態であることができる。さらに、例えば
懸濁液剤、溶液剤、油性もしくは水性乳液剤などの江射
投与に適した列形であることができる。

ドリコール類は、種々の製薬的に許容し得る液体もしく
は固体の稀釈剤もしくは担体全含有することができる。

このような稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビット、トラガ
カント、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウム、メルク、ポリエチレングリコール、ンリカ、乳糖
、砂糖、とうもろこし殿粉、リン酸カルシウム、グリシ
ノ、馬鈴薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセ
リン、マンニトール、リン酸緩衝液などを例示すること
ができる。

本発明の免疫増強剤は上記例示の如′＠表薬的に許容し
得る稀釈剤もしくは担体の他に、調剤分野において慣用
の他の補助剤例えば着色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤などの如き他の補助剤を
、さらに含有することができる。

本発明の免疫増強剤は前記例示の如き錠剤、カプセル剤
、コーテング剤、アンプル剤などの如き一定量投与形態
の列形であるほかに、多投４量容器に収容した形態であ
ることができる。

実施例 以下、参考例および実施例により本発明をさらに説明す
る。

参考例１ 特開昭５８−８３６４３号公報に記された方法に準じて
合成した０１１月に倉敷市内で採取した黄葉した銀杏の
葉１００ｋｒ（未乾燥１ｊＬｉｋ）を約４０℃で１０時
間熱風乾燥したのち、室温（約１５℃）でクロロホルム
８００１中に浸漬して１週間抽出した。この抽出液から
クロロホルムを留去して得た濃縮物中にヘキサン５０７
１を加えて不溶性成分をν別し、炉液を濃縮後、ヘキサ
ン／酢酸エチル混合液を展開溶剤として用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エ
チル＝　９　／　１（谷ｋｋ比）の混合液を用いたシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社製ＴＬＣｐｌ
ａｔｅ　ａｉｌｉｃａ　６０　Ｆ２５４、ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ　％　層厚０．２５Ｍを使用して１０ｃｒｎ展開
）においてＲｆ−０，５２となるフラクションを分離し
て約２７５２の液状物を得た。

このものをメタノール２ｇ、水２００ｍ１および水酸化
カリウム１５０ｆと共に２時間６５℃に加熱したのちヘ
キサン２ｊを加えて有機層を抽出し、水で５回水洗した
あと無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留去して得
た液状物をヘキサン／酢酸エチル混合液を展開溶剤とし
て用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによシ精
製して、約２２７７のポリプレノールを得た。次いで、
このものをピリジン２５２および無水酢酸５０ｆと共に
５Ｅのヘキサンに溶解し、室温で１２時間攪拌した。得
られた反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち濃縮して２２８２のポリプレニ
ルアセテートを得た。

アルゴン置換した三つロフラスコにマグネシウム細片（
３，１６Ｆ、１３０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン（５ｍ／）およヒエ。２−ジブロモエタン（０，８ｉ
ｄ）を入れ、これをドライヤーで激しく泡立つまで加熱
した。次に（Ｒ）　−２−Ｃ４−プロモー３−メチルブ
トキシ〕−テトラヒドロー２Ｈ−ビラン（２５，１？、
１００ｍｍｏｌ、〔α〕２０　、−３．６１°、Ｃ＝４
．０、Ｃｕα３）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍ）
溶液を、この活性化されたマグネシウムに溶媒が丁度沸
騰するような速さで滴下した○部下終了後この混合物を
７０°Ｃにて１５分間攪拌した。これに無水テトラヒド
ロフラン（６００ｉｕ）を加えてグリニアール溶液とし
た。

