JP2022530461A - アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用 - Google Patents

アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉに記載の化合物、Ｎｉｂ２その薬学的に許容される塩の１種又は複数種を含む、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用。アテローム性動脈硬化の発生機序に基づき、炎症反応の発生から着手する。前記化合物は、マクロファージの泡沫化を著しく抑制し、脂性壊死物質沈着を減少させ、プラークの形成を減少させ、アテローム性動脈硬化をある程度遅延又は抑制することができることを示す研究がすでにある。

Description

本願は、出願日を２０１９年４月２６日とする中国特許出願２０１９１０３４７１９８．３の優先権を主張する。本願は、上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、生物医学分野に関し、特にアテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用に関する。
アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）は、虚血性心疾患、脳梗塞、末梢動脈疾患の主たる原因である。脂質異常症は、アテローム性動脈硬化の病変の基礎であり、影響を受けた動脈の病変が内膜から始まり、一般には、まず脂質及び複合炭水化物の蓄積、出血及び血栓形成があり、さらに線維組織の増殖及びカルシウムの沈着があり、動脈中層の徐々な変化及び石灰化を伴い、動脈壁が厚く硬くなり、血管内腔の狭窄がもたらされることを特徴とする。病変は、常に大中筋型動脈に及び、動脈内腔を閉塞するのに十分なほどまで一旦発展すると、この動脈が供給する組織又は器官が虚血又は壊死する。動脈内膜に蓄積した脂質の外観は黄色い粥状を呈するため、アテローム性動脈硬化と呼ばれる。
現在、アテローム性動脈硬化の治療に用いられる方法としては、主として薬物治療と手術治療の２種類がある。そのうち、薬物としては、主として次の数種類がある。（１）脂質降下薬：１、スタチン系、２、フィブラート系、３、ニコチン酸、４、コレスチラミン、５、クロフィブラート、６、益寿寧、血脂平及び心脈楽などの不飽和脂肪酸；７、アルギン酸ナトリウムジエステル。（２）抗血小板薬：１、アスピリン、２、ペルサンチン、３、クロピドグレル；４、シロスタゾール。（３）血管拡張薬：１、ヒドララジン（主として動脈に作用する）、２、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド（主として静脈に作用する）、３、ニトロプルシドナトリウム（動脈及び静脈に作用する）、４、プラゾシンなどのα１受容体遮断薬、５、フェントラミンなどのα２受容体遮断薬、６、サルブタモールなどのβ２受容体刺激剤、７、カプトプリル、エナラプリル；８、ニフェジピン、ジルチアゼム、９、アルブテロール、ミノキシジル、プロスタグランジン、心房性ナトリウム利尿ペプチド等。（４）血栓溶解薬及び抗凝固薬 １）１、ウロキナーゼ及びストレプトキナーゼ、２、組織型プラスミノゲンアクチベータ、３、一本鎖ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ、４、ＴＮＫ－組織型プラスミノゲンアクチベータなどの血栓溶解薬。２）１、ヘパリン、２、エノキサパリン、３、ナドロパリン、４、ビバリルジンなどの抗凝固薬物。手術治療は、主として狭窄又は閉塞動脈に対して血流改善、再建又はバイパス移植等を行う外科手術であり、血管内腔内にステント等を置く介入治療を行うこともできる。
しかしながら、脂質降下薬、血管拡張薬、抗血小板薬であるか、血栓溶解薬や抗凝固薬などであるかに関わらず、いずれも症状から着手しているにすぎず、アテローム性動脈硬化形成の問題を解決することはできない。（１）脂質降下薬の種類は多く、脂質を低下させることにより血管の脂性物質の沈着を減少させる。血管拡張薬は、血栓の形成、血管壁の硬化による血圧の上昇に対し、応急薬として用いることができる。抗血小板薬、血栓溶解薬及び抗凝固薬は、血栓の形成をある程度低下させることができる。こうした医薬品は、主として体内の代謝活動に影響を及ぼすことにより実現するので、長期にわたって使用すると、個体の正常な活動に影響を及ぼすため、いずれも著しい副作用を有する。（２）こうした医薬品は、肝臓、腎臓の機能に大きな傷害をもたらし、長期にわたって使用すると、必然的に肝臓、腎臓の面の疾患が引き起こされる。そのため、アテローム性動脈硬化を有効に治療することができる医薬品が求められている。
上述した技術的課題を解決するため、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用を提供する。本発明は、アテローム性動脈硬化の発生機序に基づき、炎症反応の発生から着手する。本発明の既存の研究結果によれば、本発明における化合物は、マクロファージの泡沫化を著しく抑制し、脂性壊死物質沈着を減少させ、プラークの形成を減少させ、アテローム性動脈硬化をある程度遅延又は抑制することができる。アテローム性動脈硬化の形成を原因から解決し、副作用は少なく、肝臓、腎臓等の臓器の機能に対する傷害が比較的小さい。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第１の態様では、式Ｉに記載の化合物、Ｎｉｂ２及びその薬学的に許容される塩の１種又は複数種を含む、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造における化合物の使用を提供する。
前記式Ｉに示す化合物は、次のとおりであり、
Figure 2022530461000001
 式中、Ｒは
Figure 2022530461000002
 であり、
式中、Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ２－又は
Figure 2022530461000003
 であり、
Ｒ１はＨ又は
Figure 2022530461000004
 であり、Ｘ１はハロゲンであり、
Ｒ２はＣＨ３又はＣＸ２であり、Ｘ２はハロゲンであり、
前記Ｎｉｂ２の化学式はＣ16Ｈ11Ｎ3Ｏ3であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000005
好ましくは、前記式Ｉに記載の化合物はＮｉｂ１、Ｘ７又はＸ８であり、
前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式は次に示すとおりであり、
Figure 2022530461000006
 前記Ｘ７の化学式はＣ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりであり、
Figure 2022530461000007
 前記Ｘ８の化学式はＣ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000008
本発明の好ましい実施例において、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造におけるＮｉｂ１の使用を提供し、前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000009
本発明の好ましい実施例において、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造におけるＮｉｂ２の使用を提供し、前記Ｎｉｂ２の化学式はＣ16Ｈ11Ｎ3Ｏ3であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000010
本発明の好ましい実施例において、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造におけるＸ７の使用を提供し、前記Ｘ７の化学式はＣ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000011
本発明の好ましい実施例において、本発明は、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品の製造におけるＸ８の使用を提供し、前記Ｘ８の化学式はＣ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000012
