JPS6112622A - 造血幹細胞の分化増殖促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 所菓上の利用弁！ｉ！：ｆ 本発明は造血幹細胞の分化増殖促進剤に関する。

さらに詳しくは、ドリコール及び／又はそのエステルを
南効成分とする造血幹細胞の分化増殖促進剤に関し、該
造血幹細胞の分化増殖促進剤は例えば再生不良性貧血の
治療、処置に有用である。

従来の技術 近年、人口の高齢化に伴い、各種老人病めるいｔよ成人
病が顕在化し、その対策が重要視されている。とくに造
血機能の低下からくる老人性貧血症、癌の治療のための
制癌剤投与または放射線照射からくる造血機能障害症、
遺伝的ま友は非遺伝的に発生する各種再生不良性貧血症
力どの治療のために造血幹細胞の分化増殖機能の促進剤
の開発が切望されている。また、これらの疾病の治療方
法の一つとして登場した骨髄移植方法において移植骨髄
の足４Ｎを計るために造血幹細胞の分化増殖機能を高め
ゐことが有効であり、その促進剤が望まれている。

造血幹細胞の分化がエリスロポイエチン（ＥＰＯ）やコ
ロニー刺激因子（Ｃ５Ｆ）などの造血刺激ホルモンによ
って一次的に調節されていることは周知であり、これら
の造血刺激ホルモンを積極的に投与することにより該分
化増殖の活性化を計る試みがなされている。しかしなが
ら、これら造血刺激ホルモンの投与のみでは、その促進
効果には自ずと限界かあり、上記全ての目的に対して臨
床応用を計ることはできないのが現状であり、新たな作
用に基づいて該分化増殖の活性化を計る試みが続けられ
ている。上記造血刺激ホルモンの他に、表１に示される
ような各種ホルモン、交感神経作動薬、ヌクレオチド々
どが血球系細胞の産生に影響を与えることが、これら物
質の造血幹細胞に対するｉｎ　ｖｉｖｏおよびｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ　（１）影響を見る一連の検索によって証明さ
れている。

表１　　各種ホルモン、ヌクレオチド、交感神経作動薬
の赤芽球コロニー形成に対する影響 交感神経作動薬　　　　　　　　　　　　　↑アンドロ
ゲン　　　　　　　　　　　　　　ＴｃＡＭＰ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　↑デキサメサゾン　　　
　　　　　　　　　　↑エストロゲン　　　　　　　　
　　　　　　−成長ホルモン　　　　　　　　　　　　
　↑ヒト胎盤ゴナドトロピン　　　　　　　　−ヒト胎
盤ソマトマンモトロピン　　　　　↑プログステロン　
　　　　　　　　　　　　士プロラクチン　　−− プロスタグランジンＥ　　　　　　　　　↑プロスタグ
ランジンＦα　　　　　　　　　−甲状腺ホルモン　　
　　　　　　　　　　　↑〔出典：新版日本血液学全書
１血球の分化１８９〜２０６頁（昭゛和５７年１月２５
日丸善株式会社発行）　〕 ・表１は各種物質の赤芽球コロニー形成に対する影響を
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価したものであるが、この方法は骨
髄細胞培養系に造血刺激ホルモンを加えた際に兄現する
造血幹細胞の分化増殖性をこれらの物％、かどの程度上
昇させるかを測定し、分化増殖性の促進効果の指標とし
たものである。この方法は血球の分化増殖状況を詳しく
解析するための方法として優れておす、物質が臨床応用
される前の予備的な作用検定方法として多用されている
。表１の中で正（↑）の効果を示す化合物群は血球の分
化増殖を促フ焦することがこれまでに既に確認されてい
る。

一方、１９６０年に／、　Ｆ、　ｐｅｔ誂ｏｃｋ　　ら
によってヒトの腎臓、ズタの肝臓などから初めてドリコ
ールが単離されＣＮａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ）、　
１８６．４７０　　（１９６０）参照〕、のちに該ドリ
コールは一般式 ％式％ （式中、−ＣＭ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−はトランスーイソ
プレン単位、−ＣＢ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＢ２−はシス−イン
ブレン単位を表わす。本８Ａ細誉において以下同様。） で示される構造を持らポリプレノール同族体の混合物で
あって、上記式中のシス−イソプレン単位の数（ｉ）は
一般に１２から°１８まで分布し、ｎ＝１４、ｎ＝１５
およびｎ＝１５の３種の同族体が圧体となっていること
が明らかにされた〔分子侮・造に関しではＪ、　Ｂｒｂ
ｒｇｏｇら、Ｂｉｏａｈｅｍ。

Ｊｏｕｒｎａｔ、８８．４’ＩＯ（１９６３）、同族体
弁ａ　ｔｔｃ　ｍしてにバ、　１．　Ｋｔｔｔｔｎａｎ
ら、Ｂｉｏｅｈａｍ。

Ｊｏｕｒｎａｌ、　１６５　、４０５　　（１９７’？
）を参照のこと〕。

トリ゛コールはヒトの腎臓、ゲタの肝臓などに限らず、
哨乳動物体内に広く分布しており、生体の生命維持のう
えで極めて重要な機能を果していることが知られている
。とくに、楯蛋白合成における糖鎖形成に対して重要な
役割を担っており、例えげＦ、　Ｊ、　Ｌｅｎｎａｒｚ
　　ら祉ウニの細胞が分化して腸胚形成を始めるに際し
て細胞内でのドリコーｉの合成能力が九進し、細胞内ド
リコール含量が著るしく増大することを認めている。ま
た、このとき細胞培養系にコンパクチンを加えてドリコ
ールの生合成を阻害すると上記分化が達成されないこと
と併せて、ウニの細胞が腸胚形成分化を行うに際してド
リコールの存在が缶軟に関係していることを示唆した（
　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙｏｆ
　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、＋　７６　、５７０
９　　（１９７９）およびＪ、　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ。

