JP6851652B2 - Ｉｄｈｐの冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物又は健康補助食品の調製における応用 - Google Patents
Ｉｄｈｐの冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物又は健康補助食品の調製における応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6851652B2 JP6851652B2 JP2019518211A JP2019518211A JP6851652B2 JP 6851652 B2 JP6851652 B2 JP 6851652B2 JP 2019518211 A JP2019518211 A JP 2019518211A JP 2019518211 A JP2019518211 A JP 2019518211A JP 6851652 B2 JP6851652 B2 JP 6851652B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- idhp
- dihydroxyphenyl
- hydroxypropionate
- treatment
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 16
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 title claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 title description 11
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 title description 8
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- -1 isopropyl β- (3,4-dihydroxyphenyl) -α-hydroxypropionate Chemical compound 0.000 claims description 17
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 12
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 244000132619 red sage Species 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZYFWDUKUSGLMGL-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(Cc(cc1)cc(O)c1O)O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(Cc(cc1)cc(O)c1O)O)=O ZYFWDUKUSGLMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
本願は、２０１６年１０月０８日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１６１０８７６７５２．３、発明の名称が「ＩＤＨＰの冠状動脈アテローム性硬化症を予防及び治療するための薬物の調製における応用」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル(ＩＤＨＰ）の新たな応用に関し，具体的には、冠状動脈アテローム性硬化症関連疾患を予防及び治療するための薬物及び健康補助食品の調製におけるＩＤＨＰの応用に関する。
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（（Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸イソプロピル，ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ β- (３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ) - α-ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，ＩＤＨＰ）は、発明者がメタボローム解析技術を適用し、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＦＴＩＲ、ＭＳ、ＮＭＲなどの技術的手段を利用し、複方丹参滴丸剤、冠心丹参錠、丹参飲などの複方丹参漢方薬、及び「君薬−使薬」対薬の研究過程中で、多数の代謝産物及びその一連の誘導体からスクリーニング・合成された活性化合物である。
発明者は、血小板凝集の阻害、血管新生の促進などにおけるＩＤＨＰの作用を探求し、冠状動脈アテローム性硬化症関連疾患を予防及び治療するための新たな薬物及び健康補助食品を開発するために価値がある理論的基礎を提供する。