本発明において、Ｎｉｂ１、Ｎｉｂ２、Ｘ７及びＸ８がアテローム性動脈硬化を遅延又は抑制可能な具体的なメカニズムは、次のとおりである。本発明のチームは、研究により、アテローム性動脈硬化が、低密度リポタンパク質の堆積による内皮細胞機能失調から始まり、その後、他の硬化要因とともに病気を誘発することを見出した。活性化した血管内皮細胞は、一連のケモカインを刺激し、細胞表面に付着するタンパク質の発現を増加させる。単球がマクロファージに分化するとともに、これらの表面においてパターン認識受容体の発現が増加し、修飾された低密度リポタンパク質を取り込み、炎症が促進され、油脂が充満した泡沫細胞が形成される。絶えず蓄積される修飾低密度リポタンパク質及び異常な細胞脂質の定常状態により、泡沫細胞の壊死がもたらされ、泡沫細胞の壊死は、脂肪の沈着及び炎症の拡大をもたらす。平滑筋細胞が血管中膜から内膜へと移行し、内膜でのプラークの増殖を安定させ、修飾リポタンパク質を吸収し、細胞質基質タンパク質を分泌する。持続的な炎症は、サイトカインが細胞質基質タンパク質の生成を減少させることによりプラークの安定を破壊し、細胞外マトリックスタンパク質分解マトリックスメタロプロテアーゼの生成／活性を増加させ、これら酵素阻害薬の発現／活性を低下させ、プラークの破裂により血小板の凝集、凝固及び血栓形成をもたらし、最終的にこの病気の臨床合併症をもたらすことによる。サイトカインは、細胞シグナリングを制御し、下流の重要な基の発現又は活性を誘導することができ、免疫細胞及び内皮細胞の相互作用ネットワークに影響を及ぼし、こうした定常状態機序を破壊することによりマクロファージ泡沫細胞の形成及び最終的な血管塞栓を調整する。本発明において、Ｎｉｂ１／Ｎｉｂ２／Ｘ７／Ｘ８は、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、プラークの形成を減少させることができ、毒性・副作用は比較的低い。
好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～５ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．１～５ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．２１９～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．５４９ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．２１９ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．５４９～１．０９８ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記化合物は医薬組成物の形式で存在する。前記医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含む。
好ましくは、前記化合物は経口製剤又は注射製剤の形式で存在する。前記経口製剤の剤型は、好ましくは、カプセル又は錠剤である。
好ましくは、前記化合物は脂質代謝異常を改善でき、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第２の態様では、式Ｉに記載の化合物、Ｎｉｂ２及びその薬学的に許容される塩の１種又は複数種を含む、アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品を提供する。
前記式Ｉに示す化合物は、次のとおりであり、
Figure 2022530461000013
 式中、Ｒは
Figure 2022530461000014
 であり、
式中、Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ２－又は
Figure 2022530461000015
 であり、
Ｒ１はＨ又は
Figure 2022530461000016
 であり、Ｘ１はハロゲンであり、
Ｒ２はＣＨ３又はＣＸ２であり、Ｘ２はハロゲンであり、
前記Ｎｉｂ２の化学式はＣ16Ｈ11Ｎ3Ｏ3であり、構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022530461000017
好ましくは、前記式Ｉに記載の化合物はＮｉｂ１、Ｘ７又はＸ８であり、前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式は具体的には次に示すとおりであり、
Figure 2022530461000018
 前記Ｘ７の化学式はＣ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2であり、構造式は具体的には次に示すとおりであり、
Figure 2022530461000019
 前記Ｘ８の化学式はＣ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2であり、構造式は具体的には次に示すとおりである。
Figure 2022530461000020
好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～５ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．１～５ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．２１９～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．５４９ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．２１９ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．５４９～１．０９８ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、前記医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含む。
好ましくは、前記医薬品は医薬組成物の形式で存在する。
好ましくは、前記医薬品は経口製剤又は注射製剤であり、前記経口製剤の剤型は、好ましくは、カプセル又は錠剤である。
好ましくは、前記医薬品は脂質代謝異常を改善でき、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第３の態様では、アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療における本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物の使用を提供する。
上記技術的課題を解決するため、本発明の第４の態様では、本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物を用いて治療を行うことを含む、アテローム性動脈硬化を予防及び／又は治療する方法を提供する。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第５の態様では、本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物を含む、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる医薬品を提供する。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第６の態様では、本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物を用いて治療を行うことを含む、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる方法を提供する。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第７の態様では、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させることにおける、本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物の使用を提供する。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第８の態様では、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる医薬品の製造における、本発明の第１の態様又は本発明の第２の態様に記載の化合物の使用を提供する。
本発明において、上述したヒトに用いる用量は、本発明の動物試験の用量により換算して得られ、具体的にはマウス用量を換算係数９．１で割る。しかしながら、当業者は、本分野のデフォルトの誤差範囲内の用量（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％などの差）は、いずれも本発明の保護範囲にあると理解すべきである。
