CN103520096A - 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺。该注射液处方为：每1000ml硫酸特布他林注射液含有下述组分：硫酸特布他林0.15-0.4g、焦亚硫酸钠0.1-0.35g、乙二胺四乙酸二钠0.05-0.2g、氯化钠7.0-11g，余量为注射用水；所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.2-4.8。本发明的硫酸特布他林注射液对于肺功能改善效果较好，同时，本发明公开的生产工艺，可以确保生产所得的硫酸特布他林注射液满足本发明产品的相关参数要求。
Description
技术领域
硫酸特布他林是一种主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛的药物，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁。化学名为（+）α—[（叔丁氨基）甲基]—3，5—二羟基苯甲醇硫酸盐（2∶1），分子式为（C12H19NO3）2??H2SO4，分子量为548.66，结构式为
目前国内市场上硫酸特布他林的剂型包括口服和喷雾吸入两种剂型，口服剂型包括片剂、滴丸，由于片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂崩解时间长，起效慢，生物利用度较低，从而影响药效的充分发挥；滴丸相对于片剂而言，其崩解时间和生物利用度有所提高，同样具有口服剂型的缺点。上述的口服剂型和喷雾吸入剂型均不宜用于危重症患者，以及不方便口服给药的病人。
注射剂是指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人（临床上常遇到神昏、抽搐、痉厥等状态的病人，或患消化系统障碍的患者等），但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。
目前国内期刊报道了对成品硫酸特布他林注射液的药效活性、含量测定相关的文献，如《国产硫酸特布他林注射液治疗喘息的临床研究》、《硫酸特布他林静脉注射治疗呼吸系统疾病疗效观察》、《HPLC测定硫酸特布他林注射液的含量并检查有关物质》等，但是对于硫酸特布他林注射液制备工艺尚未见相关的文献报道及专利申请。
同时，在注射液中，注射液的pH值是非常重要的指标之一，通常情况下，大部分对注射液pH值的研究是基于pH值对注射液的稳定性以及在给药过程中给人体带来的影响两个方面，针对注射液pH值对药效影响的研究较少。现有技术及文献中，未见pH值对硫酸特布他林注射液影响的相关文献报道及专利申请。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺，将该处方的硫酸特布他林注射液控制在一定pH值范围内，其对于肺功能改善效果较好，显著高于此pH外的注射液的效果，同时，该pH值范围内的硫酸特布他林注射液能够大幅减少其用药的不良反应。本发明公开的生产工艺，可以确保生产所得的硫酸特布他林注射液满足本发明产品的pH值等相关参数要求。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：硫酸特布他林注射液，每1000ml硫酸特布他林注射液含有下述组分：硫酸特布他林0.15-0.4g、焦亚硫酸钠0.1-0.35g 、乙二胺四乙酸二钠0.05-0.2g、氯化钠7.0-11g，余量为注射用水；所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.2-4.8。该组分即硫酸特布他林注射液的处方，这里硫酸特布他林注射液的pH值是指硫酸特布他林注射液最终产品的pH值为3.2-4.8，而非是中间调节注射液产品的pH值。
具体地，每1000ml硫酸特布他林注射液含有下述组分：硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，余量为注射用水；所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.5-4.0。
进一步地，所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.5-3.7。
所述硫酸特布他林注射液100ml中含10μm以上的微粒为0-3000粒，25μm以上的微粒为0-300粒。
所述硫酸特布他林注射液中含硫酸特布他林为标示量的98-102%。
上述硫酸特布他林注射液的生产工艺，包括下述步骤：
1）CO2饱和的注射用水的配制：向硫酸特布他林注射液处方配置量的注射用水中通入CO2至饱和，同时控制置CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
2）氯化钠溶液的配制：按处方要求称取NaCl，将称取的NaCl用注射用水溶解，配成质量百分含量为17%的氯化钠溶液； 然后加入活性炭，搅拌30分钟后脱炭过滤；
3）硫酸特布他林溶液的配制：将处方量的乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸纳、硫酸特布他林依次加入CO2饱和的注射用水中溶解，将溶解后的溶液与步骤2）配制的氯化钠溶液混合，然后用CO2饱和的注射用水稀释至配制量，循环搅拌10分钟，调节pH值至 3.2-4.8，过滤后灌封即得硫酸特布他林注射液。
该方法中，处方配置量的注射用水是指计划配置的注射液的体积量，如计划制备100L注射液，则步骤1）中处方配置量的注射用水表示100L，即制备100LCO2饱和的注射用水备用；步骤2）中处方量的乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸纳、硫酸特布他林分别根据处方的比例计算，即100L注射液中这些组分的质量含量。