冠状動脈硬化症は、冠状動脈という血管にアテローム性動脈硬化病変が起こるため、血管内腔の狭窄、閉塞を引き起こし、虚血、低酸素または壊死を起こすことによる疾患であり、冠動脈性心疾患、脳卒中、及び心筋梗塞（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ＭＩ）が多いとしている。冠動脈性心疾患の主な発症機構は、アテローム性動脈硬化プラークの不安定性及び血栓形成と密接に関連し、血小板凝集は、血栓形成の要因であり、抗血小板療法は、冠動脈性心疾患の予防及び治療に重要な作用を奏する。脳卒中とは、脳血管疾患を有する患者が、様々な誘発因子に起因する頭蓋内動脈狭窄、閉塞または破裂を引き起こすので、急性期脳血管障害をもたらすハイリスク疾患を意味し、臨床的に一過性または永続的な脳機能障害として現れ、抗血小板療法は、脳卒中の一次予防・二次予防において重要な役割を果たし、現在、臨床的に認められている３つの主要な治療法（手術、抗凝固、及び血小板凝集抑制）の１つである。同時に、冠状動脈硬化関連性疾患の発生・治療は、さらに血管新生と密接にも関連する。アテローム性動脈硬化プラーク内には病理学的な新生血管が現れることが多く、それらはアテローム性動脈硬化病変の進行を促進し、さらに、プラーク内出血、プラーク破裂、及びそれらの合併症を誘発する。虚血性脳卒中の梗塞部位周辺にある新生血管密度は、虚血性脳卒中患者の生存率に直接関連し、虚血性脳卒中後の血管新生を促進し、虚血半影帯を救うのに役立つ。血管新生は、冠状動脈再潅流および虚血性心筋修復における肝心な過程ともなる。さらに、血管新生の促進は、心筋梗塞の予後に著しく改善されている。発明者は、研究により、ＩＤＨＰがそれぞれＡＤＰ又はコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に阻害し得ることを見出するとともに、ＩＤＨＰが初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）での血管新生を有意に促進し得ることを見出し、これは、ＩＤＨＰが冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物を調製するために用いられることを示されている。
発明者は、研究により、ＩＤＨＰがＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に阻害し得ることを見出し、これは、ＩＤＨＰを抗血小板凝集薬物の開発に適用する基礎を築く。
発明者は、研究により、ＩＤＨＰが初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）での血管新生を有意に促進し得るとともに、ゼブラフィッシュの節間血管、及び背側縦血管の成長に対して顕著な促進作用を持つことを見出し、これは、ＩＤＨＰが血管新生の促進のための薬物を調製するために適用できることが示された。
ＩＤＨＰは、ヒト血小板凝集を有意に阻害し、血管新生を促進し、血液供給を改善することができるため、老人性血管性認知症を治療できる。
発明者は、マウスへの急性・慢性毒性試験および溶血実験によって、ＩＤＨＰが比較に高い安全性を持つことを見出し、上記の関連する活性研究の知見を組み合わせて、ＩＤＨＰが、冠状動脈アテローム性硬化関連性疾患を予防及び治療するための健康補助食品、抗血小板凝集健康補助食品、血管新生促進健康補助食品、老人性血管性認知症を予防及び治療をための健康補助食品の開発に適用できることが示された。
発明者は、研究により、ＩＤＨＰがヒト内因性物質であることを見出し、さらに、ＩＤＨＰを摂取して生体内の平衡状態を調整することにより、冠状動脈アテローム性硬化症関連性疾患、老人性血管性認知症を予防・保健・治療するための目的を達成することを示す。
本発明のＩＤＨＰ化合物は、構造式が下式で表され、その調製方法がＣＮ ２００４１００２６２０５．３を参照できるが、その文献に記載の範囲に制限されない。
本発明に係る健康補助食品は、ソフトカプセル、滴丸剤、乳剤、錠剤又はスプレー剤などであってもよい。
実施例１：ＩＤＨＰによるｉｎ ｖｉｔｒｏ培養のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の血管新生促進
１．１ ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖促進−ＣＣＫ−８法
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、密度が約２，５００個／ウェルで９６ウェルプレートに播種された。播種２４ｈ後、１００μｌ／ウェルで新鮮な薬物含有培地に交換し、４８ｈ培養を続け、薬物処理終了前の２時間で、暗所の条件下で、１ウェル当たり１０μｌで培養液にＣＣＫ−８試薬を加えた。２ｈ培養を続けた後、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、細胞増殖率を算出した。図１の結果により、ブランク対照群よりも、ＩＤＨＰが１０−９〜１０−７Ｍで血管内皮細胞増殖（Ｐ<０．０１）を有意に促進したことが示された。
１．１ ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖促進−ＣＣＫ−８法
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、密度が約２，５００個／ウェルで９６ウェルプレートに播種された。播種２４ｈ後、１００μｌ／ウェルで新鮮な薬物含有培地に交換し、４８ｈ培養を続け、薬物処理終了前の２時間で、暗所の条件下で、１ウェル当たり１０μｌで培養液にＣＣＫ−８試薬を加えた。２ｈ培養を続けた後、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、細胞増殖率を算出した。図１の結果により、ブランク対照群よりも、ＩＤＨＰが１０−９〜１０−７Ｍで血管内皮細胞増殖（Ｐ<０．０１）を有意に促進したことが示された。
１．２ ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の遊走促進−スクラッチアッセイ
内皮細胞を２４ウェルプレート内のゼラチンでプレコートされたカバーガラスに播種して移動させ、播種密度が約１０５個／ウェルであり、細胞がカバーガラスの壁に付着させて融合させた後、４ｈ血清飢餓させ、実験室で特に作製されたマルチチャンネルの傷つけ手段にて引っ掻き傷を作成し、カバーガラスをＰＢＳで２回洗浄し、６００μｌ／ウェルで薬物含有培地を加え、０時間で対照群において直ちに冷メタノールで固定し、残った群で細胞を１６ｈ培養し続けた後、冷メタノールで固定し、顕微鏡で観察して写真撮影し、統計を行った。結果により（図２）、ＩＤＨＰが１０−１０〜１０−７Ｍでヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の遊走を用量依存的に促進することができることが示された。
