CN101461807A - 盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的用途，所指的失血性休克是病理变化为中心静脉压、外周平均动脉压和心输出量都明显下降，出现中轻度的微循环障碍的情况，所指的治疗失血性休克疾病药物可以是液体状，也可以是固体状，药物中盐酸戊乙奎醚所占的质量百分比浓度为0.01％～2％。本发明的应用效果是通过盐酸戊乙奎醚水溶液对犬失血性休克模型的影响来证明的。
Description
技术领域
本发明属于药品领域，具体涉及盐酸戊乙奎醚的新医药用途，特别是盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的应用。所述失血性休克疾病的病理变化为中心静脉压、外周平均动脉压和心输出量都明显下降，出现中轻度的微循环障碍。
背景技术
盐酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride，化学名3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式C20H29NO2·HCl，分子量351.92。
盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前主要用于麻醉前用药和有机磷农药中毒抢救。
休克是一个复杂的病理生理过程，它是由多种原因引起的重要生命器官灌注不足，供血供氧障碍，进而造成酸中毒和代谢障碍，最终导致器官组织及细胞的功能及形态损伤，如不及时救治，可诱发多器官功能衰竭，致使休克难以逆转。
休克按病因分类可分为低血容量性休克、感染性休克、心源性休克、神经性休克、过敏性休克；按血流动力学分类为高动力型休克(心脏指数高于正常，总外周阻力低于正常)及低动力型(心脏指数低于正常，总外周阻力高于正常)休克；按轻重程度分为轻度休克、中度休克、重度休克。
低血容量性休克：血管内容量(绝对或相对)不足，引起心室充盈不足和心搏量减少，如果增加心率仍不能代偿，可导致心排量降低。
常见的原因为急性出血，见于损伤，消化性溃疡，妇科疾病，食道静脉曲张或主动脉瘤破裂。出血可为显性(如呕吐或黑粪)或隐性(如异位妊娠破裂)。
低血容量性休克亦可由于体液(而非血液)的偿失增加。发展到低血容量常需数个小时，且可伴以血红蛋白(Hb)或红细胞压积(Hct)的增加(由于血液浓缩)。
低血容量性休克可亦由于液体摄入不足，导致脱水，常伴以液体偿失的增加。通常是因为神经源性或体力不支，病人对口渴不能作出增加液体摄入的反应。在住院病人，如果循环不足的早期症状错误地被认为是心力衰竭的表现，而撤去补液或给予利尿剂可致低血容量。
血管扩张性休克：由于血管扩张所致的血管内容量相对不足，循环血容量正常，但心脏充盈不足，许多情况可致广泛的静脉或小动脉扩张。常见的原因有严重的大脑损伤或出血(神经源性休克)，肝功能衰竭，摄入某种药物或毒物，休克伴以细菌感染可部分由于内毒素的血管扩张效应或其他化学媒介作用于周围血管，从而减少血管阻力。此外，有些急性心肌梗死的休克病人是由于对心排量减少的代偿性血管收缩不足所致。如果血管阻力减低，心排量不能相应增加则发生动脉血压降低，当血压低于体循环血压的临界点，生命器官的灌注将不足，继发于冠脉灌注不足的心肌功能不全或其他机制(如心肌抑制因子或其他毒性物质的释放)可使血管扩张所致的休克复杂化。
过敏性休克：由于外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。
神经性休克：常因外伤、剧痛、精神创伤、脊髓麻醉所引起。由于神经作用，使周围血管扩张，有效血容量不足。
心源性休克：除了血管内容量不足以外，心排量相对或绝对减少可导致休克，主要的原因有下表1：
表1 心源性休克的机制及原因
感染性休克：菌血症若发生循环变化，如组织灌注严重不足，接着就会发生脓毒性休克。脓毒性休克最常见由革兰氏阴性菌，葡萄球菌或脑膜炎球菌感染引起。其特征为：急性循环衰竭，常在同时或接着发生低血压和多脏器衰竭，开始时皮肤是温暖的，甚至出现低血压时也仍是温暖的，尿流量减少，警觉性下降，精神错乱加重并发生包括肺、肾和肝等在内的多脏器衰竭。
脓毒性休克通常由在医院内获得的革兰氏阴性杆菌引起，常好发于免疫抑制或患有慢性病的病人，但约有1/3的病人可由革兰氏阳性球菌和念珠菌引起。由葡萄球菌毒素引起的休克称为中毒性休克，这种情况多见于年轻妇女。
脓毒性休克的好发因素有糖尿病；肝硬化；白细胞减少状态；特别是同时存在肿瘤或接受细胞毒性药物治疗的病人；尿路、胆道或胃肠道感染史；有创性内置物包括导管、引流管和其他异物；以前用过抗生素、皮质类固醇治疗或人工呼吸装置的病人。脓毒性休克在新生儿、35岁以上的病人、孕妇或由原发病所致的严重免疫受损者或医源性治疗并发症的病人中较为常见。
