CN105535005A - 桔梗皂苷d在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用 - Google Patents

桔梗皂苷d在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及桔梗皂苷D在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用。本发明的技术方案是将桔梗皂苷D以及包含桔梗皂苷D的组合物用于治疗肺动脉高压、及由肺动脉高压所致的心血管相关疾病。经实验研究发现，桔梗皂苷D可用于防治特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意一种或几种病症。

Description

桔梗皂苷D在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用
技术领域
本发明涉及桔梗皂苷D的新用途，特别涉及桔梗皂苷D在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的应用，属于医药领域范畴。
背景技术
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是以肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高为特点的一种病理生理状态，其主要特征是由肺小动脉收缩、血管增生与重构而引起肺血管阻力进行性升高，进而引起右室负荷过重，导致右心室肥厚，最终可致患者死于右心衰竭。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。
PAH危害大、病死率高。目前PAH的靶向治疗药物主要有3类，包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂(endothelinreceptorantagonists，ERA)和磷酸二酯酶5（phosphodiesterase，PDE-5）抑制剂，其应用可明显改善患者的生存时间和生存状况。三类靶向药物在PAH的治疗地位毋庸质疑，但总体来说，PAH的药物治疗效果未能让人满意，仍然有很多PAH患者因右心衰竭而死亡；或者接受正规治疗后仍有严重的症状，难以提高生活质量，且PAH靶向治疗药物多为进口药物，价格昂贵，未列入基本医疗保险药品目录，且肝脏毒性作用明显，而长期联合服药又是PAH患者必须面对的问题。因此，发挥中医药优势，寻找安全、经济的治疗PAH的中药，对改善PAH患者的预后和提高其生活质量具有重要意义。
PAH产生机制尚未完全清楚，目前认为其发生机制同改变一氧化氮信号通路信号分子、肺血管炎症损伤以及氧化-抗氧化系统平衡失衡等作用有关。
桔梗皂苷D（PlatycodinD），CAS号为58479-68-8，是桔梗药材中分离得到的化学成分。发明人通过研究发现桔梗皂苷D可以降低PAH大鼠的肺动脉压力作用和右心室肥大指数，可用于防治肺动脉高压及肺动脉高压引起的相关心血管疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供桔梗皂苷D在制备治疗或预防PAH药物中的新用途。
本发明所述的桔梗皂苷D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为桔梗皂苷D与一种或多种可药用的载体或稀释剂一起配制，制成适合人体口服的药品剂型。
口服给药的固体药物制剂可以是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、散剂、丸剂等。可以按照它们的常规制备方法制备而成，在制备的过程中使用可以药用的辅料。例如，在片剂或胶囊剂的制备过程中可以使用填充剂（例如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸钙、微精纤维素等）、黏合剂（如甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、明胶、玉米淀粉等）、崩解剂（如干燥淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等）、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉等）。片剂还可以按照目前已知的方法包衣。颗粒剂还需要选用相应的矫味剂（如蔗糖、枸橼糖浆等）。
口服液体制剂可以是合剂（口服液）、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酏剂或悬浮液，还可以是在其使用前用水或者其他合适的载体冲调服用的干燥产品。这些液体制剂可以按照本身已知的方法制备，在制备的过程中可以使用药用添加剂，如悬浮剂（如纤维素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖浆、山梨醇糖浆等）、乳化剂（如阿拉伯胶、大豆磷脂、卵磷脂、明胶、吐温类等）、助悬剂（如甘油、单糖浆、单硬脂酸铝植物油、胶体硫酸镁铝等）、防腐剂（如苯甲酸、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、山梨酸等）。根据需要还可以加入矫味物质、芬香成分、甜味剂等。
本发明所述的桔梗皂苷D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为桔梗皂苷D的纯度为98%以上。
本发明所述的桔梗皂苷D在用于防治肺动脉高压药物中的应用，其特征为口服，每日服用剂量为8~100mg。
本发明所述的肺动脉高压包括临床所见的各类分型：为特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意一种或几种病症。
其中，本发明所述的遗传性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压由BMPR2、ALKl、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3中一个或多个基因突变导致。
其中，本发明所述的危险因素或疾病相关性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压危险因素或疾病为结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、遗传性心脏病、血吸虫病、慢性溶血性贫血等一种或多种。
本发明的技术方案还包括含有桔梗皂苷D的组合物用于治疗肺动脉高压、及由肺动脉高压所致的心血管相关疾病。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
以下为本发明桔梗皂苷D防治肺动脉高压的在体动物水平试验：