内皮細胞を２４ウェルプレート内のゼラチンでプレコートされたカバーガラスに播種して移動させ、播種密度が約１０５個／ウェルであり、細胞がカバーガラスの壁に付着させて融合させた後、４ｈ血清飢餓させ、実験室で特に作製されたマルチチャンネルの傷つけ手段にて引っ掻き傷を作成し、カバーガラスをＰＢＳで２回洗浄し、６００μｌ／ウェルで薬物含有培地を加え、０時間で対照群において直ちに冷メタノールで固定し、残った群で細胞を１６ｈ培養し続けた後、冷メタノールで固定し、顕微鏡で観察して写真撮影し、統計を行った。結果により（図２）、ＩＤＨＰが１０−１０〜１０−７Ｍでヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の遊走を用量依存的に促進することができることが示された。
１．３ ＩＤＨＰによるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の管腔形成促進−マトリゲル法
ピペットチップ及び９６ウェルプレートを−２０℃で予冷却し、マトリゲルを氷上にセットして融解させ、マトリゲル（６０μＬ／ウェル）を採取し、気泡を形成させないように、予冷却された９６ウェルプレートに加え、氷上に５ｍｉｎ放置し、マトリゲルの液面を水平にした後、細胞培養インキュベーターに３０ｍｉｎ放置して凝固させ、内皮細胞（細胞数５×１０４／ウェル）を採取してマトリゲル含有ウェルに加え、さらに、異なる濃度の薬物を含む新鮮な培地を加え、３７℃で８ｈ培養し、顕微鏡で観察し、１ウェル当たり０、３、６、９時及び正中の合計５つの視野を選択し、管数及び管状構造の完全性を観察して写真撮影し、統計を行った。結果により、Ｃｔｒｌ対照群よりも、ＩＤＨＰが、初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の管腔形成を有意に促進できることが示され、ＩＤＨＰがｉｎ ｖｉｔｒｏで血管新生の促進活性を持つことが明らかになる。
ピペットチップ及び９６ウェルプレートを−２０℃で予冷却し、マトリゲルを氷上にセットして融解させ、マトリゲル（６０μＬ／ウェル）を採取し、気泡を形成させないように、予冷却された９６ウェルプレートに加え、氷上に５ｍｉｎ放置し、マトリゲルの液面を水平にした後、細胞培養インキュベーターに３０ｍｉｎ放置して凝固させ、内皮細胞（細胞数５×１０４／ウェル）を採取してマトリゲル含有ウェルに加え、さらに、異なる濃度の薬物を含む新鮮な培地を加え、３７℃で８ｈ培養し、顕微鏡で観察し、１ウェル当たり０、３、６、９時及び正中の合計５つの視野を選択し、管数及び管状構造の完全性を観察して写真撮影し、統計を行った。結果により、Ｃｔｒｌ対照群よりも、ＩＤＨＰが、初代ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の管腔形成を有意に促進できることが示され、ＩＤＨＰがｉｎ ｖｉｔｒｏで血管新生の促進活性を持つことが明らかになる。
実施例２：ＩＤＨＰによる遺伝子組み換えゼブラフィッシュの血管新生促進
遺伝子組み換えＴｇ（ＶＥＧＦＲ２:ＧＦＰ）ゼブラフィッシュを明期１４ｈ／暗期１０ｈ、２８℃標準条件下で飼育し、卵を使用する時に、健康で性的に成熟したゼブラフィッシュを取り出し、性比（雌雄）が１／１又は１／２の割合で繁殖用タンク内に入れ、翌日９〜１０時で受精卵を取得した。受精卵を消毒して洗浄した後、ゼブラフィッシュ胚の培養液中に移し、２８℃で培養した。
遺伝子組み換えＴｇ（ＶＥＧＦＲ２:ＧＦＰ）ゼブラフィッシュを明期１４ｈ／暗期１０ｈ、２８℃標準条件下で飼育し、卵を使用する時に、健康で性的に成熟したゼブラフィッシュを取り出し、性比（雌雄）が１／１又は１／２の割合で繁殖用タンク内に入れ、翌日９〜１０時で受精卵を取得した。受精卵を消毒して洗浄した後、ゼブラフィッシュ胚の培養液中に移し、２８℃で培養した。
薬物溶液を２４ウェルプレートに加え、慎重に２４ｈｐｆの胚をウェルに転移し、１ウェル当たり８〜１０個であり、培養液で全容積が２ｍｌとなるまでに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下であることを保証した。２４ｈの薬物処理後、胚を蛍光顕微鏡で観察し、体幹および尾の節間血管の総数を計数し、各投与群における節間血管（ＩＳＶ）の相対発生率を算出した。ＳＰＳＳソフトウェアを使用して群間の分散分析を行った。
結果により示されるように、濃度がそれぞれ０．０１、０．１及び１．０μＭであるＩＤＨＰが、ゼブラフィッシュの節間血管及び背側縦血管の成長に対して顕著な促進作用（図４を参照）があり、血管の総数及び長さは、有意に増加した（表１を参照）。下記公式により相対発生率を算出し、薬物間に良好な用量依存性がある（図５を参照）。
相対発生率（％）＝（投与群の血管全長−ＰＴＫ７８７対照群の血管全長）÷正常対照群の血管全長×１００
相対発生率（％）＝（投与群の血管全長−ＰＴＫ７８７対照群の血管全長）÷正常対照群の血管全長×１００
実施例３： ＩＤＨＰによるＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集の阻害
志願者から全血を採取して抗凝固剤入り採血管に加え、８００ｇで室温で５ｍｉｎ遠心し、淡黄色の上澄みを取り多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの液を４０００ｇで室温下で１０ｍｉｎ遠心し、上澄みを取り乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。