具体地，所述步骤2）中活性炭加入质量：步骤1）中处方配置量的注射用水=1 g/100ml。即步骤1）中处方配置量的注射用水每100ml，则步骤2）中活性炭加入质量为1g，如计划制备100L注射液，则步骤1）中处方配置量的注射用水表示100L，则步骤2）中活性炭加入质量为1kg。因为步骤2）中NaCl的质量也是根据计划制备注射液的量，然后根据处方组成计算而出，计划制备注射液的量（与处方配置量的注射用水量相当）越大，NaCl的质量也越大，对应所需的活性炭的质量也越大，才能较好对配置的氯化钠溶液起到脱色过滤的作用。
步骤3）中灌封的具体工艺为：1）将灭菌后的安瓿送入进料传送带，并确保安瓿送入灌封机中灌封时加药针定住在安瓿口中心位置；2）打开燃气和氧气管，点燃各个火焰，调节天然气及氧气的大小至适于封口，打开压缩空气调节压力至0.4-0.6Mpa 同时吹洗安瓿、管路5分钟，然后开启氮气同时吹洗安瓿、管路5分钟；3）启动灌封机，按安瓿传送键启动安瓿传送，机器启动并自动加速到设定速度，调整好装量后，即可进行灌封。
作为优选，步骤3）中调节pH值至 3.5-4.0。
作为进一步的优选，步骤3）中调节pH值至 3.5-3.7。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明的硫酸特布他林注射液处方其对于肺功能改善效果较好，显著高于此pH外的注射液的效果，对支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎有显著疗效。
2、本发明的硫酸特布他林注射液处方能够大幅减少其用药的不良反应。
3、本发明公开的生产工艺，可以确保生产所得的硫酸特布他林注射液满足本发明产品的pH值等相关参数要求，以保证产品具有较好的疗效并且能够大幅减少其用药的不良反应。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。
实施例1
本实施例为不同处方的硫酸特布他林注射液及其药效试验结果。
处方1：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为2.8。
处方2：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为2.9。
处方3：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.0。
处方4：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.1。
处方5：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.2。
处方6：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.4。
处方7：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.5。
处方8：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.6。
处方9：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.7。
处方10：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.8。
处方11：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为3.9。
处方12：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为4.0。
处方13：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为4.2。
处方14：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为4.4。
处方15：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为4.8。
处方16：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为5.0。
处方17：1000ml硫酸特布他林注射液，其中含有硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，硫酸特布他林注射液的pH值为5.2。
采用本实施例的上述17种处方，对支气管哮喘或慢性喘息型支气管炎进行药效试验。
一、病例选择标准：1）入选标准：年龄18-65岁，性别不限；具有中度喘息症状的支气管哮喘或慢性喘息型支气管炎住院患者，其中度以上气流受限的诊断至少应具备以下试验中之一项阳性：基础一秒钟用力呼气容积（FEV1）实/预＜60%，最大呼气流量（PEF）实/预＜60%；2）排出标准：重症支气管哮喘患者；有心、肝、肾器质性疾病者，糖尿病及甲亢未控制者；妊娠及哺乳期患者；3）试验期间加用其他药物影响疗效观察者；疗程不足，无法判断疗效者；因不良反应终止试验者，不纳入疗效评价，但应计入不良反应统计。
二、试验方法：
1、各处方均采用非盲法随机对照60对（验证组60例，对照组60例）、开放组40例；
2、药品
验证药：上述17种处方的硫酸特布他林注射液，0.25mg/1ml/支，0.5mg/2ml/支。
对照药：博利康尼注射液0.5mg/1ml/支，阿斯特拉公司产品。
3、剂量和疗程
试验组：硫酸特布他林注射液0.25mg/1ml加入生理盐水100ml静脉滴注。100分钟内滴注完毕，每日三次，疗程三天，合并呼吸道感染者可延长至五天。
对照组：博利康尼注射液0.5mg/1ml加入生理盐水100ml静脉滴注。100分钟内滴注完毕，每日三次，疗程三天，合并呼吸道感染者可延长至五天。
三、观察项目及指标
1、临床观察：观察用药后哮喘症状、体征变化并记录。
2、肺功能测定：试验前及试验第三日第二次用药后1.5-2h测定肺功能。采用美国Sensormedics公司6200型体积描记仪、四川省成都日升电气研究所生产的KT-800型肺功能测量仪、日本CHEST公司DISCOM-21型肺功能仪测试肺功能。包括FEV1、FVC（用力肺活量）、PEF，条件允许的情况下增做Raw（气道阻力）、sGaw（比气道传导率）等项目。每次测试均进行三次，取最佳一次结果。