２５６．４６７９　　（１９８１）参照〕。

また、Ａ、　Ａ、　Ｋａｎｄｗｔａｃｈ　らはマウスニ
オけるフェニルヒドラジンの皮下投与により４兄される
貧血からくる造血尤進時およびエリスロポイエチンの腹
腔内投与により誘発される造血充進時に造血組織である
Ｎ臓細胞中でのドリコールの生合成能力が大幅に増強さ
れることを認め、ドリコールが造血と密接な関係を有す
ることを示唆した（　Ｂｉｏａｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、、　１０６５、　　　　□ ６９１　（１９８２）および／　ｏｗｒｎαｌ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２５６　、２３
７１　（４９８１）参照〕。

しかしながら、ドリコールの入手に関してはこれまで動
物臓器からの抽出による方法しか手段がなかつたため、
多量のドリコールを確保することは至難の技であり、従
ってドリコールの薬理効果など、ドリコールを生体内へ
投与したときの効果は殆と検討されておらず、前述の造
血系にドリコールを加えたときにどのよう力現象が観察
されるかについては全く検討されていなかった。

発明が解決しようとする問題点 前記＠ｌに示した赤芽球コロニー形成に対して促進効果
を・ｎする化合物はすぐれた造血促進効果を有するが、
これらの化付物は造血促進作用以外の強い生地作用を併
有することがよく仰られてりる。例えば、交感神経作動
薬は交感神経系全般に対して作用し、大きな副作用を発
現するので、造血幹細胞の分化増殖促進剤として使用す
ることは現実的に不可能である。また、アンドロゲン、
デキサメサゾンなどのステロイドホルモン類もそれらの
ホルモン自体としての生理作用が強く、例えば電解質異
常、高血圧、消化性潰瘍、糖尿病、肝障害、男性化現象
などの副作用を生じ、臨床上の問題となっており、その
使用に際して十分な配慮をする必要があるが、他の好適
な薬剤が存在しないため、その副作用に注意しながら臨
床使用されているのが現状である。

以上述べたように、造血幹細胞の分化増殖促進剤はその
臨床的見地からの切望に拘らず、有効な化合物は少なく
、また、効果を有するものであっても強い副作用のため
に実用できないかあるいは副作用に十分に配慮し注意深
く使用されねばなら、ないものしか存在しないのが現状
である。

しかして、本発明の目的は、かかる大きな副作用門伴う
ことなく造血幹細胞の分化増殖を有効に促進する医薬を
提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記目的は、一般式 ％式％ （式中、ｎは１２〜１８の整数を表わす）で示される化
合物および／またはその薬理学的に許容されるエステル
を有効成分として含有する造血幹細胞の分化増殖促進剤
によって達成される。

一般式（１）で示される化合物（すなわちドリコール）
は前述のととく哺乳動物の胎、器から抽出す石ことによ
り得ることができ　（例えば、Ｊ、　Ｂｗｒｇｏｓ、ら
、ＥｔＯｃｈｅｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ、８８、４７０　　
（１・９６３）　　ＨＲ，Ｆ、　Ｋｔｔｅｎａｎら、Ｂ
ｔｏｅｈｅｍ、Ｊｏｓｒｎａｌ。

１６５．４０５　　（１９７７）等参照〕、また、米国
Ｓｉｇｔｎａ社から市販されており入手可能であるが、
好ましくは本発明者の一人とその共同研究者らによって
先に見い出され友例えば特開昭５８−８３６４３号公報
に記載の方法に従い、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌ
ｏｂａ）、ヒマ”）’ｒスｑ　（Ｃｅｄｒｕ８ｄｅｏｄ
ａｒα）などの植物の葉から抽出されるポリプレニル画
分をＣ藝伸長することにより多量かつ純粋に合成するこ
ともできる。ドリコールは哺乳動物体内ではｎの値に関
してｌｊ！から１８まで分布して存在するが、本発明に
おいて一般式（１）で示される化合物を有効成分として
用いる場合、該化合物は生体内におけるとはは同様の分
布を有する混合物として、または２種もしくはそれ以上
の任意の割合の混合物として使用することができ、或い
はさらに必要に応じて、分子量ごどに単離して使用する
ことも５丁能である。分子量ごとの単品への分離は例え
ば上記特開昭５８−８３６４３号公報に記載されている
ように７リカグルカシムクｌｆｆ１トゲラフイーによっ
て行うことができる。

一般式（１）で示される化合物の薬理学的に許容される
エステル類としては、例えば、酢酸、プロピオン酸など
の低級脂肪酸のエステル；パルミチン酸、オレイン酸な
どの高級脂肪酸のエステル；リン酸、モノマンノシルホ
スフェートなどのエステルなどが挙げられる。これらの
エステル類の合成は従来から知られている高級アルコー
ルをエステル化するそれ自体公知の方法に準じて実施す
ることができる（例えばり、　Ｌ、　’Ｄａｎｔｌｏｖ
　ａｎｄ　Ｔ、　−Ｃｈｏｊｎａｃｋｉ、　Ｆｅｂｓ　
Ｌａｔｔｅｒｓ、　　１３１　、３１０（１９８１）；
特開昭５８−８３６４３号公報；特開昭５９−６２５９
９号公報など参照）。例えば、ドリコールをヘキサン溶
媒中ピリジンの存在下に無水酢酸と反応させることによ
り容易にドリコールの酢酸エステルを得ることができる
。

前記一般式（１）で示される化合物及びその薬理学的に
許容されるエステル類（以下特にことわらなり限りこれ
らを「ドリコール＠Ｊと総称する）は　　・ヒト又は動
物の骨髄における造血幹細胞の分化増殖を促進する作用
があり、ヒト又は動物の造血機能を高める薬剤として有
用である。

一般に血球は骨髄において生産されるが、その機構につ
いては近年口ざましく解明が進めらｒており、ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏにおける骨髄細胞培養系において、各種造血幹
細胞の分化・増殖率を検定する方法が体系化されている
〔平嶋邦猛：日本臨林３６．６６　　（１９７８）参照
〕。赤血球系造血については、前期赤血球系、幹細胞（
ＢＦＵ−ｇ）　と後期赤血球系幹細胞（ＣＦＵ−ｅ）と
いう２つの分化段階が異った幹細胞が定義されているが
、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