有关脓毒性休克的发病机制尚未完全阐明，由感染细菌产生的细菌毒素可促发复杂的免疫反应，除内毒素(革兰氏阴性肠杆菌细胞壁释放的脂多糖中的类脂组分)外，还有大量介质：包括肿瘤坏死因子，白三烯，脂氧合酶，组织胺，缓激肽，5-羟色胺和白细胞介素-2等均参与发病机制。
最初的变化为动脉和小动脉扩张，周围动脉阻力下降，心排出量正常或增加，当心率加快时，射血分数可能下降，后来心排出量可减少，周围阻力可增加。尽管心排出量增加，但血液流入毛细血管进行交换的功能受损，重要物质，特别是氧的供应和二氧化碳及废物的清除减少，这种灌注的下降使肾及脑特别受到影响，进而引起一个或多个脏器衰竭，最后导致心排出量减少而出现典型的休克特征。
休克的临床表现：休克的临床表现可由于休克本身或所属疾病引起，神志可能尚保持清醒，但淡漠，意识模糊，瞌睡常见，手和足发冷，潮湿，皮肤常发绀和苍白，毛细血管充盈时间延长。在极端严重的病例，可出现大面积的网状青斑.除有心脏阻滞或出现终末心动过缓外，脉搏通常细速，有时只有股或颈动脉可扪及搏动，可有呼吸增快和换气过度。当大脑灌注不足呼吸中枢衰竭时可出现呼吸暂停，后者可能为终末表现。休克时用气囊袖带测得的血压常低下(收缩压<90mmHg＝或不能测得，但从动脉插管直接测得的数值常较之明显为高。
对低血容量性休克的治疗原则是重建血管内容量和去除所属疾病。液体过分快速滴注可导致肺水肿，因此，有时需监测CVP或PCWP，也应监测血压和尿量，一般补液时CVP或PCWP不应超过>12-15mmHg。在有明显的心或肺血管疾患者，单独监测CVP可能错导。在病人使用呼吸器时解释充盈压必须谨慎，特别是呼气末压>10cmH2O水平时，或呼吸急促病人伴有大的胸腔负压时，测定应在呼气未作出，，探头应置于心房水平(胸腔中部)且仔细标定。补液的方式和品种要根据临床情况来确定，参考多次测定的Hct、血清电解质、尿量以及动脉pH结果(即寻找转为代谢性酸中毒的证据)，0.9％NaCl的效果不亚于其他溶液。在补液量达到计算缺失血容量的40％-50％后，应给予全血或胶体。输血应先予交叉配型，但在紧急情况下可给1-2uO型，Rh阴性的血，胶体溶液---溶于0.9％NaCl的6％羟乙基淀粉(hetastarch)，血浆(新鲜的冷冻血浆带来传播感染的危险)，或5％人血清白蛋白---无红细胞且可稀释Hct使红细胞压积降低。溶于0.9％ NaCl的6％羟乙基淀粉为渗透性扩溶剂通常耐受良好，但可延长出血时间，常用的最大剂量为20ml/(kg.d)，虽然有用更大剂量者，过敏反应偶有报道。
对补充容量后休克未能好转可能由于存在继续失血的情况下容量补充不足或由于并发因素(即由于心肌损害而并存心源性休克或败血症性休克)。当低血容量不是可能的原因或补充容量后血压不是立即上升，应考虑静脉滴注升压药物。
现在临床用于抗休克的药物主要是对症治疗的药物，有或多或少的不良反应，主要如下：
吗啡：主要用于在休克发生中发生剧烈疼痛的患者的止痛使用，其作用机制为吗啡激动μ、κ及δ型受体，故产生镇痛的作用。皮下注射5～10mg即能明显减轻或消除疼痛，但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效，而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。主要的不良反应为：连用3～5天即产生耐药性，1周以上可成瘾，恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛等。偶见瘙痒、荨麻疹、皮肤水肿等过敏反应，本品在抗休克的临床治疗中主要用于止痛方面。
胶体溶液：溶于0.9％NaCl的6％羟乙基淀粉。由于在低血容量性休克的治疗中，补充体液在治疗原则中是居于重要的地位，采用胶体溶液进行体液的补充是必要的。羟乙基淀粉：本品静脉滴注后，较长时间停留于血液中，提高血浆渗透压，使组织液回流增多，迅速增加血容量，稀释血液，并增加细胞膜负电荷，使已聚集的细胞解聚，降低全身血粘度，改善微循环。本品主要的不良反应为：偶可发生输液反应。少数患者出现荨麻疹、瘙痒。本品主要用于低血容量性休克的治疗中。
重碳酸钠：静脉给予5％溶液，用于治疗代谢性酸中毒。在休克发生时，多发生代谢性酸中毒，本品主要通过酸碱反应治疗代谢性酸中毒。本品主要为休克中治疗代谢性酸中毒用药。