3、不良反应观察：试验中密切观察有无不良反应发生，并记录不良反应表现、程度、出现时间、处理经过及转归。
四、疗效判断标准
1、临床疗效评价
1）临床控制：咳、痰、喘息、气短症状不足轻度或消失；
2）显效：咳、痰、喘息、气短症状、哮鸣音由（+++）转为（+）或由（++）转为（-）；
3）有效：咳、痰、喘息、气短症状、哮鸣音由（++）转为（+）或由（+）转为（-）；
4）无效：咳、痰、喘息、气短症状、哮鸣音无好转或加重。
2、肺功能改善情况
以用药前后肺功能参数的改变作为疗效判断标准：
FEV1改善率=（用药后FEV1-用药前FEV1）/用药前FEV1×100%
PEF改善率=（用药后PEF -用药前PEF）/用药前PEF×100%
Raw改善率=（用药后Raw -用药前Raw）/用药前Raw×100%
sGaw改善率=（用药后sGaw -用药前sGaw）/用药前sGaw×100%
1）显效：FEV1和/或PEF改善率＞25%；sGaw改善率≥40%；
2）有效：FEV1和/或PEF改善率为15-25%；sGaw增加，但不足40%；
3）无效：FEV1和/或PEF改善率＜15%或无改善，sGaw无增加。
3、综合疗效评价
1）显效：FEV1和/或PEF改善率＞25%；sGaw改善率≥40%；症状明显减轻或消失；
2）有效：FEV1和/或PEF改善率为15-25%；sGaw增加，但不足40%；症状有所减轻；
3）无效：FEV1和/或PEF改善率＜15%或无改善，sGaw无增加；症状无改善。
五、不良反应评价标准
不良反应与所试药物的关系按1）肯定有关；2）可能有关；3）可能无关；4）肯定无关；5）无法评定进行评价。仅前两项计入该药的不良反应。
六、资料总结与统计学处理
肺功能等计量资料用t检验，综合评价等计数资料用卡方检验，经SPSS软件处理。非正态分布资料经数据转换为正态分布后，再行t检验。
七、试验结果
病例一般资料见表1
表1 病例一般资料
由表1可见试验组和对照组病种、疗程经统计学处理，均无显著性差异（P＞0.05）。试验组、对照组的一般资料具有可比性。
上述处方的临床疗效评价见表2
表2 临床疗效比较
在表2中，临床控制（%）、显效（%）等参数对应的列表中，自然数表示试验组中对应该判断标准（判断标准以本实施例的记载进行）的例数，括号内的数值表示该判断标准的例数占该试验组（对照组或开放组）例数的百分比，表2中各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致。在表2的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，对治疗支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎临床疗效的总有效率在83.3%以下，与对照组的总有效率90.0%比较，P＜0.05，具有显著差异，该pH范围内的处方疗效显著低于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，其总有效率为90.0-91.7%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，其总有效率为88.3-90.0%，与对照组的总有效率90.0%比较，P＞0.05，无显著差异，该pH范围内的处方疗效与对照组相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，其总有效率为91.7-93.3%，该pH范围内的处方疗效优于对照组的疗效。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其总有效率为96.7-98.3%，与对照组的总有效率90.0%比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与表2的处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH范围内的处方疗效优于对照组的疗效，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方疗效明显优于pH值范围在此之外的所有处方疗效。
硫酸特布他林注射液对肺功能改善情况见表3、表4、表5。
表3 FEV1（L）实测值及改善率
表3中，各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致，治疗前、治疗后的FEV1实测值为各组60例（开放组为40例）的平均数±标准差，单位为L，FEV1改善率为本组中60例（开放组为40例）FEV1改善率的平均值。表3的结果表明，在表3的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，FEV1改善率均在24.1%以下，与对照组的FEV1改善率42.3%比较，P＜0.05，具有显著差异，这部分pH值范围的处方疗效显著低于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，其FEV1改善率为30.5-34.2%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，其FEV1改善率为30.1-33.4%，这部分pH值范围的处方的FEV1改善率略低于对照组的FEV1改善率，但高于硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时的FEV1改善率。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，其FEV1改善率为37.5-42.8%，与对照组的FEV1改善率相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其FEV1改善率为49.9-51.3%，与对照组的FEV1改善率42.3%比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与表3的处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH值范围内的处方FEV1改善率显著优于对照组的疗效，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方疗效明显优于pH值范围在此之外的所有处方疗效。
