CN112716998A - 一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂，包括以下重量份数的原料药：丹参1份、红花0.6‑2份、山茱萸0.6‑2份、桔梗0.6‑2.5份。还包括药学上可接受的辅料，制成水煎剂、煎膏剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。本发明在一定程度上弥补了目前肺动脉高压单纯采用西药治疗疗效欠佳的不足，进一步提高肺动脉高压的临床疗效，作为一种疗效显著、无明显毒副作用、服用安全的中药制剂，值得临床推广应用。

Description

一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂

技术领域

本发明属于中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是指各种原因导致肺动脉压力异常增高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍和右心高负荷，最终可导致右心衰竭甚至死亡，其血流动力学标准为：静息时平均肺动脉≥25mmHg。肺动脉高压既可来源于肺血管自身的病变，也可继发于其他心、肺或系统性疾病。据估计，全球受肺动脉高压疾病影响的患者约为1％，其中 65岁以上人群患病率在10％左右，高发病率、高死亡率使肺动脉高压成为一个亟待解决的重要公共卫生问题。近20年来，随着靶向药物的出现，肺动脉高压的治疗取得了突破性进展，显著改善了患者的临床症状及预后，但服药依从性较低，患者常因无法承担其昂贵的医疗费用及联合用药带来的不良反应而停止用药，进一步寻找安全有效的治疗措施十分迫切。

根据肺动脉高压的临床特点，中医学将其归属“肺胀”、“喘证”等范畴。相关研究显示，通过辨证论治，中医药在肺动脉高压的防治上具有良好的有效性及安全性。中医学作为一门实践及经验医学，系统总结临床经验，挖掘精炼有效处方，积极发挥中医药有效、便捷、价廉的优势，弥补肺动脉高压治疗措施的缺陷，对于进一步改善肺动脉高压患者的临床症状、降低死亡率、提高生活质量具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂，弥补目前肺动脉高压单纯采用西药治疗疗效欠佳的不足。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂，包括以下重量份数的原料药：丹参1份、红花0.6-2份、山茱萸0.6-2份、桔梗0.6-2.5份。

优选，丹参15克、红花15克、山茱萸15克、桔梗20克。

还包括药学上可接受的辅料，制成水煎剂、煎膏剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

本发明的有益效果是：在一定程度上弥补了目前肺动脉高压单纯采用西药治疗疗效欠佳的不足，进一步提高肺动脉高压的临床疗效，作为一种疗效显著、无明显毒副作用、服用安全的中药制剂，值得临床推广应用。

附图说明

图1是使用本发明用于治疗肺动脉高压的中药制剂后各组大鼠mPAP的比较图。

图2是使用本发明用于治疗肺动脉高压的中药制剂后各组大鼠RVSP的比较图。

图3是使用本发明用于治疗肺动脉高压的中药制剂后各组大鼠RVHI的比较图。

图4使用本发明用于治疗肺动脉高压的中药制剂用药前心脏彩超图。

图5使用本发明用于治疗肺动脉高压的中药制剂用药后心脏彩超图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的用于治疗肺动脉高压的中药制剂，包括以下重量份数的原料药：丹参1份、红花0.6-2份、山茱萸0.6-2份、桔梗0.6-2.5份。

优选，包括以下原料药：丹参15克、红花15克、山茱萸15克、桔梗 20克。

还包括药学上可接受的辅料，制成水煎剂、煎膏剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

服用方法：每天服用2～3次，其中水煎剂、煎膏剂每天2次，早晚空腹服用；丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液每天3次，早、中、晚饭后半小时服用。14天为一个疗程。服药期间忌饮浓茶，忌食生冷、辛辣、刺激食物。

本发明所采用的中药详细情况如下：

丹参：性苦、微寒，归心、心包、肝经。功效：活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神。《本草便读》记载：“丹参，功同四物，能祛瘀而生新，善疗风而散结，性平和而走血，味甘苦以调经…为调理血分之首药。”现代药理研究显示，丹参的主要成为为脂溶性丹参酮类和水溶性酚酸类物质，具有保护血管内皮细胞、改善冠脉循环、抗血栓形成等作用。其中丹参酮ⅢA 可减少肺内氧自由基产生，抑制白细胞在肺内聚集及炎症因子的释放，通过促进非内皮细胞一氧化氮合成、抑制内皮素释放，以纠正缺氧引起的一氧化氮和内皮素分泌异常，减轻缺氧性肺血管收缩，从而降低肺动脉压。