升压药物去甲肾上腺素或多巴胺：稳定生命器官的功能，纠正血流动力学异常，主要通过升高血压改善在休克发生中出现的生命器官由于血压下降而导致的血流动力学异常，从而具有稳定生命器官的功能，为肾上腺素受体激动药，是强烈的α受体激动药，同时也激动β受体。通过α受体激动，可引起血管极度收缩，使血压升高，冠状动脉血流增加；通过β受体的激动，使心肌收缩加强，心排出量增加。主要不良反应：药液外漏可引起局部组织坏死，强烈的血管收缩可以使重要脏器器官血流减少，肾血流锐减后尿量减少，组织供血不足导致缺氧和酸中毒；持久或大量使用时，可使回心血流量减少，外周血管阻力升高，心排血量减少，后果严重；应重视的反应包括静脉输注时沿静脉径路皮肤发白，注射局部皮肤破潰，皮肤紫绀，发红，严重眩晕，上述反应虽属少见，但后果严重；个别病人因过敏而有皮疹、面部水肿；在缺氧、电解质平衡失调、器质性心脏病病人中或逾量时，可出现心律失常；血压升高后可出现反射性心率减慢。
血管扩张剂硝普钠：硝普钠可增加静脉容积或降低体循环血管阻力，减少受损心肌的工作负荷，为一种速效和短时作用的血管扩张药。对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用。血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降压作用。血管扩张使心脏前、后负荷均减低，心排血量改善，故对心力衰竭有益。后负荷减低可减少瓣膜关闭不全时主动脉和左心室的阻抗而减轻返流。主要不良反应：血压降低过快过剧，出现眩晕、大汗、头痛、肌肉颤搐、神经紧张或焦虑，烦躁、胃痛、反射性心动过速或心律不齐，症状的发生与静脉给药速度有关，与总量关系不大；硫氰酸盐中毒或逾量时，可出现运动失调、视力模糊、谵妄、眩晕、头痛、意识丧失、恶心、呕吐、耳鸣、气短；氰化物中毒或超量时，可出现反射消失、昏迷、心音遥远、低血压、脉搏消失、皮肤粉红色、呼吸浅、瞳孔散大。
抗生素：主要用于脓毒性休克的治疗中，针对引起脓毒性休克的致病菌进行治疗。根据不同的情况分为：用于致病菌不明情况下的前期治疗：庆大霉素或妥布霉素加第3代头孢菌素(头孢氨噻或头孢曲松，若怀疑为假单胞菌属则可用头孢他定)；可能系革兰氏阳性菌所致：则应加用万古霉素；.感染源在腹部：应该用抗厌氧菌药物(如甲硝唑)。
抗胆碱药：硫酸阿托品，药代动力学如下：肌注后15-20分钟血药浓度峰值，口服为1-2小时，作用一般持续4-6小时，扩瞳时效更长。T1/2为3.7-4.3小时。主要通过肝细胞酶的水解代谢，约有13-50％在12小时内以原形随尿排出。硫酸阿托品在休克中的应用：通过作用于M胆碱受体，从而解除平滑肌的痉挛(包括解除血管痉挛，改善微血管循环)，从而改善休克患者的意识模糊，瞌睡常见，手和足发冷，潮湿，皮肤常发绀和苍白，毛细血管充盈时间延长的临床体征，经过多年的使用，硫酸阿托品用于休克的疗效是确定的，但也有如下不良反应：0.5mg，轻微心率减慢，略有口干及少汗；1mg，口干、心率加速、瞳孔轻度扩大；2mg，心悸、显著口干、瞳孔扩大，有时出现视物模糊；5mg，上述症状加重，并有语言不清、烦躁不安、皮肤干燥发热、小便困难、肠蠕动减少；10mg以上，上述症状更重，脉速而弱，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等；严重中毒时可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。最低致死剂量成人约为80～130mg，儿童为10mg。
发明内容
本发明的目的在于提供盐酸戊乙奎醚的一种新医药用途，特别是盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的应用。
本发明所述的失血性休克是指疾病的病理变化为中心静脉压、外周平均动脉压和心输出量都明显下降，出现中轻度的微循环障碍。
本发明所述治疗失血性休克疾病的药物可以是液体状如注射液、喷雾剂、气雾剂，也可以是固体状如片剂、胶囊。
本发明所述的液体介质是指水、乙醇、氟利昂、134a。
本发明所述的药学上可以接受的辅料是指淀粉、滑石粉、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或蔗糖；所述囊材是指由明胶、甘油和水制备而成的壳状物。
本发明所述治疗失血性休克疾病药物中，盐酸戊乙奎醚的质量百分比浓度为0.01％～2％。
下面通过盐酸戊乙奎醚水溶液对犬失血性休克模型的影响来证明盐酸戊乙奎醚在用于治疗失血性休克方面的作用。
盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型的影响试验
1.1 实验材料
1.1.1 实验药物
盐酸戊乙奎醚注射液(长托宁)：抗胆碱药，抗休克治疗。规格：1ml:1mg。由成都力思特制药股份有限公司提供，批号为060601。临床静脉注射，首剂4mg，以后每6～8h或6～12h给2mg维持；或首剂2mg，连续5次，每小时1次。用药周期：3～5天。本实验中参考的成人临床用量为0.1667mg/kg·d(10mg/60kg·d)，犬的低、中、高剂量依次为0.1667mg/kg·d、0.3334mg/kg·d、0.6668mg/kg·d，分别相当于成人临床用量的1、2、4倍。药物均用生理盐水稀释配制，低、中、高剂量组以及肌内注射(以下均简称“肌注”)高剂量组动物使用的药物浓度依次为0.03334mg/ml、0.06668mg/ml、0.13336mg/ml、0.13336mg/ml，给药体积均为5ml/kg。