実験系において、赤血球造血刺激ホルモンであるエリス
ロボイエチン＜ＥＰＯ）存在下で、ＢＦＵ−ｅ及びＣＦ
Ｕ−ｅは、それぞれ分化・増殖刺激を受け、ヘモグロビ
ン合成を行なう赤芽球にまで分化する。本発明において
、この分化・増殖系にドリコール７１Ｍを添加すると、
ＢＦＵ−ｅ及びｃｐＵ−ｅの分化・増殖が有意に促進さ
れることが見い出された。

一方、白面球系造血に関しては、顆粒球−マクロファー
ジ系造血幹細胞（ｃＦＵ−ａ）が１ｎｖｉｔｒｏ系にお
いて、コロニー刺激因子（ｃ　ｓ　ｐ）により分化・増
、殖刺激を受け、顆粒球−マクロファージへ分化するこ
とが知られているが、今回、この系にドリコール類を添
加すると、ＣＦＵ−ｃの分化・増殖が有意に促進される
ことが判明した。

このように、ドリコール類は造血幹細胞に対してその分
化増殖を促進し、造血刺激ホルモンの造血促進効果を補
々い、高める作用をゼしており、造血幹細胞の分化増殖
促進剤として有用である。

ドリコール類による上記の如き造血幹細胞の分化増殖の
促進作用は以下に述べ、るｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　
ｖｉｖｏ　　試験によって立証することができる。

以下の試験に用いたマウス骨髄細胞は、すべて次の様に
調喪した。すなわち、ＢＤＦ、系マウス（８〜１０週令
、雌）を屠殺後、無菌条件下にて左右大腿骨を副出し、
大腿骨髄細胞を採取し、α−培地中にて単一細胞浮遊液
となし、α−培地にて２回洗滌後、以下の試験に用いた
。

ｌ）赤血球系前期幹細胞（ＢＦＵ−ｅ）の分化増殖に対
するドリコール類の作用 Ｎｕｒｐｈｙらの方法（Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ａｓｐｅｃ
ｔｓ　ｏｆＥｒｙｔｈｒｏｐｏｉｇｓｉｔｔ、　　２６
．２頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅτｌαｇ社、１９７８
年ンに従って、有核細胞数として２０万個／ゴのマウス
骨髄細胞、１単位／−のエソスロポエチ／、３０チ牛脂
児血清、１％牛アルツミン、０．１　ｍＭ２−メルカプ
トエタノールおよび０．８　％メチルセルロースを含み
、さらに２０μ２／ゴドリコールリン酸（培地中の濃度
が０、１％となる量のジメチルスルホキシドに分散させ
て添加）または０．１　％ジメチルスルホキシドを含む
α−培地１＋ｄを組織培養用プレートに入れ、３７℃、
５％の炭酸ガスおよび飽和水蒸気を含む空気下で９日間
培養し、単一細胞のＢＦＵ−ｅが。

分化増殖することにより形成する赤芽球コロニー（数百
〜数千個の赤芽球より構成されるバーストコロニー）を
計数し良。各群６プレートの実験を行ない、その平均値
を求めた。結果を表２の実験ｌに示す。

２）赤血球系後期幹細胞（ＣＦＵ−ｇ）の分化増殖に対
するドリコール類の作用 前記ＭｑＬｒｐｈｙらの方法に従い、有核細胞数として
５万個／ゴのマウス骨髄細胞、０．５単位／−のエリス
ロボエチン、３０％牛袷児血清、１％牛アルブミン、０
．１ｍＭ−２−メルカプトエタノールおよび０．４チメ
チルセルロースを含み、さらに２０μｍ／ゴのドリコー
ルもしくはドリコール類、ン酸（ドリコールは培地中の
濃度がα２チとなる量のエタノールに溶解して添加し、
ドリコールリン酸は培地中の濃度が０．１チとなる量の
ジメチルスルホキシドに分散させて添加した）または０
．２％エタノールもしくは０．１％ジメチルスルホキシ
ドを含むα−培地０．５−を組織培養用プレートに入れ
、３７℃、５チの炭酸ガスおよび飽和水蒸気を含む空気
下で、２日間培養し、単一細胞のＣＦＵ−６が分化増殖
することにより形成した赤芽球コロニー（８〜６４個の
赤芽球よりなる赤芽球クラスター状コロニー）を計数し
た。各群９プレートの実験を行ない、その平均値を求め
た。結果を表２の実験２〜４に示す。

３）顆粒球マクファージ系幹細胞（ＣＦＵ−ｃ）の分化
増殖に対するドリコール類の作用仁保の方法〔日本免疫
学全編「免疫学実験操作法」第９３３頁（１９’７４年
）〕に従い、有核細胞数として１０万個／−のマウス骨
髄細胞、Ｃ５Ｆ（７Ｍ、とじて１０％のＬ細胞培養土清
液、２０％牛脂児皿清、０．８９６メチルセルロースを
含み、さらに２０μｔ／ｍｌのドリコールリン酸（培地
中の濃度がｏ、　１％と力る承のジメチルスルホキシド
に分散させて添加）またｉｊ　Ｏ，１％のジメチルスル
ホキシドを含むα−培地１−を組織培養用グレートに入
れ、３７℃、５％の炭酸ガスおよび飽和水蒸気を含む空
気下で７日間培養し、単一細胞のＣＦＵ−’６より形成
したコロニー（５０個以上の＠胞よ。

り構成される、顆粒球コロニー、マクロファージコロニ
ーまたはそ７ｔらの混合コロニー）を計数し１ζ。各＃
６グレ′−トの実験を行ない、その平均量を求めた。結
果を表２の実験５に示し念。

４）　ドリコール類のｉｎ　ｖｉｖｏ　　における赤血
球系造血促進作用 正常系統のマウスあるいは遺伝性貧血マウスにフェニル
ヒドラジン金皮下注射することによし貧血をａＳ導し、
貧血回復時の赤血球造血量を放射性鉄（１１９Ｆｅ）　
　の取り込み率によって測定する方法〔青木延雄：紫田
昭編、血液学研究検査法、５６〜６０項、中外医学社、
１９８０年８月１５日発行、参照〕で検定した。以下に
その試験方法と結果について述べる。