红花：性辛、温，归心、肝经。功效：活血通经，散瘀止痛。《本草衍义补遗》记载：“红花，破留血，养血。多用则破血，少用则养血。”《本草纲目》总结其功效为：“活血，润燥，止痛，散肿，通经。”目前，国内外学者对红花及其主要成分红花黄色素、羟基红花黄色素A等在扩血管、抗心肌损伤、抗血栓、抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎等方面的药理效应和作用机制进行了广泛而深入的研究。相关研究显示，红花黄色素可抑制中枢加压反射，激动H₁受体，抑制肾素血管紧张素并直接扩张外周血管，从而调节机体血压。羟基红花黄色素A作为血小板活化因子的受体拮抗剂，可通过抑制血小板活化因子的血小板黏附，使血小板中的游离钙离子不断升高，从而抑制血小板活化，抵抗血栓形成；同时羟基红花黄色素A分子中含有多个酚羟基，可发挥抗自由基、抑制之至过氧化等作用。

山萸肉：性酸、涩、微温，归肝、肾二经。功效：补益肝肾，涩精固脱。《神农本草经》记载：“山茱萸味酸平，主心下邪气，逐寒湿痹，去三虫，久服轻身。”现代药理研究显示，山茱萸的主要成为为环烯醚萜及其苷、三萜及多糖类，具有保护心肌、抗氧化、抗血栓形成、抗炎、调节免疫等作用。相关基础研究表明，山茱萸熊果酸可显著升高小鼠体内超氧化物歧化酶的活性，并降低丙二醛的含量，具有良好的抗氧化活性；同时，山茱萸总干及多糖可降低急性心肌梗死大鼠心肌组织中促炎因子IL-6的表达并促进抗炎因子IL-10的表达，调节体内炎症因子的平衡，降低心肌组织中的炎症浸润，从而抑制一系列的验证反应，减少心肌损伤，改善心脏功能。

桔梗：性苦、辛、平，归肺经。功效：宣肺、利咽、祛痰、排脓。《新修本草》记载其功效为：“主胸胁痛如刀刺，腹满，肠鸣幽幽，惊恐悸气。利五脏肠胃，补血气，除寒热风痹，温中消谷，疗喉咽痛，下蛊毒。”现代研究表明，桔梗的主要化学成分和特征性成分为五环三萜类双糖链皂苷，包括桔梗皂苷A、C、D、D2、D3、E，其中桔梗皂苷D使用最为广泛的主要活性物质，具有祛痰、镇咳、抗炎、抗氧化及调节免疫等作用。在体内和体外实验中，桔梗皂苷D和桔梗皂苷D3均可增强大鼠的气道黏蛋白释放，促进唾液和支气管分泌物产生，对呼吸系用，特别是对咳嗽和祛痰有明显的治疗作用。隋美娇等亦证实了桔梗总皂苷对肺炎支原体感染大鼠肺部组织的炎症改善作用，病推测其抗炎及对肺部的修复作用可能是通过上调SP-A表达实现的。

本发明的中药制剂以活血化痰养阴为本。《丹溪心法·咳嗽》中记载：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病”，痰瘀阻滞气道，极易发展为肺胀之咳嗽喘息，提示痰瘀互结是肺动脉高压发生发展的主要病理因素。《黄帝内经》曰：“年四十而阴气自半，起居衰矣”，随着年龄增长，生长壮老，人体阴气逐渐耗乏，《医学纲目》亦载：“凡喘而卧不得……按之虚而涩者，为阴虚”，本虚标实、虚实夹杂是肺动脉高压的基本病机。肺动脉高压患者往往病程日久，气化失司，血行缓滞，痰饮内生；同时瘀血痰饮停滞，淤阻脉道，则进一步影响机体气机运行，痰瘀郁久化热，更伤阴液，如此反复，恶性循环。故本方紧扣肺动脉高压虚实夹杂、阴虚与痰瘀并存的发病特点，选取丹参、红花养血活血，桔梗行气化痰，山茱萸滋阴而不腻膈。诸药合用，补虚泻实，共奏养阴益气活血化痰之效。

本发明药物原料和用量是经发明人大量摸索总结得到的，各原料用量为在下述重量范围内均具有较好的疗效：丹参1份、红花0.6-2份、山茱萸0.6-2 份、桔梗0.6-2.5份。

其中优选为丹参15克、红花15克、山茱萸15克、桔梗20克。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成水煎剂、煎膏剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液等常规内服制剂，其相关制备方法如下：

1.本发明优选制备方法为水煎剂，水煎剂的制备方法包括以下步骤：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋中，加高于药料平面的 3～5厘米的水，浸泡20～40分钟；于煎药器皿(如砂锅)中先煎煮药料，用大火煮开，后转为小火煎煮30～40分钟，煎好后滤出药液，得20000毫升；二煎时，再加适量的水(以没过药渣为佳)，大火煮开后再转为小火煎20 分钟左右，滤过药液，得10000毫升的药液；将两次药液混合，合得30000 毫升的药液。每150毫升真空压缩包装为1袋。