阳性对照药物：6％右旋糖酐40葡萄糖注射液(Dextran 40 Glucose Injection)：由武汉滨湖双鹤药业有限责任公司生产，产品批号：060511，批准文号：国药准字H42020164；规格：250ml:15g右旋糖酐40与葡萄糖12.5g。本实验中参考的成人临床用量为8.3333mg/kg·d(500ml/60kg·d)，犬的剂量设计为33.3333mg/kg·d，相当于成人临床用量的4倍。药物用葡萄糖溶液稀释配制，使用的药物的浓度为6.6667mg/ml，给药体积为5ml/kg。
1.1.2 实验动物和场地
健康成年土犬，36只，雌雄兼用，雌性未孕，体重15kg左右，购自成都郊外。按性别、体重及手术时间将犬随机分为以下6个组，每组6只动物，每天做1～2只犬。组别有：模型对照组、右旋糖酐组、戊乙奎醚肌注组、戊乙奎醚低剂量组、戊乙奎醚中剂量组和戊乙奎醚高剂量组。
实验场地：四川大学实验动物中心，动物使用条件(三级)许可证号：SYXK(川)2004-46。
1.1.3 实验仪器
BIOPAC十六道生理记录仪(USA BIOPAC Systems，Inc.)及其配件(如：TSD104A有创血压换能器)；CBI—8000 8通道多普勒血流模块插件箱(USA Crystal Biotech Inc.)及其配件(如：Soft Doppler Flow Cuff(P/N E-20-[Φ＝10mm、8mm、6mm、4mm、2mm、1mm、0.5mm等])，TRITON TECHNOLOGY，INC.)；HX-300动物呼吸机(成都泰盟科技有限公司)；GD350-P型高频电刀(上海沪通电子有限公司，准产证号：国药管械(准)字2001第3250087号；其它附件包括：极板、刀头、脚踏开关)；BP121S电子天平(Made by Sartorius，Max120g，d＝0.1mg，e＝10d)；电子温度计(上海医用仪器厂)；XTB-1型解剖显微镜，LGY-150型冷光源(江南光电集团公司仪器仪表厂)；手术灯；XJ11D台式血压计(上海医疗设备厂)等。
1.1.4 实验试剂和器材
大肠杆菌内毒素主要活性成分脂多糖(LPS，Lipopolysaccharides from Escherichiacoli.，055：B5)，由SIGMA-ALDRICH，Inc.，生产，货号为L2880—500MG，批号为075K4038，Store at 2～8℃；
戊巴比妥钠(BR，Pentobarbital sodium，分子式为C11H17N2NaO3，分子量(FW)为248.26，中国国药集团化学试剂有限公司，批号(Lot.№.)：WS20050411)，用无菌生理盐水配制成3％溶液；
肝素钠(Heprinar，分子量为约6000～20000，成都科龙化工试剂厂，批号：050308)，用无菌生理盐水配制成0.5％溶液；
氯化钠注射液(0.9％，Sodium chloride injection，四川科伦药业股份有限公司，批号：B 05 09 30—R)；
葡萄糖氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号：H050611 F)。
Tyrode’s溶液(配方为：NaCL 8g/L、KCL 0.2g/L、MgCL2 0.1g/L、NaH2PO4·2H2O 0.05g/L、NaHCO3 1.0g/L、CaCL2 0.2g/L(后加入)、Glucose 1.0g/L(临用时加入)，(以下的实验配方同此)、氯化钠(焦碱集团化学试剂厂，批号为20000706)、氯化钾(成都化学试剂厂，批号为990928)、氯化镁(Mg CL2，成都科龙化工试剂厂，批号20040902)、磷酸二氢钠(成都金山化工试剂厂，批号20001011)、碳酸氢钠(上海虹光化工厂，批号010421)、氯化钙(天津市塘沽邓中化工厂，批号20000106)、葡萄糖(四川菲德力制药有限公司，批号040901)。
儿科用开胸器、心脏剪、微血管止血钳、止血钳、持针器、敷料镊、手术剪、眼科剪、眼科镊、手术刀等若干；手术针线若干；
塑料三通阀(中美合作温州华利医疗器械有限公司)；注射器(1ml、2.5ml、5ml、10ml型)；输液器(静脉麻醉用)；医用脱脂棉；医用棉签；医用纱布块；一次性橡胶手套；粗绳。
自制品：狗头夹；气管插管(或Y型玻璃插管)；股静脉插管；颈动脉插管；心室插管；水检压计。
1.2 实验方法