志願者から全血を採取して抗凝固剤入り採血管に加え、８００ｇで室温で５ｍｉｎ遠心し、淡黄色の上澄みを取り多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの液を４０００ｇで室温下で１０ｍｉｎ遠心し、上澄みを取り乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。
ＰＰＰでＰＲＰが３×１０５／μＬとなるまでに調整し、調整されたＰＲＰ ３００μＬを採取し、ＰＢＳ又は異なる濃度のＩＤＨＰ ３０μＬを加えて血液凝固分析装置に３７℃で３ｍｉｎインキュベートした後、最終濃度が３μｍｏｌ／ＬのＡＤＰ又はコラーゲンを加え、血小板の凝集反応を開始した。比濁法によりＩＤＨＰ及びクロピドグレルによる血小板凝集抑制作用を測定した。図６により、クロピドグレルは、測定された濃度範囲でＡＤＰ誘導性血小板凝集を有意に抑制でき（ｐ<０．００１）、ＡＤＰ又はコラーゲン単独作用群（Ｃｔｒｌ）よりも、ＩＤＨＰはそれぞれＡＤＰ及びコラーゲン誘導性ヒト血小板凝集を有意に抑制でき、且つ、コラーゲン誘導性血小板凝集抑制作用がより顕著であった（Ｐ<０．００１）ことが示された。
実施例４：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル（ＩＤＨＰ）の毒性学的研究
４．１ マウスへの迅速投与による急性毒性試験
マウス６０匹を選択し、雌雄各半分、無作為に６群に分けた。β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを生理食塩水で３．１４５％、２．６８％、２．４％、２％、１．８７５％及び１．６％の６種の濃度である溶液を調製した。各濃度間の間隔は、１：０．９である。動物を１２ｈ絶食させた後、各群にそれぞれ静脈内投与（ｉｖ）し、容積が２０ｍＬ／ｋｇであり、各動物への投与を５秒以内に完了した。６群の用量は、それぞれ６２９ｍｇ／ｋｇ、５３０ｍｇ／ｋｇ、４８０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ及び３２０ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与（ｉｖ）後、動物は、息切れし、心拍が速く、跳躍し、痙攣し、動きが遅くなって、横になった。中毒現象は投与量の増加とともに増加し、死亡した動物は基本的に投与後１ｍｉｎ以内に死亡し、死んでいない動物は１０分後に正常に戻った。死亡したマウスを剖検して肉眼で観察し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、脳、胃、腸など重要な臓器にいずれも異常がなった。Ｂｌｉｓｓのプロビツト法により測定し、ＬＤ５０が４２４±５８ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間が３７０〜４８６ｍｇ／ｋｇであり、結果は表２に示された。
４．１ マウスへの迅速投与による急性毒性試験
マウス６０匹を選択し、雌雄各半分、無作為に６群に分けた。β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを生理食塩水で３．１４５％、２．６８％、２．４％、２％、１．８７５％及び１．６％の６種の濃度である溶液を調製した。各濃度間の間隔は、１：０．９である。動物を１２ｈ絶食させた後、各群にそれぞれ静脈内投与（ｉｖ）し、容積が２０ｍＬ／ｋｇであり、各動物への投与を５秒以内に完了した。６群の用量は、それぞれ６２９ｍｇ／ｋｇ、５３０ｍｇ／ｋｇ、４８０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ及び３２０ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与（ｉｖ）後、動物は、息切れし、心拍が速く、跳躍し、痙攣し、動きが遅くなって、横になった。中毒現象は投与量の増加とともに増加し、死亡した動物は基本的に投与後１ｍｉｎ以内に死亡し、死んでいない動物は１０分後に正常に戻った。死亡したマウスを剖検して肉眼で観察し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、脳、胃、腸など重要な臓器にいずれも異常がなった。Ｂｌｉｓｓのプロビツト法により測定し、ＬＤ５０が４２４±５８ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間が３７０〜４８６ｍｇ／ｋｇであり、結果は表２に示された。
有意性指標：Ｇ＝０．１７６０ Ｘ５０＝−０．３７２２ Ｓｘ＝０．０１５８ Ｇが小さく、省略する。
異質性検定：Ｃｈｉ２＝６．９０ Ｃｈｉ２．０５＝９．６４ Ｓｂ＝２．７９９３ 異質性なし
回帰式：Ｙ（Ｐｒｏｂｉｔ）＝９．８６８７+１３．０７９５×ｌｏｇ（Ｄ） ｒ＝０．８７１６
ＬＤ５０＝４２４．４±３９．７（ｍｇ／ｋｇ）
Ｆｅｉｌｌｅｒ異質性補正：Ｓｘ＝０．０２２９ Ｓｂ＝３．６７７８
ＬＤ５０＝４２４．４±５７．９（ｍｇ／ｋｇ）
９５％信頼区間：３７０．４〜４８６．２ｍｇ／ｋｇ
異質性検定：Ｃｈｉ２＝６．９０ Ｃｈｉ２．０５＝９．６４ Ｓｂ＝２．７９９３ 異質性なし
回帰式：Ｙ（Ｐｒｏｂｉｔ）＝９．８６８７+１３．０７９５×ｌｏｇ（Ｄ） ｒ＝０．８７１６
ＬＤ５０＝４２４．４±３９．７（ｍｇ／ｋｇ）
Ｆｅｉｌｌｅｒ異質性補正：Ｓｘ＝０．０２２９ Ｓｂ＝３．６７７８
ＬＤ５０＝４２４．４±５７．９（ｍｇ／ｋｇ）
９５％信頼区間：３７０．４〜４８６．２ｍｇ／ｋｇ
４．２ マウスへの遅速投与による急性毒性試験