先行技術と比べ、本発明の有益な効果は次のとおりである。本発明の化合物は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいて、いずれも脂質の改善作用が認められている。ＡｐｏＥ遺伝子ノックアウトマウスの大動脈には、明らかなアテローム性動脈硬化プラークが認められたが、本発明の化合物を与えた後、アテローム性動脈硬化プラークが明らかに改善した。また、アテローム性動脈硬化と関連する脂質含有量の測定では、本発明の化合物は、マウス血清中のＴＣ、ＨＤＬ、ＬＤＬレベルを低下させることができ、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させることができた。本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ研究により、本発明の化合物は、脂質代謝異常を改善し、アテローム性動脈硬化を予防し治療できることが示された。本発明は、実験動物のアテローム性動脈硬化の治療の面において、スタチン系脂質降下薬と比べ、アテローム性動脈硬化を有効に予防し治療することができ、糖尿病の発症率を増加させず、肝腎機能の損傷がなかった。
図１は、モデル対照群５９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図２は、モデル対照群５９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図３は、スタチン介入群５７＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図４は、スタチン介入群５７＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図５は、試料Ａ低用量群６９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図６は、試料Ａ低用量群６９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図７は、試料Ａ中用量群２４＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図８は、試料Ａ中用量群２４＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図９は、試料Ａ高用量群４９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００である）。 図１０は、試料Ａ高用量群４９＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図１１は、試料Ｂ低用量群５５＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図１２は、試料Ｂ低用量群５５＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図１３は、試料Ｂ中用量群８＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図１４は、試料Ｂ中用量群８＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図１５は、試料Ｂ高用量群６４＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（ＨＥ×１００）である。 図１６は、試料Ｂ高用量群６４＃のマウス凍結切片顕微鏡観察図（オイルレッドＯ×１００）である。 図１７は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管及びプラークで中低レベルのシグナル発現が認められた（モデル対照群１６＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図１８は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（スタチン介入群９＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図１９は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ低用量群３５＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２０は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ中用量群５０＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２１は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ高用量群２＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２２は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ低用量群３＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２３は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ中用量群４４＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２４は、大動脈（ＶＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ高用量群２３＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２５は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管及びプラークで中レベルのシグナル発現が認められた（モデル対照群１＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２６は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（スタチン介入群３０＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２７は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ低用量群６５＃ ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２８は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ中用量群２４＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図２９は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ高用量群４８＃ ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３０は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ低用量群２５＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３１は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ中用量群１０＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３２は、大動脈（ＩＣＡＭ－１）を示し、血管で中レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ高用量群６６＃ ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３３は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管及びプラークで中低レベルのシグナル発現が認められた（モデル対照群２９＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３４は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（スタチン介入群５６＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３５は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ低用量群６２＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３６は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ中用量群２４＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３７は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ａ高用量群１９＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３８は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ低用量群１５＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図３９は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中低レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ中用量群４３＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図４０は、大動脈（ＣＤ６８）を示し、血管で中レベルのシグナル発現が認められた（試料Ｂ高用量群３９＃ＩＨＣ－Ｐ×４００）。 図４１は、ＡｐｏＥ遺伝子ノックアウトマウスアテローム性動脈硬化病変に対する被験試料の病理結果棒グラフである（表９の結果より作製）。 図４２は、健常対照群、溶媒群及びアトルバスタチン治療群と比較した、化合物Ｎｉｂ１治療群の体重変化曲線である。 図４３は、健常対照群、溶媒群及びアトルバスタチン治療群と比較した、化合物Ｎｉｂ２（Ｎ２）治療群の体重変化曲線である。 図４４は、健常対照群、溶媒群及びアトルバスタチン治療群と比較した、化合物Ｘ７治療群の体重変化曲線である。 図４５は、健常対照群、溶媒群及びアトルバスタチン治療群と比較した、化合物Ｘ８治療群の体重変化曲線である。 図４６は、各治療群の大動脈内壁プラーク面積の割合の棒グラフである。図中、Ａは動脈弓全体のプラーク比（縦切り、全域）であり、Ｂは動脈流出路の横切り図分析プラーク比である。 図４７は、実験開始前の各群の動物の脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）レベルを示す。 図４８は、実験終了時点の動物の脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）レベルを示す。 図４９は、脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）に対するＮｉｂ１治療の影響を示す。 図５０は、脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）に対するＮｉｂ２治療の影響を示す。 図５１は、脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）に対するＸ７治療の影響を示す。 図５２は、脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ）に対するＸ８治療の影響を示す。
次に、実施例を参照して、本発明についてさらに説明する。
薬効検証実施例１：ＡｐｏＥ遺伝子ノックアウトマウスのアテローム性動脈硬化形成に対する被験試料Ａ（Ｎｉｂ１）、試料Ｂ（Ｎｉｂ２）の影響について研究した。
１、実験試薬：
被験試料Ｎｉｂ１はＳｉｇｍａ社から購入し（ロット番号Ｐ１７９３＃）、Ｎｉｂ２はＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入し（ロット番号５７３１０８＃）、アトルバスタチンカルシウム錠は北京嘉林薬業股フン有限公司製である（番号：ＭＣ１６０３５）。用いた溶媒は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、ロット番号２０１７０２２０、天津市福晨化学試剤廠、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ：ロット番号２０１７０２１５、広東光華科技股フン有限公司、ポリエチレングリコールＰＥＧ３００：ロット番号Ｃ１０１１３３５３、上海麦考林生化科技有限公司である。
Figure 2022530461000021
２、実験方法：
ＳＰＦグレードＣ５７ＢＬ／６ ＡｐｏＥ－／－モデルマウス（広東省医学実験動物センター提供、実験動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（粤）２０１３－０００２。実験動物品質合格証明番号：４４００７２０００４８１９６）雌雄各半分、８～１２週齢、計７２匹、規格に適合するＳＰＦグレード動物施設において４週間観察し飼育した後、体重が比較的少ない動物を除き、６４匹を各群８匹に無作為に割り付け、１０％高脂肪食で飼育し、異なる治療プロトコルを受けさせた。１日１回観察し投与し、胃ゾンデで投与し、週１回体重を測定し、５８日間続けた。アトルバスタチンカルシウム錠（略称スタチン）を研磨した後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液で調製し、被験試料をジメチルスルホキシド溶液に溶解し、３０％ ＰＥＧ３００で調製した。割付けの状況は次の表２に示すとおりである。
Figure 2022530461000022
実験終了時点で、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、眼窩静脈叢から採血し、低温遠心機３０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心し、血清を分離した。総コレステロールＴＣ、トリグリセリドＴＧ、高密度リポタンパク質ＨＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質ＬＤＬ－Ｃのレベルを測定し、残りの血清は、－８０℃で、冷蔵庫で保存した。
動物は、採血後に放血致死させ、大動脈弓を心臓、胸部大動脈用とともに取り、中性ホルマリンで固定し、病理室で検査した。腹部大動脈を取り、液体窒素で急速凍結した後、－８０℃で冷凍保存した。
ａ）ＨＥ染色：大動脈弓切片をＨＥ染色し、光学顕微鏡でプラークの状況を観察した。
ｂ）オイルレッドＯ染色：大動脈弓切片をオイルレッドＯ染色し、光学顕微鏡でプラークの状況を観察した。
ｃ）免疫染色：胸部大動脈切片を免疫染色してＣＤ６８、細胞間接着分子－１（ＩＣＡＭ－１）、血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）の発現を測定した。
３、統計解析：原データに対して統計処理を行い、表で説明した。原データは、平均数に標準偏差を加減して表し（
Figure 2022530461000023
 ）、ＳＰＳＳ２１．０統計ソフトウェアで解析した。各群の体重データ比較は、反復測定分散分析を用いた。スタチン介入群の脂質とモデル対照群の比較は、独立したサンプルのＴ検定を用いた。被験試料Ａ、Ｂ群の脂質とモデル対照群の比較は、一元配置分散分析を用い、群間比較は、ＬＳＤ法を用いた。検定水準α＝０．０５。
４、試験結果
４．１ 一般観察：試験期間に明らかな異常は認められなかった。
４．２ 体重（表３～５を参照）：モデル対照群と比較し、各群のマウスの体重は、各測定時間において統計学的な有意差は認められず（Ｐ＞０．０５）、その毒性・副作用が比較的小さいことを示した。
Figure 2022530461000024
Figure 2022530461000025
Figure 2022530461000026
４．３ 疾患モデル動物の脂質に対する分析：
Figure 2022530461000027
Figure 2022530461000028
♂、ｎ＝４：モデル対照群と比較し、スタチン介入群のマウスの血清ＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ－Ｃレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０１又は０．０５）。被験試料Ｂ高用量群のＴＧレベルは低く、被験試料Ｂ中、高用量群のＨＤＬ－Ｃレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。
♀、ｎ＝４：モデル対照群と比較し、スタチン介入群のマウスの血清ＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ－Ｃレベルはいずれも程度が異なる低下が認められたが、統計学的な有意差は認められなかった（Ｐ＞０．０５）。被験試料Ａ低、高用量群のＴＣ、ＨＤＬ、ＬＤＬレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０１又は０．０５）。被験試料Ｂ低、中、高用量群のＨＤＬ－Ｃレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。
全体、ｎ＝８：モデル対照群と比較し、スタチン介入群のマウスの血清ＴＧレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。被験試料Ａ中、高用量群のＨＤＬ－Ｃレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。被験試料Ｂ高用量群のＴＧレベルは低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。
上記の結果からわかるように、被験試料Ａ及びＢは脂質レベルに対して程度の異なる制御を有し、脂質の改善作用を有した。
４．４ 大動脈ＨＥ、オイルレッドＯ染色病理結果：試料Ａ中用量群、試料Ｂ中用量群の大動脈の組織学的評価は、モデル対照群よりも低く、結果に統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。他の各群の評価はモデル対照群よりも低いか、又は等しく、いずれも統計学的な有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。
Figure 2022530461000029
Figure 2022530461000030
具体的な結果は次のとおりであった。
モデル対照群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計６例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち４例の動物（７＃、２９＃、５８＃、５９＃（図１、２に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、１例の動物（１＃）では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められ、１例の動物（５２＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
スタチン介入群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計５例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち２例の動物（４５＃、５７＃（図３、４に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、３例の動物（９＃、１８＃、３０＃）では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められた。
試料Ａ低用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計７例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち３例の動物（１４＃、３３＃、６９＃（図５、６に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、４例の動物（３５＃、６２＃、６５＃、６８＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
試料Ａ中用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計５例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち５例の動物（２１＃、２４＃（図７、８に示す）、３２＃、６１＃、７０＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
試料Ａ高用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計６例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち３例の動物（１７＃、４８＃、４９＃（図９、１０に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、２例の動物（２６＃、６３＃）では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められ、１例の動物（４１＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
試料Ｂ低用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計７例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち３例の動物（６＃、２５＃、５５＃（図１１、１２に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、２例の動物（１５＃、６０＃）では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められ、２例の動物（３＃、４２＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
試料Ｂ中用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計４例の動物でアテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち１例の動物（８＃（図１３、１４に示す））では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められ、３例の動物（４０＃、４３＃、４４＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
試料Ｂ高用量群：動物８例の大動脈を検査し、組織学的観察によって計７例の動物で動脈アテローム性動脈硬化の発生が認められた。うち２例の動物（３９＃、６４＃（図１５、１６に示す））では、大動脈血管壁マトリックス内に脂性壊死物質沈着を含み、泡沫細胞、プラークを形成し、血管内腔に隆起が認められ、２例の動物（２７＃、５４＃）では、大動脈血管壁に脂性壊死物質沈着を含むことが認められ、３例の動物（１１＃、１２＃、２３＃）では、大動脈内膜下層に脂性壊死物質沈着を少量含むことが認められた。
上記の結果からわかるように、被験試料Ａ及び被験試料Ｂを用いた効果は、スタチン群に相当するか、又はより優れていた。いずれもマクロファージ泡沫化を著しく抑制し、脂性壊死物質沈着を減少させ、プラークの形成を減少させ、アテローム性動脈硬化をある程度遅延又は抑制することなどができる。
４．５ 免疫染色の評価結果は、図１７～４０に示すとおりであった。
ＶＣＡＭ－１：試料Ａ中、高用量群の結果はモデル対照群よりも低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。
ＩＣＡＭ－１：スタチン介入群、試料Ａ低、中、高用量群、試料Ｂ中用量群の結果はモデル対照群よりも低く、統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。
ＣＤ６８とモデル対照群の比較では、有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。
Figure 2022530461000031
５ 結論
本実験では、動物で動脈硬化モデルを確立する過程で、同時に医薬品を投与して介入治療を行っており、臨床における予防的治療の状況に属す。この条件下で、Ｎｉｂ１の低、高用量で雌性マウスのＴＣ、ＬＤＬ－Ｃが低下し、試料Ｂ高用量でマウスのＴＧが低下した。これらの化合物は、脂質レベルに対して程度の異なる制御を有し、脂質の改善作用を有した。病理の結果、Ｎｉｂ１の中用量、Ｎｉｂ２の中用量は、ＡｐｏＥ遺伝子ノックアウトマウスの動脈プラークの形成をある程度遅延できることが示されたとともに、大動脈壁ＶＣＡＭ－１及びＩＣＡＭ－１の発現の低下が示された。
薬効検証実施例２：高脂肪飲食で誘導したＡｐｏＥノックアウトマウスアテローム性動脈硬化モデルにおけるＮｉｂ１、Ｎｉｂ２、Ｘ７、Ｘ８による治療法の薬効研究について評価した。
実験方法：
ＡｐｏＥ遺伝子ノックアウトマウスのアテローム性動脈硬化形成に対する被験試料Ｎｉｂ１、Ｎｉｂ２、Ｘ７、Ｘ８の影響について研究した。
１、実験試薬：
被験試料Ｎｉｂ１はＳｉｇｍａ社から購入し（ロット番号Ｐ１７９３＃）、Ｎｉｂ２はＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入し（ロット番号５７３１０８＃）、アトルバスタチンカルシウム錠は北京嘉林薬業股フン有限公司製である（番号：ＭＣ１６０３５）。用いた溶媒は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、ロット番号２０１７０２２０、天津市福晨化学試剤廠、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ：ロット番号２０１７０２１５、広東光華科技股フン有限公司、ポリエチレングリコールＰＥＧ３００：ロット番号Ｃ１０１１３３５３、上海麦考林生化科技有限公司である。
２、実験方法：
ＳＰＦグレードＣ５７ＢＬ／６ ＡｐｏＥ－／－モデル雄性マウス、８週齢（維通利華実験動物技術有限公司（中国、北京）から購入、動物許可証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００１、動物合格証番号：１１４００７００３３１３３７）、計１３０匹、規格に適合するＳＰＦグレード動物施設において１週間飼育した後、体重が比較的軽い動物を除き、各群８匹、計１１群に無作為に割り付けた。健常対照群以外は１０％高脂肪食で飼育し（高脂肪飲食の１日目をＤ１とした）、高脂肪飲食の８週目より、各群の動物にそれぞれ溶剤又は対応する医薬品を経口投与し、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇとし、１日１回、８週間続けた。１日１回観察し投与し、胃ゾンデで投与し、週１回体重を測定し、５６日間続けた。アトルバスタチンカルシウム錠を研磨した後、生理食塩水溶液で調製し、被験試料母液をジメチルスルホキシド溶液に溶解し、３０％ ＰＥＧ３００で調製した。
割付けの状況は次の表に示すとおりである。
Figure 2022530461000032
実験終了時点で、動物に二酸化炭素を吸入させ安楽死させ、心臓から採血し、低温遠心機３０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心し、血清を分離した。総コレステロールＴＣ、トリグリセリドＴＧ、高密度リポタンパク質ＨＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質ＬＤＬ－Ｃのレベルを測定し、残りの血清は、－８０℃で、冷蔵庫で保存した。
また、心臓から採血した後、生理食塩水２０ｍｌを左心室に灌流した。放血の完了後、心臓と大動脈（大動脈弓から腸骨動脈まで）に分離した。体から分離した動脈は、大動脈弓から腸骨動脈まで縦方向に切り開き、４％パラホルムアルデヒドで３０分間固定し、６０％イソプロパノールで１０分間同期化した後、６０％オイルレッドの中に置いて３０分間染色し、再度６０％イソプロパノールで３回洗浄し、１回５分とした。最後に、着色した大動脈を脱イオン水で洗浄した後に撮影した。Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ６．０（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，ＭＤ，ＵＳ）で赤いプラーク領域の割合を測定した。マウス心臓検体を４％パラホルムアルデヒド溶液で一晩固定した後、スクロース溶液で脱水した。次いで、実体顕微鏡においてＯＣＴ（Ｓａｋｕｒａ，Ｊａｐａｎ）で包埋し、７μｍの凍結切片を作製した。切片をＨＥで染色した後、慣例的な病理検査に用い、光学顕微鏡で、４倍で流出路画像を採取し、４倍、１０倍、２０倍及び４０倍の接眼レンズで高品質の形態学的観察を行った。検査基準は、ヒトアテローム性動脈硬化症組織学的分類基準を参照した。
３． 実験結果：
３．１ 体重変化の結果
動物に高脂肪食を８週間与えた後、異なる治療プロトコルを受けさせ、毎日体重の変化を測定した。各群の変化曲線は図４２～４５に示すとおりであった。各群の動物の体重変化の傾向は類似しており、有意差は認められず、その毒性・副作用が小さいことが示された。
図４２は、健常対照（Ｎｏｒｍａｌ）群、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群及びアトルバスタチン（Ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ）治療群と比較した、化合物Ｎｉｂ１治療群の体重変化曲線である。
図４３は、健常対照（Ｎｏｒｍａｌ）群、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群及びアトルバスタチン（Ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ）治療群と比較した、化合物Ｎｉｂ２（Ｎ２）治療群の体重変化曲線である。
図４４は、健常対照（Ｎｏｒｍａｌ）群、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群及びアトルバスタチン（Ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ）治療群と比較した、化合物Ｘ７治療群の体重変化曲線である。
図４５は、健常対照（Ｎｏｒｍａｌ）群、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群及びアトルバスタチン（Ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ）治療群と比較した、化合物Ｘ８治療群の体重変化曲線である。
３．２ 動脈アテローム性プラークの面積が大動脈血管内壁の総面積に占める割合（Ｅｎ－Ｆａｃｅ）によって、異なる治療薬の効果を評価した。
動物モデルにおける動脈硬化症の重症度で広く受け入れられている基準を採用し、大動脈内壁全体のすべてのプラークの面積を分析統計した。結果は図４６～５２に示すとおりであった。モデル群は、健常対照群と比べ、プラーク面積の割合が著しく上昇しており、平均値は１７．１２％に達し（ｐ＜０．００１）、動物モデル全体の確立が成功したことを示しており、予期されたプラーク形成効果を達成している。陽性医薬品アトルバスタチン治療群は、プラーク形成を著しく低下させる作用を有しており、６．２６％のみであった（ｐ＜０．００１）。各治療群は、溶媒治療群と比べ、Ｎｉｂ１低用量群を除き、いずれも著しい治療効果が得られている。中でも、Ｘ８高用量群の治療効果が最も優れており、陽性医薬品に近く、数値は６．９３％であった（ｐ＜０．００１）。Ｎｉｂ１、Ｎｉｂ２、Ｘ７の高用量治療群は、いずれも優れた治療効果が得られた（ｐ＜０．０１）。図４６は、各治療群の大動脈内壁プラーク面積の割合の棒グラフである。図４６における数値は、各群のプラークが内壁の総面積に占める割合であり、誤差は標準誤差±ＳＥＭである。統計学的有意性分析は、次に示すとおりである。***Ｐ＜０．００１ 健常対照群との比較。溶媒群との比較、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１、一元配置分散分析ダネットの検定による。＆はＰ＜０．０５を表し、溶媒群との比較、Ｔ検定。
Figure 2022530461000033
３．３ 脂質代謝の結果
実験開始前に、動物の血液検体について、慣例的なトリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣＨＯ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ－ｃ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ－ｃ）を含む脂質代謝分析を行い、高脂肪又は普通の食事を８週間与えた後、脂質レベルを再度測定し、薬物治療開始後に、実験終了時点まで脂質検査を４週間に１回行った。図４７の結果からわかるように、溶媒群と比べ、アトルバスタチンによる治療は、トリグリセリド及び高密度リポタンパク質のレベルを高め、総コレステロール及び低密度リポタンパク質のレベルを下げることができた。Ｎｉｂ１（Ｎ１）、Ｎｉｂ２（Ｎ２）、Ｘ７、Ｘ８化合物による治療は、トリグリセリド、総コレステロール及び低密度リポタンパク質のレベルを著しく低下させることができた。高密度リポタンパク質レベルについては、Ｎｉｂ１は、そのレベルを著しく低下させることができたが、他の３種類の医薬品Ｎｉｂ２、Ｘ７、Ｘ８には明らかな効果がなく、これらの化合物は脂質レベルに対して程度の異なる制御を有することがわかった。
図４７は、実験開始前の各群の動物の脂質レベルである。図４７における数値は、実験開始前の各群の脂質の様々な指標の平均値であり、誤差は標準誤差±ＳＥＭである。統計学的有意性分析は、次に示すとおりである。***Ｐ＜０．００１ 健常対照群との比較。溶媒群との比較、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１、一元配置分散分析ダネットの検定による。＆はＰ＜０．０５を表し、溶媒群との比較、Ｔ検定。
図４８は、実験終了時点の動物の脂質レベルである。図４８における数値は、実験終了時の各群の脂質の様々な指標の平均値であり、誤差は標準誤差±ＳＥＭである。統計学的有意性分析は、次に示すとおりである。***Ｐ＜０．００１ 健常対照群との比較。溶媒群との比較、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１、一元配置分散分析ダネットの検定による。＆はＰ＜０．０５を表し、溶媒群との比較、Ｔ検定。
図４９は、脂質に対するＮｉｂ１治療の影響である。図４９において、横座標は時間（週）であり、健常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）、溶媒治療群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、アトルバスタチン治療群（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ２０ｍｐｋ）と比較したものである。
図５０は、脂質に対するＮｉｂ２治療の影響である。図５０において、横座標は時間（週）であり、健常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）、溶媒治療群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、アトルバスタチン治療群（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ２０ｍｐｋ）と比較したものである。
図５１は、脂質に対するＸ７治療の影響である。図５１において、横座標は時間（週）であり、健常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）、溶媒治療群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、アトルバスタチン治療群（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ２０ｍｐｋ）と比較したものである。
図５２は、脂質に対するＸ８治療の影響である。図５２において、横座標は時間（週）であり、健常対照群（Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）、溶媒治療群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、アトルバスタチン治療群（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ２０ｍｐｋ）と比較したものである。
結論：
本実験によって、用量の異なるＮｉｂ１、Ｎｉｂ２、Ｘ７、Ｘ８は、治療型介入方式の下で、プラーク面積の割合を主たる指標としてアテローム性動脈硬化の症状を著しく緩和するとともに、脂質レベルに対して程度の異なる制御があることが証明された。
実施例３：１－（１－（２－（ｐ－トリル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｘ７）の化学合成
Figure 2022530461000034
 １－（１－（２－（ｐ－トリル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｘ７）の合成ステップは次のとおりである。
Figure 2022530461000035
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）に１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、２－（ｐ－トリル）酢酸（１．３４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．７６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃でＤＩＥＡ（３．８１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を濃縮した。高速液体クロマトグラフィー法（１０～９５％ ＣＨ3ＣＮ水溶液）を採用して生成物を精製し、白色固体を得た（１．１６ｇ、収率５６％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．８３ （ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１５ （ｍ，４Ｈ），６．９６－６．９０ （ｍ，４Ｈ），４．５７ （ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３２ （ｍ，１Ｈ），４．０７ （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６７ （ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０７ （ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２ （ｍ，１Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９６ （ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０ （ｍ，１Ｈ），１．６６ （ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７ （ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］+，純度：９６．８％＠２５４ｎｍ，９９．６％＠２１４ｎｍ．
実施例４：１－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｘ８）の化学合成
Figure 2022530461000036
 １－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｘ８）の合成ステップは次のとおりである。
Figure 2022530461000037
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）に１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．４５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．３７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で、ＤＩＥＡ（３．８１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、Ｎ2下で３ｈ撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で反応混合物を希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、高速液体クロマトグラフィー法（１０～５０％ ＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、白色固体を得た（１．７５ｇ、収率７４％）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．８４ （ｓ，１Ｈ），７．７１ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９２ （ｍ，３Ｈ），４．５７ （ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３２ （ｍ，１Ｈ），４．１３ （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．１９ （ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１ （ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６８ （ｍ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+，純度：９２．４％＠２５４ｎｍ，９９．７％＠２１４ｎｍ．
本発明で用いる原料、設備は、特に説明がない場合、いずれも本分野で常用される原料、設備であり、本発明で用いる方法は、特に説明がない場合、いずれも本分野で慣例的な方法である。
以上の内容は、本発明の好ましい実施例であるにすぎず、本発明に対するいかなる限定でもない。本発明の技術により実質的に以上の実施例に対して行われたいかなる簡単な修正、変更及び同等の変換は、いずれも本発明の技術手法の保護範囲に属す。

Claims (15)

  1. アテローム性動脈硬化を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における化合物の使用であって、化合物が、式Ｉに記載の化合物、Ｎｉｂ２及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される使用。
    Figure 2022530461000038
     式中、Ｒは
    Figure 2022530461000039
     であり、
    式中、Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ２－又は
    Figure 2022530461000040
     であり、
    Ｒ１はＨ又は
    Figure 2022530461000041
     であり、Ｘ１はハロゲンであり、
    Ｒ２はＣＨ３又はＣＸ２であり、Ｘ２はハロゲンであり、
    前記Ｎｉｂ２の化学式はＣ16Ｈ11Ｎ3Ｏ3であり、構造式は次に示すとおりである。
    Figure 2022530461000042
  2. 前記式Ｉに記載の化合物はＮｉｂ１、Ｘ７又はＸ８であり、前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式が次に示すとおりであり、
    Figure 2022530461000043
     前記Ｘ７の化学式はＣ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりであり、
    Figure 2022530461000044
     前記Ｘ８の化学式はＣ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりである、
    Figure 2022530461000045
     請求項１に記載の使用。
  3. 前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～５ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．１～５ｍｇ／ｋｇであり、
    好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．２１９～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．２１９ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．５４９～１．０９８ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の使用。
  4. 前記化合物は医薬組成物の形式で存在し、前記医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含み、
    及び／又は、前記化合物は経口製剤又は注射製剤の形式で存在し、前記経口製剤の剤型は、好ましくは、カプセル又は錠剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 前記化合物は脂質代謝異常を改善でき、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
  6. アテローム性動脈硬化を治療するための医薬品であって、式Ｉに記載の化合物、Ｎｉｂ２及びその薬学的に許容される塩の１種又は複数種を含み、
    前記式Ｉに示す化合物は、次のとおりであり、
    Figure 2022530461000046
     式中、Ｒは
    Figure 2022530461000047
     であり、
    式中、Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ２－又は
    Figure 2022530461000048
     であり、
    Ｒ１はＨ又は
    Figure 2022530461000049
     であり、Ｘ１はハロゲンであり、
    Ｒ２はＣＨ３又はＣＸ２であり、Ｘ２はハロゲンであり、
    前記Ｎｉｂ２の化学式はＣ16Ｈ11Ｎ3Ｏ3であり、構造式は次に示すとおりであり、
    Figure 2022530461000050
     好ましくは、前記式Ｉに記載の化合物はＮｉｂ１、Ｘ７又はＸ８であり、前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式は次に示すとおりであり、
    Figure 2022530461000051
     前記Ｘ７の化学式はＣ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりであり、
    Figure 2022530461000052
     前記Ｘ８の化学式はＣ21Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2であり、構造式は次に示すとおりである、
    Figure 2022530461000053
     医薬品。
  7. 前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～５ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．１～５ｍｇ／ｋｇであり、
    好ましくは、前記Ｎｉｂ１の投与濃度は０．２１９～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｎｉｂ２の投与濃度は０．１０９～０．５４９ｍｇ／ｋｇであり、例えば０．２１９ｍｇ／ｋｇであり、及び／又は、前記Ｘ７及び／又はＸ８の投与濃度は０．５４９～１．０９８ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の医薬品。
  8. 前記医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含み、
    及び／又は、前記医薬品は医薬組成物の形式で存在し、
    及び／又は、前記医薬品は経口製剤又は注射製剤であり、前記経口製剤の剤型は、カプセル又は錠剤である、請求項６又は７に記載の医薬品。
  9. 脂質代謝異常を改善でき、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる、請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬品。
  10. アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療において使用するための前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 治療のために前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を用いることを含む、アテローム性動脈硬化を予防及び／又は治療する方法。
  12. 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を含有する、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる医薬品。
  13. 治療のために前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を使用することを含む、脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させる方法。
  14. 脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させることにおいて使用するための、前記請求項いずれか一項に記載の化合物。
  15. 脂質代謝異常を改善し、好ましくはＴＣ、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬのレベルを低下させ、マクロファージ泡沫化を著しく抑制し、アテローム性プラーク内のマクロファージ沈着を著しく減少させ、脂性壊死物質沈着を減少させ、及び／又はアテローム性動脈硬化プラーク形成を減少させるための医薬品の製造における、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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