①犬实验前禁食12小时，称重，用戊巴比妥钠(30mg/kg)后腿静脉麻醉。
②左侧股三角区域触及股动脉搏动后，延动脉走向作切口；游离左股动脉和左股静脉。
分离左股静脉，沿静脉插入长约50cm导管至下腔静脉入右心房处(需熟练操作，掌握深度)；导管固定后与塑料三通阀连接，三通阀再分别与有刻度的玻璃测压管和一路输液管相连；在呼气末期进行测量并记录中心静脉压(CVP)。注意：实验时，先使水检压计“0”刻度与动物的心脏处于同一水平面上。
动脉插入动脉导管，其三通阀端还与储血瓶相连，以备放血。
③缓慢拉出一段游离度较大的空肠袢，选取肠系膜上脂肪较少，微血管丰富的区域，以特定装置使肠系膜局部温度保持37～38℃，实验中时不时滴加温热(37℃)的Tyrode’s溶液以保持肠系膜的湿润，维持肠系膜的正常生理状态。将肠袢置于10×4倍解剖显微镜下观察，以冷光源照射，选择视野内微静脉直径30～45μm的肠系膜微血管进行观察，主要的观察和记录指标为微血流流态。
④气管插管，连接人工呼吸机(EXP/INSP＝5：4，Respiratory Frequency＝18～20/min，Tidal Volume≈150～200ml)。
并分离右侧颈总动脉，放置多普勒流量计探头(直径为3mm、4mm各一个)，测量并记录脑血流量及血流速度。
再分离左侧颈总动脉，插入动脉导管，连接压力换能器(注意用台式血压计定标，下同)，测定并记录外周血压。
⑤左侧第三、四肋间或第四、五肋间开胸术，开胸器扩大视野，暴露心脏，剪开心包，做心包摇篮。
分离主动脉根部，放置多普勒流量计探头(适当直径)，测量并记录心输出量及血流速度。
左心室尖部插管，连接压力换能器，测定并记录左室内压。
⑥降低储血瓶，并快速从左股动脉放血，在15min内使MAP降至5.33kPa(40mmHg)，并维持30min(通过改变储血瓶高度来调节血压)。
⑦记录造模后基础值：包括中心静脉压、颈动脉血压、左心室内压、心输出量、脑血流量、微循环状况等指标。
⑧再立即舌下静脉给予相应药物(所有药物体积都是5ml/kg，用葡萄糖溶液配制)，模型对照组给予葡萄糖溶液。
⑨记录给药后10min、30min、1h、2h、3h、4h各指标值。实验过程中，在左股静脉插管处，持续滴注5％葡萄糖溶液(仅在测中心静脉压时暂停)。
1.3 观察指标
1.3.1 心肌力学指标
通过BIOPAC十六道生理记录仪生物信号分析系统对颈动脉血压图和左心室内压图进行分析处理后，可得以下指标的值：心率(HR)、中心静脉压(CVP)、收缩压(SP/SBP)、舒张压(DP/DBP)、平均动脉压(MAP)、左心室收缩期峰压(LVSP，LVPmax)、左心室内压最大上升速率(LV+dp/dtmax)。
统计学处理：应用SPSS 10.0 for windows软件进行统计学处理，所有数据以“均数±标准差(x±s)”表示。多组样本均数的比较采用单因素方差分析：首先对各组数据进行正态检验，符合正态分布时采用单因素方差分析(ONE-WAY ANOVA)，不符合时采用非参数检验(Nonparametric Tests)。对各项观测指标及推导参数进行统计学处理的具体步骤为，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较(组内方差分析或非参数检验)，其百分率(＝给药后某时间点某指标的值/正常值或基础值，下同)进行组间方差分析或非参数检验比较判断其显著性。“*”(P<0.05)为差异有显著的统计学意义，“**”(P<0.01)为差异有非常显著的统计学意义。
1.3.2 血流动力学指标
测定心输出量(CO)和脑血流量。
统计学处理：应用SPSS 10.0 for windows软件进行统计学处理，所有数据以“均数±标准差(x±s)”表示。多组样本均数的比较采用单因素方差分析：首先对各组数据进行正态检验，符合正态分布时采用单因素方差分析(ONE-WAY ANOVA)，不符合时采用非参数检验(Nonparametric Tests)。对各项观测指标及推导参数进行统计学处理的具体步骤为，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较(组内方差分析或非参数检验)，其百分率(＝给药后某时间点某指标的值/正常值或基础值，下同)进行组间方差分析或非参数检验比较判断其显著性。“*”(P<0.05)为差异有显著的统计学意义，“**”(P<0.01)为差异有非常显著的统计学意义。
1.3.3 微循环状况
观察并记录微血流流态等指标。
采用目测微血管流态半定量法可观测血流速度。现将流态分级及评分标准列表2如下(参考文献：徐叔云.药理实验方法学(第三版).北京：人民卫生出版社，2002：1122)：
表2 目测微血管流态半定量法分级及评分标准