（実験６） ＢＤＦ、系マウス（６週令、雌）に実験開始０日目、１
日目、３日目に生理食塩水に溶解したフェニルヒドラジ
ン塩酸塩６０ダ／Ｋｆを合計３回皮下注射し、フェニル
ヒドラジン貧血マウスを作成した。ドリコールｚｓｏＩ
９／Ｋｆ（ド刃コール２５■を１％−力ルがキシメチル
セルロースナトリウム水溶液１ゴ中に乳化した液として
、０．２ｄ１体重２０ｔ）を０日目、１日目にそれぞれ
、合計２回腹腔内投与した。対照群のマウスは同様にフ
ェニルヒドラジン貧血となし、０日目、１日目に、ｉ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液を腹腔
内投与（０，２ｍ／体重２０ｆ）Ｌ、た。

３日目に各群のマウスにクエン酸第二鉄（ＩｊＦ、）α
５μＣｉ／マウスを腹腔内投与し、５日目に、マウスの
全血０．５−を採血し、全血中へ４８時間内でとり込ま
れた１”Ｆ＃の放射活性量をγ線カウンターによって測
定した。試験群、対照群の各群につき６匹のマウスにつ
いて実験を行な＾、マウスの全血液量を体重の７俤と仮
定し、次式によって１Ｆ＃とり込み率を算出し、その平
均値を求めた。

Ｊ 偽− 結果を表３の実験６に示した。

（実験７） 遺伝性貧血ＷＢＢ、Ｆ、−Ｆｌ’／Ｉｆ’ヤ系マウス（
６週令、雌）に実験開始０日目に、ドリコールリン酸２
５０ダ／−（ドリコールリン酸２５■、ゴマ油２５ｍｇ
を１％カルメキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液
１ｍ中に乳化した液として０．２−／体重２０？）を腹
腔内投与し穴。対照群には、１％カルがキシメチルセル
ロースナトリウム水溶液を腹腔内投与（α２ｗｔ／体重
２ｏｙ）Ｌｆｃ。１日目に各群のマウスにフェニルヒド
ラジン塩酸塩を６０ダ／Ｋｆ皮下注射し、２日目にクエ
ン酸第二鉄（Ｓリー）　α５μＣ４／マウスを腹腔内投
与し、４日目に、全血０．５−を採血し、実験６と同様
に４８時間の”Ｆ−とり込み率を測定した。各群６匹の
マウスにつき実験を行ない、その平均値を求めた。結果
を表３の実験７に示した。

また、ドリコール類は前述の交感神経作動薬やステロイ
ドホルモン類にみられるような副作用がなく、且つ毒性
も少なく、薬剤として極めて有利である。この副作用の
なめことは後述の参考例１で合成したドリコールを用い
た以下の実験により確認することができる。

尚、使用薬物は水に不溶な油状の液体であるため、実験
においては、経口投与の場合にはゴマ油に溶解し、腹腔
内投与および包ｖｉｔｒｏの場合は非イオン界面活性剤
であるＨＣＯ−６０，（日光ケミカル社　商品名）を用
いて、ｊ懸濁液として使用した。

また、本実験には、ｄｄＹ系雄性マウス、ｒｉａｔａｒ
系雄性ラット（静岡実験動物）、日本白色雄性ウサギ（
ケアリー）およびＨαｒｔｌｅ１１系雄性モルモット　
（日本りＶア）を使用した。動物は温度４３±１℃、湿
度５５±１０チ、照明時間（７：　ＯＯＡＭ〜９：００
ｐＭ）、換気回数１５５ダ／間の条件下で飼育し、餌は
マウス、ジットの場合、固型飼料ＭＦ　（オリエンタル
酵母）を、モルモットおよびウサギの場合は固型飼料Ｇ
Ｍ−３およびＲＭ−ｘ（船橋７農場）を、水は水道水を
自由摂取させた。なお、動物は一週間以上予備飼育し、
−膜状態の健原なものを使用した。

（１）　　マウスを用いた神経薬理学的試験ｄｄＹ系雄
性マウスを１群６匹として使用し、Ｉｒｗｉｎの多次元
献察方に準じてマウスのｂｅｈａｖｉｏｒの変化、神経
症状、自律神経症状および中毒症状などを多角的に観察
分析し記録した。

ドリコールを１５０．　３００．６００ダ／にり腹腔内
投与した。

ドリコールの１５０．３００．　６．　Ｏ０１１９／Ｋ
ｌｌ投与では、マウスの行動、神経症状、自律神経症状
および中毒症状などに全く影響は認められなかつた。

（２）摘出臓器を用いた末梢作用試験 １　モルモット摘出回腸標本 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性％　ル１１−　ット（３５０〜４
００ｔ）を１群３匹として使用した。摘出した回腸を空
気を通じｆｔ−Ｔｙｒｏｄｅ液（液温３２℃）中に懸垂
した。

回）陽の収縮はアイソトニック・トランスジュウサ−（
日本光電ＴＤ−１１２５）を介して、インク書オシログ
ラフ（日本光電ＥＭＰ−３００４）にて記録した。ドリ
コールの１０−６．１０−５．１０−４　ｆ／−におけ
る直接作用およびアセチルコリ／、ヒスタミン、ニコチ
ンに対する拮抗作用の有無を検討した。

ドリコールは１０−４５’／ｄまでモルモット摘出回腸
標本に対して直接作用および各アゴニストに対する拮抗
作用は認められなかった。

１１　　ラット摘出輸精管標本 Ｗｉｓｔαγ系雄性ラット　（１８０，〜２０　Ｏｒ）
を１群３匹として使用した。摘出した輸精管を空気を埋
じたＬｏｃｋｅ−Ｒ４ｎｇｅｒ液（液温３−２℃）中に
懸垂した。輸精管の収縮は前項と同様の方法で記録した
。ドリコールの１０−６．１０−５．１０−４９　／　
ｍｅにおける１０．接作用およびノルアドレナリンに対
する拮抗作用の有無金検討した。

ドリコールは１Ｏ−４ｆ’／ｄまでラット摘出輸精管標
本に対して直接作用およびノルアドレナリンに対する拮
抗作用は認められなかった。

Ｉｌｌ　　モルモット摘出心房標本 Ｈａｒｔｔｅｙ系雄性モルモット　（３５０〜４００？
）を１群３匹として使用した。左右両心房からなる心房
標本を作成し、９５％Ｏ，＋ｓ％ＣＯ１の混合ガスを通
じたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎａｅｌｅｉｔ　液（液温３０℃
）中に懸垂した。心房の収縮はＦＤピックアップ（日本
光電ＴＢ−６１１７”）ｔｌ−介して、インク書オシロ
グラフ（日本光電ＥＭＰ−３００４）にて記録した。ド
リコールのｌ　Ｏ−６，１０−５、ｘＯ−４ｒ／−投与
における変力作用および変時作用を検討した。