試験用マウスは、実験室で１日飼育した後、体重合格者を選択し、無作為に体重及び性別に応じて群分けし、１群当たり１０匹であり、雌雄各半分、予測結果により、全死亡用量が２．４ｇ／ｋｇであった。マウスに尾静脈内投与し、体重に応じて投与量を算出し、投与量が順に２．４ｇ／ｋｇ、２．２ｇ／ｋｇ、２．０ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇであり、投与速度を算出し、１０分間以内に投与を完成し、投与後にマウスの状態を観察し、マウスの死亡率を１４日以内に記録した。
試験用マウスは、実験室で１日飼育した後、体重合格者を選択し、無作為に体重及び性別に応じて群分けし、１群当たり１０匹であり、雌雄各半分、予測結果により、全死亡用量が２．４ｇ／ｋｇであった。マウスに尾静脈内投与し、体重に応じて投与量を算出し、投与量が順に２．４ｇ／ｋｇ、２．２ｇ／ｋｇ、２．０ｇ／ｋｇ、１．８ｇ／ｋｇであり、投与速度を算出し、１０分間以内に投与を完成し、投与後にマウスの状態を観察し、マウスの死亡率を１４日以内に記録した。
静脈内投与後で主な中毒症状は、中枢抑制、呼吸不全などの表現であった。死亡は、投与期間に発生することが多く、マウスの死体を解剖して内臓に異常な変化を示さず、１４日間観察し、さらにマウスの死亡率を算出し、Ｂｌｉｓｓのプロビツト法により測定し、ＬＤ５０＝２．０４８ｇ／ｋｇ±０．０８５ｇ／ｋｇ、９５％信頼限界＝１．９６５〜２．１３５ｇ／ｋｇであり、その結果は表３に示された。
４．３溶血試験
ウサギの動脈から採血し、フィブリンを除去し、赤血球を生理食塩水で洗浄した後、２％の赤血球含有生理食塩水溶液を調製した。表４に従って１群当たり試験管４本を並行的に使用して操作した。
ウサギの動脈から採血し、フィブリンを除去し、赤血球を生理食塩水で洗浄した後、２％の赤血球含有生理食塩水溶液を調製した。表４に従って１群当たり試験管４本を並行的に使用して操作した。
操作終了後、３７±０．５℃の水浴で、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈで各群からそれぞれ１本の試験管を取り出し、３０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心し、赤血球の溶血程度を観察し、同時に光学顕微鏡で赤血球の形態を観察した。
試験結果により示されるように、赤血球の形態が無傷であり、明らかな溶血現象がなく、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルが溶血作用を持たないことが示唆された。
試験結果により示されるように、赤血球の形態が無傷であり、明らかな溶血現象がなく、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルが溶血作用を持たないことが示唆された。
実施例５：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの内因性研究
リパーゼの触媒によりダンシェンスとイソプロパノールからβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを合成する。
リパーゼの触媒によりダンシェンスとイソプロパノールからβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを合成する。
具体的な実施案は、以下の形態を参照できるが、その形態に制限されない。
ダンシェンス（５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍｌ）、リパーゼ（５ｍｇ）を３７℃で密閉したシェーカー（２２０回転／分間）で２４時間インキュベートし、反応液１００μｌを採取し、酢酸エチル１００μｌを加え、２０秒振動させ、有機相を採取して液体クロマトグラフィー及び質量分析を行った。質量分析結果（[Ｍ−１]＝２３９．０９６５）は図７に示され、液体クロマトグラフィーの結果は、図８に示された。
ダンシェンス（５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍｌ）、リパーゼ（５ｍｇ）を３７℃で密閉したシェーカー（２２０回転／分間）で２４時間インキュベートし、反応液１００μｌを採取し、酢酸エチル１００μｌを加え、２０秒振動させ、有機相を採取して液体クロマトグラフィー及び質量分析を行った。質量分析結果（[Ｍ−１]＝２３９．０９６５）は図７に示され、液体クロマトグラフィーの結果は、図８に示された。
液体クロマトグラフィー検出条件は、メタノール：０.２％ギ酸水溶液＝３:７、流速：０．６ｍｌ／分間、クロマトグラフ用カラム：Ｃ１８（ｚｏｒｂａｘ）、２５０ｍｍ、５μｍ、４．６ｍｍ（内径）、カラム温度：２５℃である。
発明者の前期研究との組み合わせにより、ダンシェンスがヒト内因性物質であることを見出し、同時に、リパーゼは、脂肪を含有する動物、植物、及び微生物（例えば、カビ、バクテリアなど）の組織に広く存在し、且つ、人体には、イソプロパノールを含むため、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルがヒト内因性物質であることが明らかになる。
実施例６：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの乳剤
乳剤処方は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．０ｇ、ビタミンＥ：３．０ｇ、精製大豆：２００．０ｇ、オレイン酸：１５．０ｇ、精製卵黄レシチン：２５．０ｇ、注射用水：約９００ｍｌ、グリセリン：２．０ｇである。
乳剤処方は、β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．０ｇ、ビタミンＥ：３．０ｇ、精製大豆：２００．０ｇ、オレイン酸：１５．０ｇ、精製卵黄レシチン：２５．０ｇ、注射用水：約９００ｍｌ、グリセリン：２．０ｇである。
実施例７：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルの滴丸剤