表4 PEF（L/S）实测值及改善率
表4中，各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致，治疗前、治疗后的实测值为各组60例（开放组为40例）的平均数±标准差，单位为L/S，改善率为本组中60例（开放组为40例）改善率的平均值。表4的结果表明，在表4的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，PEF改善率均在23.2%以下，与对照组的PEF改善率41.5%比较，P＜0.05，具有显著差异，这部分pH值范围的处方疗效显著低于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，其PEF改善率为32.1-33.8%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，其PEF改善率为31.3-32.7%，这部分pH值范围的处方的PEF改善率略低于对照组的PEF改善率，但高于硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时的PEF改善率。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，其PEF改善率为38.9-42.6%，与对照组的PEF改善率相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其PEF改善率为48.3-50.4%，与对照组的PEF改善率42.3%比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与表4的处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH值范围内的处方PEF改善率显著优于对照组的疗效，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方疗效明显优于pH值范围在此之外的所有处方疗效。
表5 sGaw（cmH2O-1·S-1）实测值及改善率
表5中，各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致，治疗前、治疗后的实测值为各组60例（开放组为40例）的平均数±标准差，单位为cmH2O-1·S-1，sGaw改善率为本组中60例（开放组为40例）sGaw改善率的平均值。表5的结果表明，在表5的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，sGaw改善率均在42.3%以下，与对照组的sGaw改善率58.7%比较，P＜0.01，具有显著差异，这部分pH值范围的处方疗效显著低于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，其sGaw改善率为62.7-64.8%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，其sGaw改善率为62.7-67.4%，这部分pH值范围的处方的62.7-64.8%，改善率略优于对照组的sGaw改善率。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，其sGaw改善率为81.5-84.2%，与对照组的sGaw改善率相比有明显提高。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其sGaw改善率为91.3-94.4%，与对照组的sGaw改善率58.7%比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与上述处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH值范围内的处方sGaw改善率显著优于对照组的疗效，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方疗效明显优于pH值范围在此之外的所有处方疗效。
表6 综合疗效评价
在表6中，各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致，显效（%）、有效（%）等参数对应的列表中，自然数表示试验组中对应该判断标准（判断标准以本实施例的记载进行）的例数，括号内的数值表示该判断标准的例数占该试验组（对照组或开放组）例数的百分比，表6中各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致。在表6的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，对治疗支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎综合疗效评价的总有效率在83.3%以下，与对照组的总有效率91.7%比较，P＜0.05，具有显著差异，该pH范围内的处方疗效显著低于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，其总有效率为90.0-91.7%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，其总有效率为88.3-90.0%，与对照组的总有效率90.0%比较，P＞0.05，无显著差异，该pH范围内的处方疗效与对照组相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，其总有效率为90.0-91.7%，该pH范围内的处方疗效与对照组相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其总有效率为96.7-98.3%，与对照组的总有效率90.0%比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与表6的处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH范围内的处方疗效优于对照组的疗效，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方疗效明显优于pH值范围在此之外的所有处方疗效。