ドリコールは１Ｇ−４Ｆ／−までモルモット摘出心房標
本に対して変力作用および変時作用は認められなかった
。　。

１ｖ　　モルモット摘出気管標本 Ｈａｒｔ’ｌｅｙ系雄性モルモット　（３５０〜４０６
１）を１群３匹として使用した。摘出した気管を空気を
通じたＬｏｃｋｅ−Ｒ６ｎｇａｒ液（液温３７℃）中に
懸垂した。気管の収縮は摘出回腸の項と同様ノブロ゛テ
レノールに対する拮抗作用の有無を検討した。

ドリコールは１Ｏ−４ｆ／ｄまでモルモット摘出気管標
本に対して直接作用およびイングロテレノールに対する
拮抗作用は認められなかった。

（３）　　ラットにおける血液凝固系におよばず影響Ｗ
ｉｓｔａｒ系雄性ラット　（１８０〜２１０　Ｆ＞を１
群６匹として使用した。ドリコールの投与後２時間に腹
部大静脈から採血し、Ｑｕｉｃｋ　一段状にてプロトロ
ンビン時間を測定した。

ドリコールの１５０．３００．６００■／Ｋｆ投与群で
は対照群と比較して延長する傾向がみられたが、有意差
は認められガかった。

（４）　　＞ットにおける血糖値低下作用Ｗｉａｔａｒ
系雄性ラット　（１８０〜２１１１１ｔ）を１群６匹と
して使用した。ドリコールの投与後２時間に腹部大静脈
から採血し、グルコース・オキシダーゼ法にて血糖値を
測定した。

ドリコールの１５０．３−００．６００１１ｋｇ／Ｋｑ
投与群では対照群と比較して有意差鉱認められなかつた
。

（５）　　ラットにおける利尿作用 ｒｉｓｔａｒ系雄性ラット？８０〜９０９）を１群６匹
として使用した。ドリコール投与直後に生理食塩水を２
−５＃＋７！／１００Ｆ経口投与し、１匹ずつ代謝ケー
ジに入れ、検体投与後６時間に尿を採取し、その尿量を
測定した。

ドリコール（７）　１５　Ｇ、３００．６０’ＯＩＶ／
’Ｉｆ投与群では対照群と比較して有意差は１められな
かった。

（６）マウスにおける鎮痛作用（酢酸ｗｒｉｔ五ｉｇ法
） ｄｄＹ系雄性マウス（２７〜３ｏｒ）ｋｘ群６匹として
使用した。ドリコール投与後１時間にマウスに０．６％
酢酸を０．１　ｍ／　１．Ｏｆ腹腔内投与し、その１０
分後から１０分間観察し、酢酸ｗｒｉｔｈ−４ｎｇに対
する抑制作用を検討した。

ドリコールの１５０．３ｏｏ、ｇｏｏ＊／Ｋｆ投与群で
は対照群と比較して有意差は認められなかった。

＜７）　　マウスにおけるレセルピン拮抗作用ｄｄＹ系
雄性マウス（２７〜３０ｆ）を１群６匹として使用した
。レセルピン４ａｖ／Ｖ４を腹腔的投与し、その３時間
後にドリコールを投与し、さらに１時間後におけるマウ
スの眼瞼下垂の程度をＲｕｂｉｎの判定基準（０：正常
な目の開き、ｌ：１／４眼瞼下垂、２　：　１／２眼瞼
下垂、３：３７４眼瞼下垂、４：完全な眼瞼下垂）に従
って観察記録した。

ドリコールの１３０．３００．６ｏｏＭ９／ｌｃｔ投与
群では対照群と比較してレセルピン誘発による眼較下垂
に対する拮抗作用は認められなかった。

（８）マウスにおける抗痙彎作用（最大電撃痙牽作用） ｄｄＹ系雄性マウス（２７〜３０Ｆ）を１群６匹として
使用した。ドリコール投与後１時間にマウスの角膜に４
０ｔｎＡ、　　α４ｔｎａｇｃ、５ＯＨｚ。

α５Ｂ−〇の条件で通電を行い、強直性伸展痙傘（Ｔ、
Ｅ、）の持続時間を測定した。

ドリコールの１５０，３００．６００ダ／Ｋｑ投与群で
は対照群と比較して有意差は認められなかった。

（９）モルモットにおける局所麻酔作用ｇａｒｔｌａｙ
系雄性４　ルモ７ト　（３７Ｇ　〜４４Ｇ？）を１群３
匹として使用した。ドリコールの各濃度（０，００１チ
、０．０１チ、０．１％）を点眼し、投与前、投与後１
．　２．３．４．５．１Ｏ１１５，２０分に刺激毛によ
る角膜反射の有無を観察した。

ドリコールはｏ、　１％までモルモットにおいて、角膜
反射の消失はみられず、局所麻酔作用は認められなかっ
た。

〔急性害性〕

（１）　　後記参考例！で合盛したドリコールを経口投
与の場合にはゴマ油に溶解しだ液を、腹腔的投与の場合
には非イオン活性剤であるＨＣＯ−６０（日光ケミカル
社製）を用いて懸濁液として使用した。

ｄｄＹ糸マウマウス１〜２７ｆ、雄）を一群６匹として
使用した。経口投与の場合には５，０００■／に９、腹
腔的投与の４合には１，０００Ｍ９／−マウスにそれぞ
れ投与し、中毒症状、生死の有無を投与後７日目まで観
察した。体重は投与前、投与１日目及び７日目に測定し
た。また、対照群にはそれぞれの溶媒であるゴマ油及び
ＨＣＯ−６０を投与し、検体投与群と同様の観察及び測
定を行った。投与７日目に全動物を解剖し、肉眼的観察
を行った。