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．４ｇ、澱粉：６．３ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム：１．８ｇ、ポリエチレングリコール（分子量６０００）：２６．５ｇであり、調製時に、処方量のβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルとポリエチレングリコール６０００とを採取して８０℃まで加熱して融解させ、澱粉及びカルボキシメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合し、流動パラフィンの冷媒中（１〜５℃）に滴下し、１粒重量が４５ｍｇの滴丸を１０００粒作製し、表面の油痕を除去して得られた。
β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピル：１０．４ｇ、澱粉：６．３ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム：１．８ｇ、ポリエチレングリコール（分子量６０００）：２６．５ｇであり、調製時に、処方量のβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルとポリエチレングリコール６０００とを採取して８０℃まで加熱して融解させ、澱粉及びカルボキシメチルスターチナトリウムを加え、均一に混合し、流動パラフィンの冷媒中（１〜５℃）に滴下し、１粒重量が４５ｍｇの滴丸を１０００粒作製し、表面の油痕を除去して得られた。
以上、本発明は、その好ましい実施形態を含めて、詳しく説明している。但し、当業者は、本発明に開示している内容を参照し、本発明の精神の実質的範囲において本発明に対して変更及び／又は改良を行うことができ、特許請求の範囲内に入ること理解すべきである。
Claims (6)
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、抗血小板凝集用薬物。
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、抗血小板凝集用健康補助食品。
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、血管新生促進用薬物。
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、血管新生促進用健康補助食品。
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、老人性血管性認知症を予防又は治療するための薬物。
- β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルを含有する、老人性血管性認知症を予防するための健康補助食品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610876752.3A CN106420688B (zh) | 2016-10-08 | 2016-10-08 | Idhp制备预防和治疗冠状动脉粥样硬化疾病药物的应用 |
| CN201610876752.3 | 2016-10-08 | ||
| PCT/CN2017/104278 WO2018064953A1 (zh) | 2016-10-08 | 2017-09-29 | Idhp在制备预防和治疗冠状动脉粥样硬化疾病药物或保健品中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019537561A JP2019537561A (ja) | 2019-12-26 |
| JP6851652B2 true JP6851652B2 (ja) | 2021-03-31 |
Family
ID=58172355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019518211A Active JP6851652B2 (ja) | 2016-10-08 | 2017-09-29 | Ｉｄｈｐの冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物又は健康補助食品の調製における応用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10993926B2 (ja) |
| EP (1) | EP3524241B1 (ja) |
| JP (1) | JP6851652B2 (ja) |
| KR (1) | KR102286297B1 (ja) |
| CN (1) | CN106420688B (ja) |
| AU (1) | AU2017340305B2 (ja) |
| BR (1) | BR112019006957A2 (ja) |
| CA (1) | CA3039287C (ja) |
| CY (1) | CY1126073T1 (ja) |
| HU (1) | HUE063053T2 (ja) |
| IL (1) | IL265753B2 (ja) |
| MY (1) | MY195760A (ja) |
| PL (1) | PL3524241T3 (ja) |
| RU (1) | RU2719391C1 (ja) |
| SG (1) | SG11201902987SA (ja) |
| WO (1) | WO2018064953A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106420688B (zh) * | 2016-10-08 | 2017-11-10 | 西北大学 | Idhp制备预防和治疗冠状动脉粥样硬化疾病药物的应用 |