別にアルゴン＃を換した３つロフラスコに先に作成した
ポリプレニルアセテ−）（６４，２ｒ、ｓ。

ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０Ｒ／）溶
液とＬｉ　ｚ　Ｃｕα４の無水テトラヒドロフラン溶液
（０，１モル溶液ｓ　　２００　ｍｌ　）を入れた。こ
れに先に調製したグＩＪ　二ヤール溶液を０℃で４時間
かけて滴下し、さらに０℃で４時間反応を続けた。その
のち、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え
て加水分解し、エーテル抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち回
転蒸発器を用いて溶媒留去して淡黄色液状物管得た。次
いでこのものをヘキサン（４００ｓｔＪ）に溶かし、こ
れに１）−）ルエンスルホン酸ピリジン（１，３Ｆ、５
　ｍｍｏｌ　）とエタノール（２００ｙｔｌ　）を加え
た。この浴液を５５℃で３時間加熱攪拌した。室温に冷
却後、炭酸ナトリウム（２，５Ｆ）を加えて中和し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残った液状物をＱ、５　Ｔｏｒｒ、１５
０℃で３０分間加熱して低沸成分を除去し、残渣をヘキ
サン／酢戯エチル混合液を展開液としたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して５６．８１の無色
透明な液状物を得た。このものはＩＲおよびＮＭＲ分析
により先述の一般式（１）で示されるドリコールである
ことが確認された。このドリコールについ１　ｐ　−Ｂ
ｏｎｄａｐａｋ　−Ｃｔｓ　（Ｃｌ１１の炭化水嵩系化
合物で表面処理されたシリカゲル）を充填剤とし、アセ
トン／メタノール＝９０７１０（容量比）を展開液とし
、示差屈折計を検出器として用いた高速液体クロマトグ
ラフィーにより得られたクロマトグラムにおける各ピー
クの面積比率を求め、一般式（１）におけるｎの値に関
する含量比とし、以下に記す。

ｎ＝１２　　　　１．２係 １３　　　　６．７ ｎ＝１４　　　　　　２４．６　　係 １５　　　　　　４０．４ １６　　　　　　　２０：０ １７　　　　　　　　５．９ １８　　　　　　　　１．２ 参考例２ 参考例１の方法により合成した一般式（Ｉ）においてｎ
＝１２から１８までに分布するドリコール１０ｆをメル
ク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム（Ｃｕタイプ
）ＲＰ１８−１０を用い、アセトン／メタノール＝９０
／１０（容量比）の混合溶剤を展開液として用いてｎの
値ごとの各成分に分離し以下のものを得た。

ｎ＝１２　　　　　　　　０．１　　　　Ｆ１ａ　　　
　　０．６５ １４　　　　　　　　　２．６ １５　　　　　　　　４．０ １６　　　　　　　　１．９ １７　　　　　　　　０．６ １８　　　　　　　　０．１ においでｎの値がそれぞれ１２から１８にあたる化学構
造を有することが確認された。

参考例３（リン酸エステル化） Ｌ、　Ｌ、　Ｌ）ａｎｉｌｏｖらの方法（Ｆｅｂｓ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ、　１３１巻、３１０頁、１９８１年）に
準じて行った。

オキシ三塩化リン（１，９２ｍ／）のヘキサン（７５ｄ
）溶液にトリエチルアミン（２，８７ｒｘｌ　）を加え
攪拌したのち、室温で、参考例１で合成しまたドリコー
ル（５４）のヘキサン（７５ｍ）溶液を滴下し、３０分
間攪拌した。反応液をアセトン／メタノール／水＝ｓｓ
／１０／２　（容量比）の混合液中に注ぎ、室温で一夜
攪拌後、分液ロートに入れ、上層を分離し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を習去し、得られた黄色液状物をＬ）ＥＡＥ−セルロ
ース（酢酸エステル型セルロースイオン交換体、３．５
（７）ｉｄｘ１２ｍ）を用い、クロロホルム／メタノー
ル＝２／１（容量比）の混合液に少量の酢酸アンモニウ
ムを加えた液を展開液としたカラムクロマトグラフィー
によりドリコール酸エステルを含むフラクションを得た
。次いで、このものを５ｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０（デ
キストランゲル、４０１）を用い、クロロホルム／メタ
ノール＝２／１（容量比）ｒ展開液としたゲル口過によ
り酢酸アンモニウムを除去し、得られた溶液を濃縮して
ドリコールリン酸エステル（３，（Ｍ’）を得た。この
ものをＮＭＲ分析したところ原料ドリコールの−ＣＨ２
０Ｈに起因するシグナル（δ＝３．６６）が消失し、−
ＣＨ２０Ｐ＼に起因するシグナル（δ＝３．９０）が認
められた以外は原料とほぼ同じシグナルが認められた。

このことから、この化合物がドリコールリン酸エステル
であることが確認された。

参考例４（酢酸エステル化） 参考例１で得られたドリコール（１３，ＩＰ、１０　ｍ
ｍｏｌ　）を無水塩化メチレン（１００＋／）に溶解し
、ピリジン（３，２′？、４０　ｒｌｍｏｌ　）および
４−ジメチルアミノピリジン（５０η）を加えて水冷下
撹拌しながら無水酢ＨＣ２，０４ｆ、２０ｍｍｏｌ）を
滴下した。室温で３０分間攪拌後、氷水中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した。有ｍ／Ｊを希塩酸水および水で洗
浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去し、黄色液状物を得た。このものをヘキサン／
酢酸エチル＝９９／１（容量比）を展開液として使用し
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
無色透明な液状物（１２，２Ｆ）を得た。このものをＮ
ＭＲ分析したところ、原料ドリコールの−Ｃ旦２ＵＨに
起因するシグナル（δ＝３．６６）が消るシグナル（δ
＝４．０４および１．９７）が認めら九九以外は原料と
ほぼ同じシグナルが認められた。