服用方法：每天2次，每次1袋，早、晚空腹服用。

2.煎膏剂具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米左右，浸泡12小时；将浸泡后药料放入煎药锅中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后将炼蜜3.5kg倒入留置备用的稠膏继续放在小火上熬炼，不断搅拌并捞除液面上的泡沫，直至能拉扯成旗或在滴水成珠，即可得到膏滋(糖尿病人或血糖偏高的病人可省略此步骤)；后将膏滋乘热快速倒入事先清洗并消毒过的玻璃瓶内(每瓶200毫升)，凉放即得。

服用方法：每天2次，每次1小勺(10毫升左右)，早、晚空腹服用。

3.丸剂具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋放入泡药桶中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米，浸泡12小时；将浸泡好的药料放入煎药锅中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时左右，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后将稠膏进行喷雾干燥，后加入炼蜜4kg混匀，制丸块制丸，再送至中药自动制丸机制成丸剂，每丸0.1g。

服用方法：每天3次，每次60丸，早、中、晚后半小时服用。

4.颗粒剂具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋放入泡药桶中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米，浸泡12小时；将浸泡好的药料放入煎药器皿中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后将稠膏进行沸腾干燥，后加入糊精15kg，充分混匀，再采用湿法制粒、干燥、整粒、装袋，制成颗粒剂，每袋6g。

服用方法：每天3次，每次1袋，早、中、晚饭后半小时服用。

5.片剂具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋放入泡药桶中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米，浸泡12小时；将浸泡好的药料放入煎药器皿中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前 3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后稠膏进行喷雾干燥，而后加入羧甲淀粉钠500g和硬脂酸镁100g，充分混匀，再采用湿法制粒、干燥、整粒、压片、包衣，制成片剂，每片0.5g。

服用方法：每天3次，每次3片，早、中、晚饭后半小时服用。

6.胶囊剂具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋放入泡药桶中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米，浸泡12小时；将浸泡好的药料放入煎药锅中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时左右，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后将稠膏进行喷雾干燥，粉碎成细粉，装入胶囊制成胶囊剂，每粒0.5g。

服用方法：每天3次，每次3粒，早、中、晚饭后半小时服用。

7.口服液具体制备方法为：原料药按上述份量配比称取后，装入一次性无纺布药袋放入泡药桶中，加适量的水浸泡原料，令其充分吸收膨胀，稍后再加水以高出10厘米，浸泡12小时；将浸泡好的药料放入煎药锅中，加高于药料平面15厘米的水，先用大火煮沸，再用小火煮1小时，转为微火以沸为度，即可用纱布过滤出头道药汁，再加清水浸润原来的药渣后即可上火煎煮，煎法同前，此为2煎，待至第3煎时，滤净药汁后即将药渣倒弃。将前 3煎所得药汁混合一处，静置后再沉淀过滤，以药渣越少越佳；将所得的药汁倒入锅中进行浓缩，先用大火煎熬，加速水分蒸发，并随时撇去浮沫，让药汁慢慢变成稠厚，再改用小火进一步浓缩，期间不停地搅拌，以搅拌到药汁滴到纸上不散开为度，暂停煎熬而得到稠膏，留置备用；后将稠膏加入单糖浆1kg，充分混匀，冷却，加蒸馏水至6000毫升，静置后过滤，灌封得到口服液，每瓶20毫升。

服用方法：每天3次，每次20毫升，早、中、晚饭后半小时服用。

本发明用药精当，配伍严谨，疗效显著，为治疗肺动脉高压的中药制剂，该中药制剂在改善患者临床症状，提高患者的生存质量，增加运动耐量等方面具有显著疗效。为进一步阐述验证本发明的显著效果，开展相关实验研究。

1.实验动物

40只健康清洁级雄性SD大鼠，体重230-250克，购于北京斯贝福生物技术有限公司，许可证编号：SCXK(京)2019-0010，饲养于中国医学科学院放射医学研究所动物中心。

2.实验药物

2.1中药制剂配方：药物配比为丹参15克、红花15克、山茱萸15克、桔梗 20克，方用饮片购于天津中医药大学第一附属医院药房。根据人与大鼠体表面积剂量换算法，推算中药制剂配方组大鼠给药剂量为11.7g生药/kg。本实验选用水煎剂。

2.2阳性药：西地那非(上海源叶生物科技有限公司)，规格1g，批号 X23A8Y42189，大鼠灌胃量25mg/kg，按照大鼠体重400g/只及1ml/100g计算灌胃给药量，取100mg溶于40ml蒸馏水中，即为灌胃溶剂。

