CN102475738A - 复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药物中的应用，本发明利用野百合碱和低压氧仓在大鼠上复制肺动脉高压模型，采用复方丹参滴丸进行治疗给药，实验数据表明，复方丹参滴丸可以显著降低模型动物的肺动脉高压，病理显示了良好的抗肺动脉血管增生作用，且改善肺动脉高压动物的肺动脉环舒张性。复方丹参滴丸可以作为预防和治疗肺动脉高压及相关疾病的理想药物。

Description

复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药物中的应用

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压药物中的应用。

背景技术：

肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血栓形成这三种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引起右心功能衰竭和死亡，是一种进展性疾病，预后较差，目前缺乏有效的治疗方案。

肺动脉高压的治疗主要采用传统疗法：包括口服钙通道阻滞剂、抗凝剂、利尿剂和吸氧，平均生存期＜3年。近年来，肺动脉高压的机制研究有了飞速发展，也出现了很多不同作用机制的新药，其中内皮素受体拮抗剂已经成为治疗重度肺动脉高压的一线治疗药物。近年来开发的新药是肺动脉高压的三个不同病理途径为靶点的，前列环素途径(代表药物：依前列醇)、内皮素途径(代表药物：波生坦)、一氧化氮途径(代表药物：西地那非)。多年来依前列醇一直是绝大多数PAH患者的唯一选择，但是依前列醇的半衰期短，需要连续静脉给药，增加了因输液带来的感染风险，如果突然停药，患者的血流动力学状况再次异常。

中医认为肺动脉高压与中医的“喘证”、“痰饮”、“水气”等临床特点相似，近年来主要运用化痰、祛瘀、利水等法治疗。主要包括活血祛瘀药(川芎、丹参、三七、赤芍等)、化痰药(前胡)、补血药(当归)、祛风湿药(粉防已)等。目前有较深入研究报道的有效单味药或其提取物仅10余种，如川芎(川芎嗪)、丹参、前胡等。

丹参味苦，性微寒，具有活血化瘀，养血安神，凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。二萜类成分中属醌、酮型结构的有丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡR、Ⅴ、Ⅵ，隐丹参酮，异丹参酮Ⅰ、Ⅱ、ⅡB，二氢丹参酮Ⅰ等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸及丹参素与咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的缩酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹参酮ⅡA是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究证明丹参具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、镇静止痛以及降血脂和抗动脉粥样硬化等作用。

三七属于止血类中药。中医学认为其具有散淤止血，消肿定痛的功能，既止血又活血。现代药理研究证明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括缩短出凝血时间、增加血小板数量并使其出现伸展伪足、聚集、脱颗粒等现象，还能降低毛细血管通透性。显示抗凝血作用的是三七中的部分成分：三七根总皂式、三七人参二醇型皂求和三醇型皂式，它们均能抑制人和兔血小板的聚集。三七总皂式可促进血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。

冰片为龙脑香科植物尤脑香树脂的加工结晶品。菊科艾纳香属植物大风艾的叶经水蒸汽蒸馏提取加工而得的结晶称为艾片。由樟脑、松节油等用化学方法合成的加工制成品称为机制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通诸窍，散郁火，有类似屏香的开窍醒神之功。龙脑冰片主要含右旋龙脑；艾片主要含左旋龙脑。现代药理研究证明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脉流量明显增加；此外，冰片还能增加血脑屏障的通透性，加强药物跨屏障能力。

复方丹参制剂由丹参，三七，冰片三味中药作为原料药制备而成的，在冠心病患者中广泛应用。经过多年的临床观察和实验研究，复方丹参制剂的应用范围得到了很大的拓展。目前已经证实复方丹参制剂具有增加冠脉流量，舒张血管平滑肌，促进侧枝循环，明显改善心肌缺血和梗塞，提高缺氧耐受力，抗脂质过氧化，清除自由基，保护血管内皮细胞，抗心律失常，抗血小板聚集，抗血栓，降低血液粘稠素，调节血脂，增强免疫等多方面的作用。

近年来的临床证明，复方丹参制剂在治疗多种心血管和脑血管疾病中发挥这重大作用，而且已经扩展到了肝、肾功能障碍等领域的治疗上。但是有关复方丹参制剂治疗肺动脉高压疾病的作用未见报道。