ＩＲ分析により以下の結果を得た。

３０３０．２９５０，２９１０．２８４５，１７４０％
１６６０．１４４０．１３７０％１２３０％１０２０゜
８３０ｃ！ｎ。

以上のことから、このものがドリコール酢酸エステルで
あることが確認された。

参考例５（パルミチン酸エステル化） 参考例１で得られたドリコール（１，３１Ｐ、１ｍｍｏ
ｌ　）を無水ジエチルエーテル（２−）に溶解し、ピリ
ジン（ｓｏｑ、１　ｍｍｏｌ　）を加えて室温で攪拌し
つつパルミチン酸クロリド（２７５”？、１　ｍ　ｍｏ
ｌ　）を加えた。３時間攪拌後水中に注ぎジエチルエー
テルで抽出し、希塩酸水および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して１．４Ｆ
の黄色液状物を得た。このものをヘキサンを展開液とし
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し無
色透明な液状物１．３２を得た。このものをＮＭＲ分析
したところ、原料ドリコールの一〇Ｈ２０）１に起因す
るシグナル（δ＝３．６６）が消失し、−ＣＭ２−０−
Ｃ−ＣＨ２（Ｃ申）１３に起因するシグナル（δ＝４．
０４及びδ＝１．２８）が紹められた。ＩＲ分析により
以下の結果を得たＯＩＲ分析：　３０４０．２９７０．
２９３５．２８６０．１７４０．１６６５．１４５０．
１３８０，１１７０，８３５（７）。

以上のことから、このものがドリコールパルミチン酸エ
ステルであることが確認された。

実施例１（裂剤例：注射剤） 参考例１で得たドリコール　　　　　１０■ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油７０　ｔ９ソルビタントリオレエ
ート５．０　”Ｐプロピレングリコール　　　　　　　
２０岬注射用蒸留水　　　　　　　　　　　約１　ｒｘ
ｌポリオキシエチレン硬化硬化ヒマシンルビタントリオ
レエートをそれぞれ秤取し、加温して溶解し、別に秤取
した参考例１で得たドリコールを加え、温時しばらく急
速に攪拌した。冷後、プロピレングリコールと注射用蒸
留水を加え全量を１ｄとし、次に注射剤製法の常法通り
濾過し、１ｍ／容の褐色アンプルに充填、窒素を封入し
た。滅菌は゛流通蒸気法により１００℃、４０分間行な
った。

実施例２（判剤例二錠剤） 参考例１で得たドリコール　　　　　ＩＯＰミツロウ　
　　　　　　　　　　　　　　１２ヒドロキシグロビル
セルロース　　　　３２水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　、。、。

結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０Ｆ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　３０ｒとうもろこし澱粉　
　　　　　　　　２０？カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム　　　　５ノ参考例１で得たドリコール、ミツ
ロウおよびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ秤
取し、水を加えて約７０℃に加温し乳化液とした。結晶
セルロース、乳糖およびとうもろこし澱粉を混合し、こ
れに前記乳化液を加えて吸着させた。乾燥後整粒しカル
ボキシメチルセルロースカルシウムを混合して直径６ｍ
１１１１厚さ３．３ｆ１．１錠１０（１％’の錠剤に圧
縮成形した。

実施例３（製剤例：注射剤） 参考例２で得たｎ＝１５のドリコール　ＩＰポリオキシ
エチレン硬硬化ヒマ抽油　　７タプロピレングリコール
　　　　　　　ＩＯＰブドウ糖　　　　　　　　　　　
　　　２．５１注射用蒸留水　　　　　　　　　約１ｏ
ｏＩＩＩｌ参考例２で得たｎ＝１５であるドリコール、
ボリオキシエチレン硬化にマシ油、プロピレングリコー
ルをそれぞれ秤取し、加温して溶解し、しばらく急速に
攪拌した０冷後、注射用蒸留水を加え全量を１００　ｗ
ｅとし、次に注射剤製法の常法通り濾過し、各１厘ｅ容
の褐色アンプルに充填し、窒素を封入した。滅菌は流通
蒸気法によシ１００℃、４０分間行なった。