| 流态分级 | 分级标准 | 评分标准 |
| 线流 | 血流快、呈光滑条索状，无颗粒感 | 7分 |
| 线粒流 | 血流较快、呈条索状，稍有颗粒感 | 6分 |
| 粒线流 | 血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感 | 5分 |
| 粒流 | 血流慢、轴流缘流混杂，如泥沙样 | 4分 |
| 粒缓流 | 血流呈泥沙样，连续缓慢流动 | 3分 |
| 粒摆流 | 血流呈泥沙状，虽向前流，但前后摆动 | 2分 |
| 停滞 | 血流停滞不动 | 1分 |
统计学处理：应用SPSS 10.0 for windows软件进行统计学处理，所有数据以“均数±标准差(x±s)”表示。多组样本均数的比较采用单因素方差分析：首先对各组数据进行正态检验，符合正态分布时采用单因素方差分析(ONE-WAY ANOVA)，不符合时采用非参数检验(Nonparametric Tests)。对各项观测指标及推导参数进行统计学处理的具体步骤为，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较(组内方差分析或非参数检验)，其百分率(＝给药后某时间点某指标的值/正常值或基础值，下同)进行组间方差分析或非参数检验比较判断其显著性。“*”(P<0.05)为差异有显著的统计学意义，“**”(P<0.01)为差异有非常显著的统计学意义。
1.4 实验结果
1.4.1 心肌力学指标
1.4.1.1 心率(HR)
结果详见表3。
与造模后基础值比较，各组的心率均没有明显变化(p>0.05)。
与模型对照组比较，各时间点各组的心率百分率均没有明显变化(p>0.05)。
1.4.1.2 中心静脉压(CVP)
结果详见表4。
与造模后基础值比较，右旋糖酐组的中心静脉压在第30min、1h、2h、3h、4h五个时间点时，戊乙奎醚低剂量组在第1h时，戊乙奎醚高剂量组在第10min时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
与模型对照组比较，右旋糖酐组的中心静脉压百分率在第10min、30min、1h、2h、3h、4h六个时间点时，戊乙奎醚低剂量组在第1h时，戊乙奎醚高剂量组在第10min、30min两个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
1.4.1.3 收缩压(SP/SBP)
结果详见表5。
与造模后基础值比较，右旋糖酐组的收缩压在第10min、30min、1h、2h四个时间点时，戊乙奎醚中剂量组在第1h时，戊乙奎醚高剂量组在第30min、1h两个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
与模型对照组比较，右旋糖酐组的收缩压百分率在第10min、30min、1h、2h四个时间点时，戊乙奎醚中剂量组在第30min、1h两个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第30min、1h、2h三个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
1.4.1.4 舒张压(DP/DBP)
结果详见表6。
与造模后基础值比较，各组的舒张压均没有明显变化(p>0.05)。
与模型对照组比较，各时间点各组的舒张压百分率均没有明显变化(p>0.05)。
1.4.1.5 平均动脉压(MAP)
结果详见表7。
与造模后基础值比较，右旋糖酐组的平均动脉压在第10min、30min、1h、2h四个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第30min、1h、2h三个时间点时，均明显升高(p<0.05)。
与模型对照组比较，右旋糖酐组的平均动脉压百分率在第10min、30min、1h、2h四个时间点时，戊乙奎醚中剂量组在第30min时，戊乙奎醚高剂量组在第30min、1h两个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
1.4.1.6 左心室收缩期峰压(LVSP，LVPmax)
结果详见表8。
与造模后基础值比较，各组的左心室收缩期峰压均没有明显变化(p>0.05)。
与模型对照组比较，戊乙奎醚肌注组和戊乙奎醚低剂量组的左心室收缩期峰压百分率在第4h时明显降低(p<0.05)。
1.4.1.7 左心室内压最大上升速率(LV+dp/dtmax)
结果详见表9。
与造模后基础值比较，各组的左心室内压最大上升速率均没有明显变化(p>0.05)。
与模型对照组比较，各时间点各组的左心室内压最大上升速率百分率均没有明显变化(p>0.05)。