全例において死亡例はなく、体重変化についても対照群
と比較して有意差は認められなかった。

投与７日目の解剖所見においても異常を認めたものはな
かった。

（２ン　　後記参考例３で合成したドリコールリン酸を
同量のゴマ油にて溶解した後、１チーカルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液中にドリコールリン酸が５
％Ｗ／Ｖの濃度と彦るようにして加え分散乳液化して用
いた。

ＢＤＦ寡系マウス（２０〜２３ｆ１雌）を一群６匹とし
て使用した。ドリコールリン酸を１０００ｗ／Ｋｇ及び
ｚｏ００＊／Ｋｆの投与量で腹腔的投与し、投与後２日
目に生死の有無を観察した。全例において死亡例は々か
うた。

以上に述べたとおり、ドリコール類は優れた造血幹細胞
の分化増殖の促進作用を有するのみならず、副作用４少
なく且つ毒性も低く、造血幹細胞の分化増殖の異常に基
く各種の疾病、例えば、造血機能、の低下からくる老人
性貧血症、癌の゛治療のための制癌剤投与または放射線
照射からくる造血機能障筈症、遺伝的または非遺伝的に
発生する各種の再生不良性貧血症などの治療４、処置の
ための薬剤として徊用である。

ドリコール類を上記の如き疾病に使用するに際して、そ
の投与量は、投与の方法、投与すべき患者の′症状、Ｉ
Ａ−夏、年令、性別、治療処置にあたる医師の判断等に
応じて広範にわたり変えると七ができるが、一般には０
．０５を／す／日〜１．　ＯＯ０〜７９７日、好ましく
Ｉｒ１Ｏ，ｘｑｌ匂／日〜１００Ｗ／に４ｔ／日、さら
に好ましくは０．２■／Ｋｌ／’日〜５０η／９／日の
範囲とすることができ、この投与量を１日１回又は数回
に分けて投与することができる。

投与の方法は経口又は非経口のいずれの方法であっても
よく、非駐日投与法としては静脈内、動脈内などの血管
内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸投
与などの方法を用いることができる。

・　ドリコール類は上記投与方法に適した剤型、例えば
、錠剤、顆粒剤、粉末剤、コーテング剤、硬カプセル剤
、軟カプセル剤、経口用液体製剤などの種々の剤形の経
口投与に適した形態であることができる。更に、例えば
懸濁液剤、溶液剤、油性もしくは水性乳液剤彦どの注射
投与に適した剤形であることができる。

ドリコール類は、種々の製薬的に許容し得る液体もしく
は固体の稀釈剤もしくは担体を含有することができる。

このよう力稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばシ
ロップ、アラピアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
カント、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリ。コール、シリカ、乳
糖、砂糖、とりもろζし殿粉、リン酸カルシウム、グリ
シン、１４　鈴薯Ｗｊｔ　粉、ｈルー？キシメチルセル
ロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、Ｚｌ
／−７１／、グリセリン、マンニトール、リン酸緩衝液
などを例示することができる。

本発明の分化増殖促進剤は上記例示の如き製薬的に許容
し得る稀釈剤もしくは担体の他に、膨剤分野において慣
用の他の補助剤たとえば着色剤、矯臭剤５、矯味剤、防
腐剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤などの如き他の補
助剤を、更に含有することができる。

本発明の分化増殖促進剤は前記例示の如き錠剤、カプセ
ル剤、コーテング剤、アングル剤などの如き一定閂投与
形態の剤形であるほかに、多投４量容器に収容した形態
であることができる。

以下、参考例及び実施例により本発明をさらに説明する
。

参考例１ 特開昭５８−８３’６４３号公報に記された方法に準じ
て合成した。１１月に倉敷市内で採堆し九黄葉した銀杏
の葉１００ｋｆ（未乾燥重量）を約４０℃で１０時間熱
風乾燥したのち、室温（約１５℃）でり０ロホルム８０
０を中に浸漬して１週間抽出した。この抽出液からクロ
ロホルムを留去して得た濃ｉ物中にヘキサン５ｏｔｚ加
えて不溶性成分を戸別し、Ｆ液を濃縮後、ヘキサン／酢
ｉエチル混合液を展開溶剤として用いたシリカグルカラ
ムクロマトグ２フィーにより、ヘキサン／酢酸エチル−
９／ｌ　（容量比）の混合液を用いたシリカグル薄層ク
ロマトグラフィー（メルク社製ＴＬＣｐｌａｔｅ　５ｉ
ｌｉｃａ　６０　Ｆ、、、　、ｐｒａｃｏａｔｅｄ。

層厚０．２５．を使用して１ｏｃＩｎ辰開）においてＲ
／　＝　ｏ、　ｓ　２となるフラクションを分離して約
２１５ｆの液状物を得た。このもの金メタノール２ｔ１
水２００−および水酸化カリウム１５０１と恭に２時間
６５℃に加熱したのちへキサン２ｔを加えて有機層を抽
出し、水で５回水洗したあと無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、浴剤を留去して得た液状物をヘキサン／酢酸エチ
ル混合液を展開溶剤として用いたシリカグルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、約２２７ｆのポリプレ
ノールを得た。次いで、このものをピリジン２５ｔおよ
び無水酢酸５０９と共に５ｔのヘキサンに溶解し、室温
で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し
て２２８２のポリブレニルアセテートを得た。

アルゴン置換した三つロフラスコにマグネシウム細片（
＆　１６　ｔ、１３０　ｒｎｒｎｏｌ）と無水テトラヒ
ドロフラン（５ｍｅ）および１，２−ジブロモエタン（
０，８ｍ）を入れ、これをドライヤーで激しく泡立つま
で加熱した。次に（Ｒ）−２−（４−プロモー３−メチ
ルシトキシツーテトラヒドロ−２Ｈ−ビラｙ　（２５，
１？、１００ｍｍｏｌ。

Ｃα）’、７−３．ｅｔ’、　ｃｍ４０、ＣＭＣＩ、＞
　（Ｄ無水テトラヒドロフ２ン（３０ｍｌ）溶液を、こ
の活性化されたマグネシウムに溶媒が丁度沸騰するよう
な速さで滴下した。滴下終了後この混合物を７０℃にて
１５分間攪拌した。これに無水ナト２ヒドロフラン（６
００＋ｄ）を加えてグリニアール溶液とした。