发明内容：

本发明的目的一是提供复方丹参制剂在抗肺动脉高压的应用。

本发明的另一个目的是提供复方丹参制剂在肺动脉高压相关疾病例如肺心病、肺气肿等方面的应用。

本发明所述复方丹参制剂是由丹参，三七，冰片三味中药作为原料药制备而成的药物，目前已经上市的复方丹参制剂包括复方丹参片，复方丹参胶囊，复方丹参滴丸等。

本发明所述复方丹参制剂一般由以下重量百分比的原料药制备而成，丹参19.8％-97％，三七2％-80％，冰片0.2％-3％，所述制备是先将原料药经过加工制备成药物活性成分，再进一步制备成药物制剂。

本发明所述复方丹参制剂，其制备方法属于现有技术，可以从现有专利公开文件中获得，或根据公开的药品标准制备。

本发明所述复方丹参制剂优选复方丹参滴丸。

本发明所述的复方丹参制剂，是用丹参19.8％-97％，三七2％-80％，冰片0.2％-3％制备成的药物组合物，该组合物根据需要可以含有药物可接受的载体，药物可接受的载体在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。

本发明的复方丹参制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂。

本发明的复方丹参制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的复方丹参制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括但不限于以下物质，选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的复方丹参制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。

肺动脉高压是临床上较难治疗的一种疾病，除了少数为原发性外，绝大多数为继发性。缺氧以及野百合碱在国内外已经广泛用于肺动脉高压模型的建立。缺氧所致肺血管活性改变和肺血管结构重塑是缺氧性肺动脉高压发生、发展和维持的基础。而野百合碱(MCT)诱导动物病理模型的表现与人类原发性肺动脉高压症相似，即伴随肺组织验证以及肺血管内皮细胞损伤。缺氧以及野百合碱模型也可以对体循环血管性造成一定的影响。

本发明利用两种肺动脉高压模型，评价复方丹参制剂的抗肺动脉高压作用。

本发明在实验中使用的药物为天津天士力制药股份有限公司生产的复方丹参滴丸，该产品可以从市场上购买得到。

缺氧模型采用的是专门制作的低压氧仓。低压氧仓所致的肺动脉高压病程包括肺部血管收缩、PASMC_S肥大和增生，以及肺部血管重建等。除了常规的改善缺氧和二氧化碳潴留的治疗外，药物治疗包括L-精氨酸、钙离子拮抗剂和ACEI等，这些治疗具有一定的疗效，但同时会降低体循环压力。检测肺动脉压力、右心室肥厚指数、肺组织形态学等的变化。

MCT注入实验动物体内造成的肺动脉高压模型一杯国内外许多学者采用，是研究抗肺动脉高压药物常用的重要工具。检测肺动脉高压、右心室肥厚指数、肺组织形态学等的变化。

结果表明复方丹参制剂可以显著降低两种模型动物的平均肺动脉，显著改善肺动脉高压引起的肺血管重构和增生，并且改善模型动物肺血管血管环的舒张功能，因此具有一定的抗肺动脉高压作用。而且复方丹参制剂服用和携带都方便，并且安全性高，可以长期服用。所以复方丹参制剂可用于预防及治疗肺动脉高压及其相关疾病。

具体实施方式：

为了更好的理解本发明，下面列举二个实验例，说明其在制药领域中的新用途。以下实验旨在说明本发明而非对本发明的限制。

实验例1：复方丹参滴丸预给药对野百合碱引起的大鼠肺动脉高压的影响。

SD大鼠60只，随即分为6组，每组10只。模型组和各给药组一次性腹腔注射2％MCT(用乙醇和生理盐水按照体积比2∶8配置)按照60mg/kg复制大鼠肺动脉高压模型，于造模后的第二天开始灌胃给药。各组动物灌胃给药，每天1次，连续给药一个月。给药结束后，每组取6-8只大鼠测定肺动脉压。测定肺动脉压后，取出心、肝、肺，称重。称取右心室重量，进行比例换算。取右肺进行病理检验。剩余大鼠均采用同样的方法进行采血、取材并处死。结果见下：

和对照组比较，模型组大鼠的平均肺动脉压明显升高，提示病理模型成功。复方丹参滴丸的高剂量组、西地那非组均有效降低了MCT引起的肺动脉高压。体循环压力没有显著区别。

表1 给药后各组平均肺动脉压的影响(mean±sd)

注：和模型组比较：^*：p＜0.05；^**：p＜0.01。

病理切片的情况表明：和正常组相比，模型组动物肺动脉血管壁以及肺泡壁明显增厚，肺组织结构不清，血管周围有大量炎性细胞浸润，主要包括中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞。复方丹参滴丸两个剂量组剂量依赖性的降低肺血管平滑肌细胞增生，血管周围炎性细胞减少，肺组织结构清楚。见表2：