| KR102529594B1 (ko) | 2021-06-23 | 2023-05-09 | 재단법인 아산사회복지재단 | 대동맥판막 협착증 진단 및 예후 예측을 위한 바이오마커로서 항-시트룰린화 펩티드 항체의 용도 |
| KR102643120B1 (ko) | 2021-11-12 | 2024-03-05 | 재단법인 아산사회복지재단 | 대동맥판막 협착증의 진단을 위한 미토콘드리아 바이오마커 및 미토콘드리아 활성화제를 포함하는 대동맥판막 협착증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20240020754A (ko) | 2022-08-08 | 2024-02-16 | 재단법인 아산사회복지재단 | Pad 저해제를 포함하는 퇴행성 판막 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2340997A (en) | 1996-03-27 | 1997-10-17 | Merck & Co., Inc. | A method for inhibiting clot formation |
| ES2318036T3 (es) * | 2001-09-14 | 2009-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Farmacos que comprenden una combinacion de un agente antitrombotico con un derivado de pirazolona. |
| JP3895228B2 (ja) * | 2002-05-07 | 2007-03-22 | 松下電器産業株式会社 | 無線通信装置および到来方向推定方法 |
| CN100441563C (zh) * | 2004-06-03 | 2008-12-10 | 西安交通大学 | β-（3，4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯及其合成方法 |
| CN101596196A (zh) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | 北京科士蓝医药技术有限公司 | 川芎嗪和丹参素的组合物及其药理活性研究 |
| CN106420688B (zh) | 2016-10-08 | 2017-11-10 | 西北大学 | Idhp制备预防和治疗冠状动脉粥样硬化疾病药物的应用 |
-
2016
- 2016-10-08 CN CN201610876752.3A patent/CN106420688B/zh active Active
-
2017
- 2017-09-29 KR KR1020197013111A patent/KR102286297B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-29 RU RU2019113518A patent/RU2719391C1/ru active
- 2017-09-29 AU AU2017340305A patent/AU2017340305B2/en active Active
- 2017-09-29 SG SG11201902987SA patent/SG11201902987SA/en unknown
- 2017-09-29 MY MYPI2019001888A patent/MY195760A/en unknown
- 2017-09-29 BR BR112019006957A patent/BR112019006957A2/pt active Search and Examination
- 2017-09-29 CA CA3039287A patent/CA3039287C/en active Active
- 2017-09-29 WO PCT/CN2017/104278 patent/WO2018064953A1/zh unknown
- 2017-09-29 PL PL17857834.0T patent/PL3524241T3/pl unknown
- 2017-09-29 EP EP17857834.0A patent/EP3524241B1/en active Active
- 2017-09-29 HU HUE17857834A patent/HUE063053T2/hu unknown
- 2017-09-29 US US16/338,801 patent/US10993926B2/en active Active
- 2017-09-29 JP JP2019518211A patent/JP6851652B2/ja active Active
-
2019
- 2019-04-01 IL IL265753A patent/IL265753B2/en unknown
-
2023
- 2023-06-13 CY CY20231100274T patent/CY1126073T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3524241B1 (en) | 2023-06-07 |
| HUE063053T2 (hu) | 2023-12-28 |
| US20200038357A1 (en) | 2020-02-06 |
| JP2019537561A (ja) | 2019-12-26 |
| CN106420688B (zh) | 2017-11-10 |
| CY1126073T1 (el) | 2023-11-15 |
| NZ752717A (en) | 2020-12-18 |
| IL265753A (en) | 2019-06-30 |