1.4.2 血流动力学指标
1.4.2.1 心输出量(CO)
结果详见表10。
与造模后基础值比较，右旋糖酐组的心输出量在第10min、30min、1h、2h四个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第10min、30min两个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
与模型对照组比较，右旋糖酐组的心输出量百分率在第10min、30min、1h、3h四个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第10min、30min两个时间点时，均明显升高(p<0.05或p<0.01)。
1.4.2.2 脑血流量
结果详见表11。
与造模后基础值比较，各组的脑血流量均没有明显变化(p>0.05)。
与模型对照组比较，各时间点各组的脑血流量百分率均没有明显变化(p>0.05)。
1.4.3 微循环状况
结果详见表12。
与造模后基础值比较，右旋糖酐组的微血流流态评分在第10min、1h两个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第10min时，均明显增加(p<0.05)。
与模型对照组比较，右旋糖酐组的微血流流态评分百分率在第10min、30min、1h三个时间点时，戊乙奎醚中剂量组在第10min、30min、1h三个时间点时，戊乙奎醚高剂量组在第10min、30min两个时间点时，均明显增加(p<0.05或p<0.01)。
1.5 小结
犬失血性休克模型造模成功后，中心静脉压、外周平均动脉压和心输出量都十分明显下降，出现中轻度的微循环障碍。如此制造失血性休克模型，在此基础上观察右旋糖酐、盐酸戊乙奎醚合并葡萄糖静脉给药后的治疗作用。
结果表明：经右旋糖酐治疗后，失血性休克犬的中心静脉压、收缩压和平均动脉压明显升高，心输出量明显增加，微循环状况也明显改善，但其作用维持时间均不超过2小时。
盐酸戊乙奎醚合并葡萄糖静脉给药后：中心静脉压、收缩压和平均动脉压明显升高，心输出量明显增加，微循环状况明显改善，但作用维持时间仍然不超过2小时，而且高剂量作用最强。
表3 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中心率(HR)的影响(x±s，n＝6)
(续表3)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01。
表4 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中中心静脉压(CVP)的影响(x±s，n＝6)
(续表4)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01
表5 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中收缩压(SP/SBP)的影响(x±s，n＝6)
(续表5)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较*p<0.05，**p<0.01。
表6 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中舒张压(DP/DBP)的影响(x±s，n＝6)
(续表6)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较*p<0.05，**p<0.01。
表7 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中平均动脉压(MAP)的影响(x±s，n＝6)
(续表7)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较*p<0.05，**p<0.01。
表8 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中左心室收缩期峰压(LVSP，LVPmax)的影响(x±s，n＝6)
(续表8)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*<0.05，**p<0.01。
表9 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中左心室内压最大上升速率(LV+dp/dtmax)的影响(x±s，n＝6)
(续表9)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01。