表2 给药后各组肺血管壁的变化

注：和模型组比较：^*：p＜0.05；^**：p＜0.01。

实验结果表明，复方丹参滴丸对野百合碱引起的大鼠肺动脉高压具有一定的治疗作用。

实验例2：复方丹参滴丸预给药对低压氧仓引起的大鼠肺动脉高压的影响。

SD大鼠56只，随即分为5组，每组8只。低氧模型组、低氧+复方丹滴低组、低氧+复方丹滴高组、低氧+西地那非组这四组采取间断性低压低氧法，将大鼠放在低压低氧舱内，关闭舱门，开启泵门，当舱内的压力下降到380mmH左右，氧浓度保持在10.0±0.5％左右，相当于海拔高度5000-5500m处空气中的氧气浓度。调节进气阀，使进出气体速度一致，舱内压力保持稳定。每天一次，每次6小时，连续缺氧三周。每天动物灌胃给药一次，持续三周。

给药结束后，测定平均右颈总动脉压(mCAP)和右心室收缩压峰值(RVPSP)。测定血压后，取出心、肝、肺，称重。心脏称重后减去左右心房、心耳、血管末端以及周围组织后，沿肺动脉出口剪开右心室有力壁组织(RV)，其余为左心室和室间隔组织(LV+S)，分别称重，进行比例换算，得到右心室肥厚指数(RVHI)作为衡量右心室肥厚的指标，反应肺动脉高压的程度。取右肺进行病理检验，计算管壁厚度占外径的百分比(WT％)和管壁面积占血管总面积的百分比(WA％)。结果见下：

低氧组大鼠的RVPSP显著高于正常组(p＜0.05)，说明模型成功。低氧+复方丹参滴丸组的大鼠的RVPSP与低氧模型组比较有显著的降低(p＜0.05)，说明它对低氧坐直的RVPSP升高具有明显的减轻作用。低氧组的右心室肥厚指数显著高于正常组(p＜0.05)，提示低氧导致大鼠右心室明显增厚。而低氧+复方丹参滴丸组的右心室指数明显低于低氧组(p＜0.05)，但不能完全逆转低氧引起的右心室肥厚。

表3 复方丹参滴丸对慢性低氧大鼠血流动力学和右心室肥厚的影响(mean±sd)

注：和模型组比较：^*：p＜0.05；^**：p＜0.01。

病理切片的情况表明：和正常组相比，低氧模型组动物课件肺泡腔水肿，点及片状渗出、出血，肺小动脉管壁和平滑肌层明显增厚，管腔狭窄；WA％和WT％显著高于正常组。低氧+复方丹参滴丸组的肺形态学变化和低氧模型组比较起来明显减轻，WA％和WT％显著低于低氧模型组(p＜0.05)。见表4：

表4 复方丹参滴丸对慢性低氧大鼠肺小动脉形态的影响(mean±sd)

注：和模型组比较：^*：p＜0.05；^**：p＜0.01。

实验结果表明，复方丹参滴丸对低压氧仓引起的大鼠肺动脉高压具有一定的治疗作用。

Claims (10)

1.复方丹参制剂在制备抗肺动脉高压及其相关疾病的药物中的应用。

2.如权利要求1的应用，其特征在于所述抗肺动脉高压是低氧或者药物引起的肺动脉高压疾病。

3.如权利要求2的应用，其特征在于所述的相关疾病是和肺动脉高压疾病相关的肺心病、肺气肿、充血性心衰。

4.如权利要求3的应用，其特征在于所述应用是降低肺动脉压力，平均右心室压。

5.如权利要求3的应用，其特征在于所述应用是改善肺动脉血管增生。

6.如权利要求3的应用，其特征在于所述应用是改善右心肥厚指数。

7.如权利要求3的应用，其特征在于所述应用是改善肺动脉血管环的舒张。

8.如权利要求1的应用，其特征在于所述复方丹参制剂是用丹参19.8％-97％，三七2％-80％，冰片0.2％-3％制备成的药物组合物。

9.如权利要求1的应用，其特征在于所述复方丹参制剂是复方丹参滴丸。

10.如权利要求1的应用，其特征在于所述复复方丹参滴丸，其制备方法属于现有技术，可以从现有专利公开文件中获得，或根据公开的国家药品标准制备。