別にアルゴン置換した３つ目フラスコに先に作成したポ
リプレニルアセテ−）　　（６４２ｔ、５０ｍｍｏ　ｊ
　）の無水テトラヒドロフラン（１５Ｇ＋ｄ）溶液とＬ
ｉ、ＣｕＣｌ２の無水テトラヒドロフラン溶液（０，１
モル酸液、２００ｍ）を入れた。これに先に調製したグ
リニアール溶液を０℃で４時間かけて滴下し、さらに０
℃で４時間反応を続けた。

そのめち、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を
加えて加水分解し、エーテル抽出しに０工−テル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥したの
ち回転蒸発器を用いて溶媒留去して淡黄色液状物を得た
。次いでこのものをへ′キサン（，４００ｄ＞に溶かし
、これにｐ−トルエンスルホン酸ピリジン（１，３ｆ、
　　５　ｍｍｏｌ　）　、！：エタノール（２００ｄ）
を加えた。この溶液を５Ｓ℃で３時間加熱攪拌した。室
温に冷却後、炭酸ナトリウム（１５ｆ）を加えて中和し
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去した。残った液状物含０．’ａＴｏｒｒ、
１５０℃で３０分間加熱して低沸成分を除去し、残渣を
ヘキサン／酢酸エチル混合液を展開液としたシリカケ゛
ルカラムクロマトダラフイーにより精製して５ａｓｒの
無色透明な薦状物を得た。このものはＩＢおよびＮＭＲ
分析により先述の一般式０）で示されるドリコールであ
ることが確認された。このドリコールにツイテｐ　−Ｂ
ｏｎｄａｐａｋ−Ｃ，、（Ｃ１＠の炭化水素系化合物で
表面処理されたクリカグル）を充填剤とし、アセトン／
メタノール−９０／１０　（容量比）を展開液とし、示
差屈折計を検出器として用いた高速液体クロマトグラフ
ィーにより得られたクロマトグラムにおける各ピークの
面積比率を求め、一般式（夏）におけるｎの値に関する
含量比とし、以下に記す。

％　−１２１’２　％ １３　　　　　　　　ａ？ １４　　　　　　２ａ６ １５　　　　　４　α４ １６　　　　　　２　　α０ １７　　　　　　　　＆９ １８　　　　　　　　　Ｌ２ 参考例２ 参考例１の方法により合成した一般式（りにおいて４−
１２から１８までに分布するドリコ、−ル１０ｆをメル
ク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム（ＣＩ８タイ
プ）　Ｒｐｌｓ　−ｌｏを用い、アセトン／メタノール
＝９０／１０　　（容量比）の混合溶剤を展開液として
用いてｎの値ごとの各成分に分離し以下のものを得た。

ｎ＝１２　　　　　　　０．１？ ｌａ　　　　　′０．６ｓ　ｙ １４　　　　　　　　Ｚ６Ｆ １５　　　　　　　４、Ｏｆ １　６　　　　　　　１、９　　Ｆ ｌ　７　　　　０、６　？。

１８　　　０、ＩＰ これらの分離物は全て”Ｈ−ＮＭＲ，＊ａＣ−ＮＭＲお
よびＦＤ−ＭＡＳＳ分析の結果により、一般式（１）に
おいてｎの値がそれぞれ１２から１８にあたる化学構造
を有することが確認された。

参考例３　（リン酸エステル化）、 Ｌ、　Ｌ、　Ｄａｎｉｌｏｖらの方法（Ｆｅｂｓ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、。

１３１巻、３１０頁、１９８１年）に準じて行った。

オキシ三塩化リン（１，９２ｍｇ）のへキサン（７５ｄ
）溶液にトリエチルアミン（Ｚ８７＋ｄ）を加え攪拌し
九のち、室温で、参考例１で合成したドリコール（５ｔ
）のヘキサン（７５ｍり溶液を滴下し、３０分間攪拌し
た。反応液をアセトン／メタノール／水＝８８／１０／
２　　（容量比）の混合液中に注ぎ、室温で一夜攪拌後
、分液ロートに入れ、上層を分離し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去し、得られた黄色液状物をＤＥＡＥ−セルロース（酢
酸エステル型セルロースイオン交換体、＆　５　備ｉｄ
Ｘ１２ｍ）を用い、クロロホルム／メタノール−２／ｌ
　（容量比）の混合液に少量の酢酸アンモニウムを加え
た液を展開液とした力２ムクロマトグラフイーによりド
リコールリン酸を含むフラクションを得た。次いで、こ
のものをＳａｐｈａｄｍｗ　ＬＨ−２０（デキストラン
ダル、４０２）を用い、クロロホルム／メタノール−２
／ｌ　（容量比）を展開液としたグル口過により酢酸ア
ンモニウムを除去し、得られた溶液を濃縮してドリコー
ルリン酸’（ａ、ｏｒ）を得た。このものをＮＭＲ分析
したとこる原料ドリコールの一〇Ｈ，ＯＨＩＩＣ起因す
るシグナル（δ＝４６６）が消失し、　　　　Ｏに起−
ＣＨ，ＯＦ／ −１，＼ 因するシグナル（δ＝ａ９０）が認められた以外は原料
とほぼ同じシグナルが認められた。このととから、この
化合物がドリコールリン酸であるととが確認された。

参考例４　（酢酸エステル化） 参考例１で得られたドリコール（１＆ｌ　ｆ。

１０　ｍｍｏ　ｌ　）を無水塩化メチレン（ｌＱＯｍ）
に溶解し、ピリジン（３，２ｆ、４０畢ｎｏｌ’）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（５０ダ）を加えて水冷
下撹拌しながら無水酢酸（２，０４ｔ、２０ｍｍｏ　ｌ
　）を滴下した。室温で３０分間攪拌後、氷水中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。壱機層を希塩酸水および水
で洗浄したの゛ち無水硫酸マグネクラムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去し、黄色液状物を得た。このものをヘキ
サン／酢酸エチル＝９９／１（容量比）を展開液として
使用したシリカグルカラムクロマトグラフィーにより精
製して無色透明な液状物（ＩＬ２Ｆ）を得た。このもの
をＮＭＲ分析したところ、原料ドリコールの−ＣＨ，Ｏ
Ｈに起因するシグナル（δ−１６６）がするシグナル（
δ閤４０４および１．９７）が認められた以外は原料と
ほぼ同じシダ、ナルが認められた。ＩＲ分析により以下
の結果を・得た。