实施例1：桔梗皂苷D对肺叶切除联合野百合碱引起SD大鼠肺动脉压高压的影响
1.1.实验动物：SD大鼠，3月龄，雄性，200±20g，48只。
1.2实验药物及器材：桔梗皂苷D、野百合碱（购自Sigma公司）、水合氯醛、乌拉坦、压力换能器和PowerLab生理信息采集与处理系统。
1.3采用肺叶切除联合野百合碱（MCT）注射建立重度PAH模型：大鼠称体重，12%乌拉坦经腹腔注射（8ml/kg）麻醉后，16G动静脉留置针行气管插管，连接Harvard呼吸机(潮气量2ml；频率，80次/分；PEEP1.0cmH20。左侧第四肋间进胸，结扎并切除左侧肺叶，大鼠肺叶为左侧1叶，右侧4叶，关胸。手术结束后脱离呼吸机，保暖、持续吸氧4小时。继续饲养1周后，按60mg/kg单次腹腔注射MCT，MCT注射1周后开始给药，给药4周。
空白对照组：假手术+生理盐水（等体积i.p.）1次+给予生理盐水（i.g）。
模型组：肺叶切除（1周后）+MCT（60mg/kg，i.p.）1次+给予等体积生理盐水（i.g）。
桔梗皂苷D低剂量组：肺叶切除（1周后）+MCT（60mg/kg，i.p.）1次+给予受试药（2mg/kg/d，i.g）。
桔梗皂苷D中剂量组：肺叶切除（1周后）+MCT（60mg/kg，i.p.）1次+受试药（4mg/kg/d，i.g）。
桔梗皂苷D高剂量组：肺叶切除（1周后）+MCT（60mg/kg，i.p.）1次+给予受试药（8mg/kg/d，i.g）。
阳性药组：肺叶切除（1周后）+MCT（60mg/kg，i.p.）1次+给予西地那非（7.5mg/kg/d）。
1.4血流动力学测量和右心室肥厚检测：MCT注射后第4周，测量大鼠平均肺动脉压。大鼠以10%水合氯醛(3mL/kg)腹腔内注射麻醉后，从右颈外静脉插管至肺动脉干，接压力换能器和PowerLab生理信息采集与处理系统(ADInstruments)，当置入导管进入右心室稳定后记录其右室收缩压（RVSP），监护仪出现肺动脉波形时，待其稳定后记录平均肺动脉压(MPAP)。测完RVSP后，完整切下大鼠心脏，沿房室交界处剪去左右心房及大血管，分离右心室(RV)和左心室+室间隔(LV+S)，用滤纸吸干水分后称质量，计算RV/(LV+S)值即右心室肥厚指数(RVHI)。
1.5统计分析：应用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，数据均以Mean±S.E表示，组间比较采用单因素方差分析。P<0.05为差异有显著性意义。
1.6实验结果
1.6.1实验动物死亡情况：本实验共用SD大鼠48只，死亡3只，MCT组死亡2只，桔梗皂苷D低剂量组死亡1只，大鼠死亡前表现为呼吸困难、口鼻发绀。
1.6.2桔梗皂苷D对PAH大鼠RVSP的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药组均有显著性差异(p<0.001)；与模型组比较，桔梗皂苷D中剂量(p<0.01)和高剂量(p<0.001)、西地那非组(p<0.01)能显著降低RVSP，且呈剂量依赖性；与阳性药比较，桔梗皂苷D高剂量组对PAH大鼠RVSP的降低效果更好。
1.6.3桔梗皂苷D对PAH大鼠mPAP的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药组均有显著性差异(p<0.001)；与模型组比较，桔梗皂苷D中剂量(p<0.05)和高剂量(p<0.001)、西地那非(p<0.01)组能显著降低mPAP；与阳性药比较，桔梗皂苷D高各组对PAH大鼠mPAP的降低效果没有显著性差异。
1.6.4桔梗皂苷D对PAH大鼠RVHI的结果显示，与空白对照组比较，模型组与各给药组均有显著性差异(p<0.001)；与模型组比较，桔梗皂苷D中剂量(p<0.05)和高剂量(p<0.01)能显著降低RVHI；与阳性药比较，桔梗皂苷D高剂量组对PAH大鼠RVHI的降低效果更好（见表1）。
表1.桔梗皂苷D对PAH大鼠RVSP、mPAP、RVHI的影响
组别 N RVSP(mmHg) mPAP(mmHg) RVHI(%)
空白对照组 8 20.73±0.32 13.07±0.27 22.33±0.42
模型组 6 43.23±0.79### 34.62±0.92### 52.17±1.19###
桔梗皂苷D低剂量组 7 39.83±0.73### 31.58±0.64### 49.50±1.29###
桔梗皂苷D中剂量组 8 37.65±0.50**### 29.54±0.93*### 45.17±1.35*###
桔梗皂苷D高剂量组 8 31.77±1.12***## 25.28±0.56***### 35.83±0.95**###
西地那非组 8 36.54±1.09**### 26.23±1.07**### 48.33±1.85###
注：与正常组比较###P﹤0.001，与模型组比较*P﹤0.05，**P﹤0.01，***P﹤0.001
结论：
以上结果说明，桔梗皂苷D对肺叶切除联合野百合碱引起SD大鼠肺动脉压高压的平均肺动脉压(MPAP)、右室收缩压（RVSP），右心室肥厚指数(RVHI)有明显减轻作用。桔梗皂苷D具有防治PAH的作用。

Claims (5)

1.桔梗皂苷D在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于做成各种口服剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肺动脉高压为特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关性肺动脉高压、危险因素或疾病相关性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样病所致的肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压中的任意一种或几种病症。
4.根据权利要求3所述的遗传性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压由BMPR2、ALKl、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK3中一个或多个基因突变导致。
5.根据权利要求3所述的危险因素或疾病相关性肺动脉高压，其特征在于：所述肺动脉高压危险因素或疾病为结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、遗传性心脏病、血吸虫病、慢性溶血性贫血等一种或多种。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112716998A (zh) * 2020-12-31 2021-04-30 天津中医药大学第一附属医院 一种用于治疗肺动脉高压的中药制剂

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