3.模型制备及分组

40只健康清洁级雄性SD大鼠正常饲养1周，对照组除外(10只)，其余各组均一次性腹腔注射野百合碱60mg/kg(0.3ml/100g，浓度为2％)建立肺动脉高压模型，对照组给予腹腔注射等量的溶剂。造模2周后，随机分为模型组(Model)、阳性药组(Sildenafil)、中药制剂配方组(TCM)各10 只。对照组、模型组给予等量的蒸馏水，其余2组灌胃对应等体积药物(1 次/天)，连续灌胃14天。各组大鼠隔日称一次体重，根据体重变化调整给药量。

4.观察指标

灌胃治疗14天后，分别检测各组平均肺动脉压(mPAP)、大鼠右心室压 (RVSP)以及计算右心室肥厚指数(RVHI)。

5.统计学分析

应用SPSS 22.0软件包进行数据统计分析，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，数据以均数±标准差(χ±s)表示。

6.实验结果

6.1一般情况

注射MCT一周后，与对照组比较，大鼠活动量减少，食量减退，倦卧，反应迟钝，第二周开始出现毛发枯燥，无光泽，呼吸加快，口鼻及四肢肢端发绀，第15天大鼠出现死亡(表1)，给药一周后，大鼠灵活度、食欲及反应度比模型组减轻。

表1大鼠死亡率统计情况表

6.2中药制剂配方对mPAP的影响

与对照组比较，模型组mPAP明显升高，具有显著性差异(P＜0.01)，表明肺动脉高压模型制备成功；与模型组比较，阳性药组及中药制剂配方组均有降低mPAP的作用(P＜0.01)，且二者疗效相当(P＞0.05)，见图1。

6.3中药制剂配方对RVSP的影响

与对照组比较，模型组可明显升高RVSP的作用，具有显著性差异(P＜ 0.01)；与模型组比较，阳性药组及中药制剂配方组均有降低RVSP的作用(P ＜0.01)。见图2。

6.4中药制剂配方对RVHI的影响

与对照组比较，模型组RVHI明显升高，具有显著性差异(P＜0.01)；与模型组比较，阳性药组及中药制剂配方组均有降低RVHI的作用(P＜0.01)，且二者疗效相当(P＞0.05)。见图3。

研究结果表明，本发明在改善肺动脉高压相关症状、降低平均肺动脉压及右心室压没改善右心室肥厚指数，降低死亡率方面具有一定优势。

下面通过本发明治疗肺动脉高压的典型案例进一步阐述本发明的显著效果。

例1孙某，男，71岁，2020年8月26日主因“活动后憋气、喘息4 月，加重1月”住院治疗，查心脏彩色多普勒示：右心扩大，左、右室壁运动减低，左、右心功能减低，三尖瓣重度反流，重度肺动脉高压(肺动脉收缩压约91mmHg)，西医诊断为“心力衰竭，心功能III级(NYHA分级)，肺动脉高压，肺气肿”，中医诊断为“心衰病，气虚血瘀证”，西医予利尿、对症支持治疗，中医予口服本发明的中药制剂(水煎剂)治疗，患者症状较前好转，活动后喘憋减轻，乏力改善。出院后电话随访，患者病情稳定，生活质量及运动耐量较前提高。

例2李某，女，80岁，2020年10月21日主因“间断心悸、胸闷30 年余”就诊于天津市X医院，查心脏彩色多普勒示：主动脉瓣轻度反流，二尖瓣中度反流，三尖瓣中-重度反流，肺动脉高压(肺动脉收缩压约35mmHg)，西医诊断为“冠心病、心脏瓣膜病、心功能III级”，经治疗后症状缓解不明显，为求中医治疗于11月20日就诊于B院门诊，考虑“心力衰竭、心功能III级、肺动脉高压”，遂予口服本发明的中药制剂(水煎剂)治疗4周，症状较前明显减轻，乏力改善。复查心脏彩色多普勒示：肺动脉收缩压约 34mmHg。现患者病情平稳，生存质量和运动耐量较前提高。用药前心脏彩超图见图4，用药后心脏彩超图见图5。

以上所述的实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点，其目的在于使本领域内的技术人员能够理解本发明的内容并据以实施，不能仅以本实施例来限定本发明的专利范围，即凡本发明所揭示的精神所作的同等变化或修饰，仍落在本发明的专利范围内。

Claims (3)

1.一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂，其特征在于，包括以下重量份数的原料药：丹参1份、红花0.6-2份、山茱萸0.6-2份、桔梗0.6-2.5份。

2.根据权利要求1所述用于治疗肺动脉高压的中药制剂，其特征在于，包括以下的原料药：丹参15克、红花15克、山茱萸15克、桔梗20克。

3.根据权利要求1或2所述用于治疗肺动脉高压的中药制剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料，制成水煎剂、煎膏剂、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

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