実施例４（製剤例：注射剤） 参考例３で得たドリコールリン酸　　　　１り参考例３
で得たドリコールリン竣とポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートとを混合シ、更に、トリブチリンで希
釈して】００ｄの容積にした。次に注射剤製法の常法通
り濾過し、各１１１Ｌｌ容の褐色アンプルに充填し、窒
素を封入した。滅菌は流通蒸気法により１００℃、４０
分間行なったＯ 実施例５（製剤例二散剤） 参考例１で得たドリコール　　　　　　５？微結晶セル
ローズ　　　　　　　　　４０２トウモロコシデンプン
　　　　　　　５５２参考例１で得たドリコールをアセ
トンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着さ
せたのち、乾燥した。これをトウモロコシデンプント混
合し、常法により散剤として生薬の２０倍散を調製した
。

微結晶セルローズ　　　　　　　　　８０Ｆトウモロコ
シデンプン　　　　　　　２０２乳糖　　　　　　　２
２２ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　３？上記成分
を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル１，
０００カプセルに充填した。１カプセル中にドリコール
５キを含有する。

実施例７（リポソーム製剤） 参考例１で得たドリコール　　　　　４５ｎ？卵黄レシ
チン　　　　　　　　　　１３５〜参考例１で得たドリ
コール４５■と卵黄レシチン１３５■とを容Ｈｓ　ｏ　
ｏＭｌのナス型フラスコに計り取り、クロロホルム３０
ｄを加え、充分に溶解、混合した。このナス型フラスコ
を予め雰囲気全窒素ガスで置換しておいたロータリーエ
バポレーターに取付け、水流アスピレータ−減圧下、約
４０℃でクロロホルムを留去させることにより、該フラ
スコ内面に薄膜を形成させた。フラスコ系内を窒素ガス
雰囲気下に常圧に戻し、該フラスコをロータリーエバポ
レーターから取外し、ついで真空ポンプを用いて約０．
１誼Ｈｙの減圧下に残存クロロホルムを完全に留去させ
た。内面に薄膜を有するフラスコ中に蒸留水２０１１Ｌ
ｌを加え、水冷下に超音波破砕器で６０分間激しく撹拌
し、水乳化液を得た。この水乳化牧中に窒素ガスをバブ
リングすることによジ溶存酸素を除去したのち、約４℃
で１２時間放置した。この水乳化液分再び超音波破砕器
で水冷下に５分間撹拌した後、凍結乾燥し、参考例３で
得たドリコールリン酸エステル　　　　４５■卵黄レシ
チン　　　　　　　　　　１３５η参考例３で得たドリ
コールリン酸エステル４５〜と卵黄レシチン１３５ηと
を容１５００ｒＬｔのナス型フラスコＫ　ｉｔ　Ｄ　取
す、クロロホルム３０ｍ（を加え、充分に溶解、混合し
た。このナス型フラスコを予め雰囲気を窒素ガスで置換
しておいたロータリーエバポレーターに取付け、水流ア
スピレータ−減圧下、約４０℃でり００ホルムを留去さ
せることにより、該フラスコ内面に薄膜を形成させた。

フラスコ系内を窒素ガス雰囲気下に常圧に戻し、該フラ
スコをロータリーエバポレーターから取外し、ついで真
空ポンプを用いて約０．１ｍｈｙの減圧下に残存クロロ
ホルムを完全に留去させた。

内面に薄膜を有するフラスコ中に蒸留水２０ｍ／を加え
、水冷下に超音波破砕器で６０分間激しく攪拌し、水乳
化液を得た。この水乳化液中に窒素ガスをバグリングす
ることにより溶存酸素を除去したのち、約４°Ｃで１２
時間放置した。この水乳化液を再び超音波破砕器で水冷
下に５分間攪拌した後、凍結乾燥し、白色海綿状物１８
０Ｔｑを得た。

発明の効果 本発明により提供されるドリコールおよヒ／′！たけそ
の薬理学的に許容されるエステルを有効成分として含有
する免疫増強剤は該ドリコールおよび／またはその薬理
学的に許容されるエステルが有する穏やかな免疫増強作
用を効果的に発現させる０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はトランス
   −イソプレン 単位であり、▲数式、化学式、表等があります▼はシス
   −イソプレン 単位であり、ｎは１２〜１８の整数を表わす）で示され
   る化合物および／またはその薬理学的に許容されるエス
   テルを有効成分として含有することを特徴とする免疫増
   強剤。