| CA3039287C (en) | 2021-02-16 |
| SG11201902987SA (en) | 2019-05-30 |
| WO2018064953A1 (zh) | 2018-04-12 |
| CN106420688A (zh) | 2017-02-22 |
| BR112019006957A2 (pt) | 2019-07-02 |
| IL265753B (en) | 2022-10-01 |
| RU2719391C1 (ru) | 2020-04-17 |
| EP3524241A1 (en) | 2019-08-14 |
| US10993926B2 (en) | 2021-05-04 |
| EP3524241A4 (en) | 2020-05-27 |
| AU2017340305B2 (en) | 2020-07-09 |
| PL3524241T3 (pl) | 2023-07-17 |
| KR20190075953A (ko) | 2019-07-01 |
| IL265753B2 (en) | 2023-02-01 |
| AU2017340305A1 (en) | 2019-05-02 |
| MY195760A (en) | 2023-02-09 |
| CA3039287A1 (en) | 2018-04-12 |
| KR102286297B1 (ko) | 2021-08-09 |
| EP3524241C0 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6851652B2 (ja) | Ｉｄｈｐの冠状動脈アテローム性硬化症の予防及び治療のための薬物又は健康補助食品の調製における応用 | |
| JP6465989B2 (ja) | イソチオシアネート系化合物及びその用途 | |
| CN102516079B (zh) | 一种阿魏酸衍生物的合成方法 | |
| JPS6112622A (ja) | 造血幹細胞の分化増殖促進剤 | |
| CN113116868B (zh) | 四氢次大麻酚在肺动脉高压的预防和/或治疗中的应用 | |
| NZ752717B2 (en) | Use of idhp in preparation of drug or health product for prevention and treatment of coronary atherosclerosis disease | |
| CN106727603A (zh) | 去甲泽拉木醛在制备治疗胰腺癌的药物中的应用 | |
| CN113082014A (zh) | 丹酚酸b复合物及其制剂与应用 | |
| CN105669666A (zh) | 小分子化合物yf-452及其在制备抗血管新生药物中的应用 | |
| JP2748415B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| CN113995762B (zh) | 黄柏酮在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾病药物中的应用 | |
| CN113952343A (zh) | 隐丹参酮在抑制stat5蛋白磷酸化方面的应用 | |
| CN103193642A (zh) | 香芹酚衍生物及其合成方法和应用 | |
| JPH01110624A (ja) | 細胞増殖抑制剤 | |
| JP2022530461A (ja) | アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用 | |
| CN104288145B (zh) | 斯诺普利在制备预防肿瘤转移或肿瘤治疗药物中的应用 | |
| CN113694055A (zh) | 沉香四醇在制备治疗血管性痴呆疾病的药物中的应用 | |
| CN115991649A (zh) | 一种制备乙酰阿卡宁的方法及作为抗肿瘤转移药物的应用 | |
| CN101555199A (zh) | 支链脂肪酸类化合物及其衍生物用于防治缺血再灌注损伤 | |
| CN117752649A (zh) | 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 | |
| CN118286220A (zh) | 夫拉平度在制备治疗视网膜病变的药物中的应用 | |
| CN116440179A (zh) | 贝壳杉提取物在制备抗腹主动脉瘤的产品中的应用 | |
| CN117547542A (zh) | 天麻素在制备jak2-stat3信号通路抑制剂和抗脑缺血再灌注损伤药物中的应用 | |
| CN108354936A (zh) | 血根碱在制备治疗动物旋毛虫病药物的应用 | |
| CN111939148A (zh) | Deox B 7,4在制备血管生成抑制剂中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190704 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190704 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200707 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201006 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210216 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210303 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6851652 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |