CN103622985B - 苦龙胆酯苷治疗肺动脉高压的作用及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苦龙胆酯苷治疗或预防肺动脉高压的新作用,属于化合物药理作用技术领域。我们发现苦龙胆酯苷对低氧性肺动脉高压所致心肌肥厚、心肌水肿、肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄有明显的症状减轻作用,因此,苦龙胆酯苷可用于制备防治由肺动脉高压所致的心血管相关疾病的药物。可采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、注射剂和乳剂等药学上可接受的剂型。
Description
技术领域
本发明涉及苦龙胆酯苷治疗肺动脉高压的新作用,及其在制备肺动脉高压预防和治疗药物中的应用,属于化合物药理作用技术领域。
背景技术
肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension,PAH)是一类以肺血管阻力进行性增高为特点,最终导致右心衰竭甚至死亡的极度恶性进展性疾病。美国胸科医师学会(ACCP)发布的有关肺动脉高压诊断和治疗的循证医学临床实践最新指南中,将其定义为平均肺动脉压≥25mmHg、毛细血管压或左房压≤15mmHg。PAH分为原发性(PPH)和继发性(SPH)两种,临床上主要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等。PAH的发病原因较为复杂,环境因素、遗传因素以及其他因素都有可能形成PAH,这些因素导致心血管的结构和功能发生变化,主要累及肺动脉和右心,具体表现为右心室肥厚,右心房扩张;肺动脉主干扩张,周围肺小动脉稀疏;肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大,血管内膜纤维化增厚,中膜肥厚,管腔狭窄,闭塞,扭曲变形,呈丛状改变。平均发病年龄是36岁,75%患者集中于20~40岁年龄段,还有15%患者年龄在20岁以下。75%的PAH患者死于诊断后的5年内,症状出现后平均生存期为2.8年;有右心衰表现者,平均生存时间小于1年。可以说,PAH就是心血管疾病中的“不治之症”,目前仍缺乏有效的治疗方案。
传统PAH的内科治疗主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成等症状的改善,包括吸氧、利尿、强心和抗凝。此外,一些药物也应用于临床,其作用主要都是改善患者的生活质量和临床预后。这些药物有:①钙离子拮抗剂,目前发现仅对10%的患者有效;②前列环素类药物,包括:依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素;③内皮素受体拮抗剂,包括:波生坦、安贝生坦、塞他生坦;④磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂,已上市的药物有:西地那非、他达拉非;⑤Rho激酶抑制剂,如法舒地尔;⑥他汀类药物:这是目前研究最多的治疗PAH的药物,如辛伐他汀[高汉华,陈灿,黄石安.PAH研究进展.中国实用医药,2009,4(14):229-232];⑦中药类:最新研究发现一些中药及其有效成分也有防治PAH的作用,比如:肺心宁、复方薤白胶囊、桂枝茯苓丸、舒血宁、松龄血脉康胶囊、天龙咳喘灵胶囊、灯盏细辛、藜芦醇、川芎嗪、丹参酮ⅡA、汉防己甲素、雷公藤甲素、牛磺酸等[史万祥.中医药防治PAH的研究进展.临床实践,2013,127(2):60-64]。
尽管如此,目前临床上各种药物和治疗方法应用后都存在着不同程度的限制因素,例如:疗效不理想、长期使用不良反应大、价格昂贵、给药途径不方便等。如钙离子拮抗剂应用后仅10%的患者有效,且只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞剂治疗;西地那非用于治疗PAH时间短,且发现有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的肾损害,是否能长期使用目前仍有争议;前列环素类制剂大多需要静脉应用、皮下注射或者吸入用药,用药途径相对不便;内皮素受体拮抗剂的大剂量使用会引起肝功能的损害。因此迫切需要寻找高效、低毒的治疗PAH药物。
苦龙胆酯苷(又称为苦龙苷或龙胆苦酯苷;Amarogentin)是一种裂环烯醚萜苷类化合物,其分子式为:C29H30O13,分子量为586.54,化学名为:1H,3H-Pyrano[3,4-c]pyran-1-one,5-ethenyl-4,4a,5,6-tetrahydro-6-[[2-O-[(3,3′,5-trihydroxy[1,1′-biphenyl]-2-yl)carbonyl]-b-D-glucopyranosyl]oxy]-,(4aS,5R,6S)-。目前已证明可从川东獐牙菜、印度獐牙菜、龙胆草以及辐花肋柱花中提取[谭桂山,徐平声,田华咏,等.川东獐牙菜化学成分的研究.中国药学杂志,2000,35(7):441-443;PradeepPratapSingh,AmbikaandShiveMuratSinghChauhan.Activity-guidedisolationofantioxidantxanthonesfromSwertiachirayita(Roxb.)H.Karsten(Gentianaceae).NaturalProductResearch,2012,26(18):1682-1686;BranislavNastasijevic,TamaraLazarevic-Pasti,SuzanaDimitrijevic-Brankovic,etal.InhibitionofmyeloperoxidaseandantioxidativeactivityofGentianaluteaextracts.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2012,66:191-196;俞青芬,林鹏程.反相高效液相色谱法测定辐花肋柱花中苦龙苷含量的研究.安徽农业科学,2007,35(4):967-968]。
近年来,发现苦龙胆酯苷有多种药理作用:①保肝作用:对CCl4诱导发生肝癌的小鼠模型研究表明,苦龙胆酯苷能够通过调节G1/S细胞周期的控制点和诱导细胞凋亡来预防肝脏癌变,以及抑制肝脏脂质过氧化作用[DebolinaPal,SubhayanSur,SuvraMandal,etal.PreventionoflivercarcinogenesisbyamarogentinthroughmodulationofG1/Scellcyclecheckpointandinductionofapoptosis.Carcinogenesis,2012,33:2424-2431]。②抗肿瘤作用:对DMBA(dimethylbenzanthracene二甲基苯并蒽)诱导的小鼠皮肤癌模型,苦龙胆酯苷可通过下调Cox-II的表达和激活细胞凋亡蛋白酶Procaspase-3,诱导凋亡进而抑制肿瘤增殖[ProsenjitSaha,SuvraMandal,AshesDas,etal.EvaluationoftheAnticarcinogenicActivityofSwertiachirataBuch.Ham,anIndianMedicinalPlant,onDMBA-inducedMouseSkinCarcinogenesisModel.PhytotherapyResearch,2004,18:373-378]。③抗黑热病作用:对注射利什曼原虫的仓鼠模型,苦龙胆酯苷可抑制拓扑异构酶I,阻止其与DNA结合,从而抑制寄生虫增殖,表现出抗黑热病功效[SwapnaMedda,SibabrataMukhopadhyay,MukulKumarBasu.Evaluationofthein-vivoactivityandtoxicityofamarogentin,anantileishmanialagent,inbothliposomalandniosomalforms.JournalofAntimicrobialChemotherapy,1999,44:791-794]。
根据发明人的资料检索,至今未发现苦龙胆酯苷用于制备治疗PAH药物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苦龙胆酯苷在制备治疗或预防PAH药物中的新用途。
本发明涉及的PAH包括临床所见的各类分型:①动脉性PAH,包括特发性PAH、可遗传性PAH、药物和毒物所致PAH、相关性PAH(先天性心脏病、门脉高压、结缔组织病、慢性溶血性贫血等)、新生儿持续性PAH;②左心疾病所致PAH,包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病;③肺部疾病或低氧血症所致PAH,包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病、发育异常等;④慢性血栓栓塞性PAH;⑤不明机制和(或)多种机制所致PAH,包括血液系统疾病、代谢性疾病等。
本发明涉及的PAH临床表现为:肺动脉压升高;右房、右室肥厚的体征,如P2亢进,三尖瓣返流造成的全收缩期杂音,肺动脉瓣闭锁不全造成的舒张期杂音和右室第三心音;右心衰竭时可见颈静脉怒张,肝肿大,下肢水肿。心血管结构的病理改变包括:右心室肥厚,右心房扩张;肺小动脉管壁增厚,可涉及中层、内膜和外膜;有肺小动脉闭塞、向心性内膜增厚的改变;较大的血管可有丛状损伤和偏心性内膜增厚。
苦龙胆酯苷制备治疗或预防PAH的药物以药用制剂的形式使用;所述的药用制剂含苦龙胆酯苷作为活性成分与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内或胃肠外给药的无机或有机固体或液体赋形剂混合,该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂,也可以是液体形式如注射剂、乳剂等。
上述药用制剂中可含有辅助物质、填充剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、崩解剂等其它常用的添加剂,如乳糖、淀粉、柠檬酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、抗坏血酸、蔗糖、柠檬酸、聚乙二醇、丙二醇、糊精、羧甲基淀粉钠、甘露醇、明胶、花生油等。
上述药用制剂可按照各种制剂常规制备工艺制成。
附图说明
图1是正常小鼠肺动脉形态图;
图2是肺动脉高压动物模型小鼠的肺动脉形态图;
图3是2.5mg/kg苦龙胆酯苷治疗后肺动脉高压小鼠的肺动脉形态图;
图4是常氧条件下生长的肺动脉平滑肌细胞形态图;
图5是低氧条件下生长的肺动脉平滑肌细胞形态图;
图6是23μM苦龙胆酯苷给药后低氧条件下生长的肺动脉平滑肌细胞形态图。
具体实施方式
下面列举典型实施例,对本发明进一步说明,但不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1
取50g苦龙胆酯苷,加入200g淀粉,150g乳糖,混合均匀后,加入2%糊精的水溶液制软材,24目筛制粒,50℃干燥,24目筛整粒,加入5g硬脂酸镁,混合均匀,压成1000片,即得。
实施例2
取50g苦龙胆酯苷,加入300g淀粉,50g微晶纤维素,混合均匀后,加入2%糊精的水溶液制软材,24目筛制粒,50℃干燥,24目筛整粒,加入15g滑石粉,混合均匀,压成1000片,即得。
实施例3
取50g苦龙胆酯苷,加入200g淀粉,350g乳糖,混合均匀后,加入混合均匀的2%糊精的水溶液粘合,制软材,过24目筛,50℃烘干,整粒,分装成1000袋,即得。
实施例4
取50g苦龙胆酯苷,5g丙二醇,400g注射用甘露醇,加适量注射用生理盐水使完全溶解,过0.22μm微孔滤膜,分装成每支含苦龙胆酯苷为0.25g,充氮,灌封,即得。
实施例5
取50g苦龙胆酯苷,加入350g淀粉,混合均匀,按每粒胶囊0.4g药量装入胶囊中,即得。
以下通过试验例进一步阐明本发明所述苦龙胆酯苷对PAH的治疗效果。
试验例1:苦龙胆酯苷对PAH动物模型的防治作用
实验动物:BALB/c小鼠,雄性,体重18±3g,购自第四军医大学实验动物中心。
实验分组:小鼠随机分为5组,即正常对照组,模型组,2.5mg/kg苦龙胆酯苷组,5mg/kg苦龙胆酯苷组和法舒地尔组(阳性对照,15mg/kg),每组8只小鼠。
实验步骤:正常对照组小鼠在常压环境饲养,其余各组小鼠给药后置于低氧舱内(O2:10%)饲养,每天进行8小时,持续6周。苦龙胆酯苷组和法舒地尔组的每只动物按照体重和剂量每天分别腹腔注射给予各自药物,正常对照组和低氧模型组每天腹腔注射相当体积的生理盐水。6周后,将各组小鼠解剖,分别量取小鼠心脏、肺组织。
右心室(RV)肥厚指标(质量指数)的测定:实验结束后,剖胸取出小鼠心脏,剪去心房组织。沿室间隔边缘分离出RV,左心室(LV)和室间隔(S),用滤纸吸干水分后称量RV,LV和S的重量,以RV/(LV+S)比值和RV/BW比值来反映RV肥厚程度。
肺血管病理检测:从右肺下叶相同部位取组织块,置于10%中性甲醛(pH7.4)中固定2天。常规石蜡包埋,连续切片,苏木精-伊红染色及弹力纤维染色(Har't改良法染色弹力纤维,VanGieson复染),光镜下观察肺小动脉形态学变化。并用图像分析仪测量弹力纤维染色切片中与呼吸性细支气管及肺泡管伴行的肺小动脉(直径小于100μm)的外径(ED)、动脉中层壁厚(MT)、管壁中层横截面积(MA)、血管管腔横截面积(VA)和血管总横截面积(TAA),然后分别计算血管壁中层厚度占外径的百分比(MT%),血管壁中层横截面积占血管总横截面积的百分比(MA%),反映肺小血管管壁增厚程度。每只大鼠肺切片共测量6~10条肺小动脉的上述指标,计算出均数作为该只大鼠的血管指标并行统计学分析。
统计学处理:实验数据以均数±标准误(Mean±SEM)表示,组间比较采用t检验或方差分析进行统计。P<0.05表示两组差别具有显著性意义。
结果:正常对照组肺动脉管壁菲薄,细胞分布均匀,大小厚薄比较一致(图1所示);右心室无增厚,右心室心肌细胞横纹清晰,核居中。模型组右心室明显肥厚,肥厚指数RV/(LV+S)比值见表1。右心室可见肥大的心肌细胞,核轻度增大及深染;肺小动脉壁增厚,管腔狭窄(图2所示)。两个剂量苦龙胆酯苷组与模型组相比,心肌肥厚减轻,肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄减轻(图3所示),减轻程度与阳性对照法舒地尔组相当。各实验组反映肺小血管管壁增厚程度的MT%和MA%见表1。
表1苦龙胆酯苷对低氧性PAH小鼠心肺作用
*与常氧对照组相比,#与缺氧组相比,P<0.05
试验例2:苦龙胆酯苷对低氧致小鼠肺动脉血管收缩的影响
实验动物:BALB/c小鼠,雄性,体重18±3g,购自第四军医大学实验动物中心。
实验分组:小鼠随机分为3组,即正常对照组,低氧模型组,2.5mg/kg苦龙胆酯苷组,每组8只小鼠。
实验步骤:正常对照组小鼠在常压环境饲养,其余两组小鼠给药后置于低氧舱内(O2:10%)饲养,每天进行8小时,持续6周。苦龙胆酯苷组的每只动物按照体重和剂量每天腹腔注射给药,正常对照组和低氧模型组每天腹腔注射相当体积的生理盐水。6周后,将名组小鼠解剖,分别量取小鼠心脏、肺组织。
对缺氧小鼠肺动脉血管环张力的影响:取正常对照组,缺氧对照组,2.5mg/kg苦龙胆酯苷组的小鼠,于冰上分离小鼠肺动脉,剪成约1mm的小血管环,置于含37℃2mMCa2+PSS5ml的生理浴槽,通入混合气(5%CO2-95%O2)氧合,血管环经张力传感器连接多导生理记录仪记录张力变化。调节初始张力,平衡45min,换50mMKCl测试血管活性,有良好反应的血管环换2mMCa2+PSS平衡10min,再换为0mMCa2+PSS(含0.5mMEGTA用以螯合Ca2+)平衡10min。加入10μM环匹阿尼酸(CPA),待药物充分作用后加入2mMCa2+,记录血管环张力的变化。
统计学处理:实验数据以均数±标准误(Mean±SEM)表示,组间比较采用t检验或方差分析进行统计。P<0.05表示两组差别具有显著性意义。
结果:由结果可见,在0mMCa2+PSS中孵育10分钟CPA后,缺氧对照组和正常对照组血管张力没有变化,2mMCa2+添加后,缺氧对照组血管张力显著增加;与缺氧对照组相比,2.5mg/kg苦龙胆酯苷组血管张力显著受到抑制。结果见表2。
表2苦龙胆酯苷对低氧致小鼠肺动脉血管收缩的影响(n=10)
*与常氧对照组相比,#与缺氧组相比,P<0.05
试验例3:苦龙胆酯苷对低氧肺动脉平滑肌细胞生长的影响
实验试剂:DMEM高糖及胎牛血清为HyClone公司产品,胰蛋白酶为SolarBio公司产品。其余试剂均为国产分析纯。细胞培养使用DMEM高糖(含10%灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素和100mg/L链霉素),置于37℃、5%CO2孵箱中培养。
实验细胞株:大鼠肺动脉平滑肌细胞购自上海艾研生物科技有限公司。
实验分组:取同一代生长状况良好的肺动脉平滑肌细胞4瓶,随机分为正常对照组,低氧组,23μM苦龙胆酯苷组和46μM苦龙胆酯苷组。
对肺动脉平滑肌细胞低氧条件下生长的影响:同一代肺动脉平滑肌细胞于37℃、5%CO2孵箱中培养4天后取出,分别给予相应干预后(其中两组给予23μM和46μM苦龙胆酯苷药物刺激),将低氧对照组、23μM苦龙胆酯苷组和46μM苦龙胆酯苷组,置于37℃、95%N2、5%CO2的低氧孵箱中低氧培养24h,取出在显微镜下观察。
结果:光镜下,常氧条件下生长的肺动脉平滑肌细胞为收缩表型,细胞长梭形,可重叠生长达多层(图4所示),部分区域较稀疏,呈典型的“峰-谷”(HillandValley)长势。低氧条件下培养的肺动脉平滑肌细胞与常氧条件下培养的肺动脉平滑肌细胞在形态上有明显差别,低氧条件下生长的肺动脉平滑肌细胞呈合成表型,细胞体积肥大,较均匀地分布(图5所示),“峰-谷”现象不明显,细胞呈增殖表型,且培养基上层漂浮较多死细胞。23μM和46μM两个浓度苦龙胆酯苷组细胞未见明显的形态学改变,但与正常对照及缺氧对照组的细胞比较可见较明显差异。苦龙胆酯苷组大多数细胞仍呈长梭形,未见体积特别巨大的细胞出现,排列较为紧密(图6所示),部分出现“峰-谷”长势,培养基上层也漂浮死细胞,但较缺氧对照组的死细胞数明显减少。故苦龙胆酯苷对低氧所致肺动脉平滑肌细胞过度生长具有明显抑制作用。
以上结果说明,苦龙胆酯苷可显著抑制PAH所致心血管结构和功能发生的变化,表现为显著抑制PAH所致右心室肥厚,肺小动脉平滑肌细胞增生肥大,血管内膜纤维化增厚,中膜肥厚,管腔狭窄;并可明显扩张肺小动脉。苦龙胆酯苷具有防治PAH的作用。
Claims (2)
1.苦龙胆酯苷在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,制备的药物采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、注射剂和乳剂的药学上可接受的剂型。
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