表10 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中心输出量(CO)的影响(x±s，n＝6)
(续表10)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01。
表11 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中脑血流量的影响(x±s，n＝6)
(续表11)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01。
表12 盐酸戊乙奎醚对犬失血性休克模型中微血流流态的影响(x±s，n＝6)
(续表12)
注：与造模后基础值进行组内比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型对照组进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01。
以下通过具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。
具体实施方式
实施例1
盐酸戊乙奎醚 0.1g
水 1000ml
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚注射液1000支或喷雾剂50瓶。
实施例2
盐酸戊乙奎醚 1g
水 1000ml
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚注射液1000支或喷雾剂50瓶。
实施例3
盐酸戊乙奎醚 5g
水 1000ml
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚注射液1000支或喷雾剂50瓶。
实施例4
盐酸戊乙奎醚 0.1g
乙醇 10ml
抛射剂134a 1000g
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚气雾剂50瓶。
实施例5
盐酸戊乙奎醚 1g
乙醇 10ml
抛射剂134a 1000g
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚气雾剂50瓶。
实施例6
盐酸戊乙奎醚 5g
乙醇 10ml
抛射剂134a 1000g
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚气雾剂50瓶。
实施例7
盐酸戊乙奎醚 0.1g
羧甲基纤维素 500g
硬脂酸镁 2g
滑石粉 4g
淀粉浆 适量
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚片剂1000片或胶囊1000粒。
实施例8
盐酸戊乙奎醚 1g
羧甲基纤维素 500g
硬脂酸镁 2g
滑石粉 4g
淀粉浆 适量
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚片剂1000片或胶囊1000粒。
实施例9
盐酸戊乙奎醚 5g
羧甲基纤维素 500g
硬脂酸镁 2g
滑石粉 4g
淀粉浆 适量
制备为治疗失血性休克疾病药物盐酸戊乙奎醚片剂1000片或胶囊1000粒。
Claims (6)
1、盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的应用。
2、一种如权利要求1所述失血性休克疾病，其病理变化为中心静脉压、外周平均动脉压和心输出量都明显下降，出现中轻度的微循环障碍。
3、一种如权利要求1所述的治疗失血性休克疾病药物是液体状或固体状。
4、一种如权利要求3所述的液体状治疗失血性休克疾病药物，它是以盐酸戊乙奎醚溶解于液体介质或悬浮于液体介质中而得，所述液体介质为水、乙醇、氟利昂或134a。
5、一种如权利要求3所述的固体状治疗失血性休克疾病药物，它由盐酸戊乙奎醚和药学上可以接受的辅料混合均匀直接压制成型，或由盐酸戊乙奎醚和药学上可以接受的辅料混合均匀后用囊材包裹而成；所述药学上可以接受的辅料是指淀粉、滑石粉、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或蔗糖；所述囊材是指由明胶、甘油和水制备而成的壳状物。
6、一种如权利要求1、3、4或5所述的治疗失血性休克疾病药物，其中盐酸戊乙奎醚的含量为0.01％～2％。
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2009
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090624 |