３０３０．２９５０１．２９１０．２８４５．１７４０
．１６６０．１４４０．１３７０．１２３０．１０２０
．８３０ｙＩＩ−’。

以上のことから、このものがドリコール酢散であること
が確認された。

参考例５　（／ぞルミチン酸エステル化）参考例１で得
られたドリコール（１，３１Ｆ、１ｍｍｏｌ“）を無水
ソ、エチルエーテル（２−）に溶解し、ピリジ／（８０
９，１ｍｍｏ　ｌ　）を加えて室温で攪拌しつつノぐル
ミチン酸クロリド（２７５〜、１　ｍｍｏ　ｌ　）を加
えた。３時間攪拌後水中に注ぎジエチルエーテルで抽出
し、希塩酸水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して１．４２の黄色液状
物を得た。°このものをヘキサンを展開液としたシリカ
グルカラムクロマトグラフィーにより精製し無色透明な
液状物Ｌ３・Ｖを得喪。このものをＮＭＲ分析したとこ
。

ろ、原料ドリコールの一〇Ｈ，ＯＫ　に起因するシダ■ ナル（δ＝＆６６）が消失し、−ＣＨ，−０−Ｃ−ＣＨ
。

（ＣＨｌ）１．に起因するシグナル（δ＝４．’０４及
びδ−ｔ、ｇｓ）が認められた。ＩＲ分析により以下の
結果を得た。

ＪＲ分析：３０４０．２９７０．２９３５．２８６０．
１７４０．１６６５．１４５０．１３８０゜１１７０．
８３５譚−１゜ 以上のことから、このものがドリコールパルミチン酸で
あることが確認された。

実施例１　（製剤例：注射剤） 参考例１で得たドリコール　　　１Ｏ１ｖポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油　７０ダソルビタントリオレエー）
　　　　　　ＬＯ１ｈｇプロピレングリコール　　　　
２０ダ 注射用蒸留水　　　　　　　　約１ｍ！ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油とンルビタントリオレエートをそれぞ
れ秤取し、加温して溶解し、別に秤取した参考例１で得
たドリコールを加え、温時しはらく急速に攪拌した。今
後、プロピレングリコールと注射用蒸留水を加え全量を
１ｍとし、久に注射剤製法の常法通り濾過し、ｌ−容の
褐色アングルに光填、窒素を封入した。滅菌は流通蒸気
法により１００℃、４０分間行なった。

契施例２　（製剤例二錠剤） 寥考例１で得たドリコール　　　　　　１０ｔミツロウ
　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ？ヒドロキシグロ
ビルセルロース　　　　　３ｆ水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３０ｍ結晶セルロース　　
　　　　　　　　　３０１乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０ｔとうもろこし澱粉　　　　　　　　
　　　２０ｆカルボキシメチルセルロースカルシウム　
　５Ｆ参考例１で得たドリコール、ミツロウおよびヒド
ロキシグロビルセルロースをそれぞれ秤取し、水を加え
て約７０℃に加温し乳化液とした。結晶セルロース、乳
糖およびとうもろこし澱粉を混合し、これに前記乳化液
を加えて吸着させた。乾燥後整粒しカルがキシメチルセ
′ルロースカルシウムを混合して直径６ｍ、厚さ＆３ａ
１１ｍｌ、１錠１００ＩＩ９の錠剤に圧縮成形した。

実施例３（製剤例：注射剤） 参考例２で得たＳ！１５のドリコール　　　１２ポリオ
キシエチレン硬化とマシ油　　　　　７ｔプロピ・レン
ゲリコール　　　　　　　　　　ｌｏｆブドウ糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．５ｆ注射用蒸留水
　　　　　　　　　　　約１０〇−参考例２で得九外−
１５であるドリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、プロピレングリコールをそれぞれ秤取し、加温して
溶解し、しばらく急速に攪拌した。今後、注射用蒸留水
を加え全量を１００ｍとし、次に注射剤製法の常法通り
濾過し、各１−容の褐色アンプルに充填し、窒素を封入
した。滅菌は流通蒸気法により１００℃、４０分間行な
った。

実施例４　（製剤例：注射剤） 参考例３で得たドリコールリン酸　　　　１１ポリオキ
シエチレンソルビタン　　　　　５Ｆモノオレエート　
（トウイー／８０） 酪酸のグリセリントリエステル　　　約Ｌｏｏｍ（トリ
ブチリン） 参考例３で得たドリコールリン酸とポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートトｌＩＬ合Ｌ、更に、トリブ
チリンで希釈して１００ｍの容積にした。次に注射剤製
法Ｑ常法通抄濾過し、各１ｍ容の褐色アンプルに充填−
し、窒素を封入した。滅−菌は流通蒸気法により１００
℃、４０分間行なった。

実施例５　（製剤例：散剤） 参考例１で得たドリコール　　　　　　　５ｆ微結晶セ
ルローズ　　　　　　　　　　４Ｏｆトウモロコシデン
プン　　　　　　　　５５Ｆ参考例１で得たドリコール
をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに
吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデンプ
ンと混合し、常法により散剤として生薬の２０倍散を＃
ｌ製し、た。

実施例６　（製剤例：カプセル剤） 参考例１て得たドリコール　　　　　　　５を微結晶セ
ルローズ　　　　　　　　　　８０Ｆトウモロコシデン
グン　　　　　　　　　２０１乳糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　２２１ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　　３を上記成分を常法により顆粒化したのち
、ゼラテ・ン硬カプセル１．０００カプセルに充声した
。１カプセル中にドリコールリン酸含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼はトランス
   −イ ソプレン単位であり、▲数式、化学式、表等があります
   ▼ はシス−イソプレン単位であり、ｎは１２ 〜１８の整数を表わす） で示される化合物および／またはその薬理学的に許容さ
   れるエステルを有効成分として含有することを特徴とす
   る造血幹細胞の分化増殖促進剤。