表7 不良反应情况
在表7中，各试验组、对照组、开放组的例数与表1中的例数一致。在表7的处方中，当硫酸特布他林注射液的pH值在2.8-3.1及5.0-5.2时，对支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎进行治疗时，不良反应发生率为20.0-23.3%，与对照组的不良反应发生率15.0%相比较，P＜0.05，具有显著差异，该pH范围内的处方治疗时的不良反应显著高于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4时，不良反应发生率为13.3-15.0%，硫酸特布他林注射液的pH值在4.2-4.8时，不良反应发生率为13.3-16.7%，与对照组的不良反应发生率15.0%相比较，P＞0.05，无显著差异，该pH范围内的处方治疗时的不良反应与对照组相当。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，不良反应发生率为11.7-15.0%，该pH范围内的处方治疗时的不良反应与略优于对照组。当硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，不良反应发生率为6.7-8.3%，与对照组的不良反应发生率15.0%相比较，P＜0.05并且P＜0.01，同时，pH值在3.5-3.7与表7的处方中pH值范围在此之外的所有处方比较，P＜0.05，具有非常显著的差异，表明该pH范围内的处方的不良反应发生率明显低于对照组，同时硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7的处方的不良反应发生率明显低于pH值范围在此之外的所有处方的不良反应发生率。
综上所述，硫酸特布他林注射液的pH值在3.2-3.4、4.2-4.8时，对支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎具有有效的治疗效果，与现有治疗药物的疗效相当。硫酸特布他林注射液的pH值在3.8-4.0时，该pH范围内的处方其疗效优于现有治疗药物，并且其不良反应略优于现有治疗药物。硫酸特布他林注射液的pH值在3.5-3.7时，其疗效和不良反应均显著优于现有治疗药物，具有较好的临床效果。
实施例2：
硫酸特布他林注射液的生产工艺，包括下述步骤：
1）CO2饱和的注射用水的配制：向硫酸特布他林注射液处方配置量的注射用水中通入CO2至饱和，同时控制置CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
2）氯化钠溶液的配制：按处方要求称取NaCl，将称取的NaCl用注射用水溶解，配成质量百分含量为17%的氯化钠溶液； 然后加入活性炭，搅拌30分钟后脱炭过滤；
3）硫酸特布他林溶液的配制：将处方量的乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸纳、硫酸特布他林依次加入CO2饱和的注射用水中溶解，将溶解后的溶液与步骤2）配制的氯化钠溶液混合，然后用CO2饱和的注射用水稀释至配制量，循环搅拌10分钟，调节pH值至 3.2-4.8，过滤后灌封即得硫酸特布他林注射液。
在该制备方法中，步骤2）中活性炭加入质量：步骤1）中处方配置量的注射用水=1 g/100ml。
步骤3）中灌封的具体工艺为：1）将灭菌后的安瓿送入进料传送带，并确保安瓿送入灌封机中灌封时加药针定住在安瓿口中心位置；2）打开燃气和氧气管，点燃各个火焰，调节天然气及氧气的大小至适于封口，打开压缩空气调节压力至0.4-0.6Mpa 同时吹洗安瓿、管路5分钟，然后开启氮气同时吹洗安瓿、管路5分钟；3）启动灌封机，按安瓿传送键启动安瓿传送，机器启动并自动加速到设定速度，调整好装量后，即可进行灌封。
为了进一步的控制制备的硫酸特布他林溶液具有较好的疗效，步骤3）中调节pH值优选 3.5-4.0。作为最佳的优选步骤3）中调节pH值至 3.5-3.7。
按照该工艺制备的硫酸特布他林溶液，可以确保硫酸特布他林注射液100ml中含10μm以上的微粒为0-3000粒，25μm以上的微粒为0-300粒；同时，硫酸特布他林注射液中含硫酸特布他林为标示量的98-102%。
以上为生产工艺的描述，以下以处方8为例进一步对该硫酸特布他林注射液的生产工艺做进一步描述。
1）称量：根据处方配比分别称取硫酸特布他林0.1kg、焦亚硫酸纳0.1kg、活性炭4kg、乙二胺四乙酸二钠0.04kg、氯化钠3.4kg。
2）向规格为0.5m3的不锈钢浓配液罐浓配罐加入注射用水400L，通CO2 30分钟至饱和，同时开启不锈钢浓配液罐夹层冷却水的进水和排水阀门将温度降到40℃以下，关闭通CO2的阀门。取经CO2饱和的注射用水装于不锈钢桶中备用。CO2饱和的注射用水必须保持新鲜（不超过12小时），并控制pH在5.0-6.5之间。
3）氯化钠溶液的配制：将称取的3.4kg NaCl置于配液桶，用注射用水溶解，配成质量分数为17%的氯化钠溶液。然后加入称取的4kg活性炭，搅拌30分钟。 氯化钠溶液经过滤器脱炭过滤，检查澄清度合格后，转入稀配罐中。
4）硫酸特布他林溶液的配制：用经CO2饱和的注射用水依次将称取的0.1kg硫酸特布他林、0.1kg焦亚硫酸纳、0.04kg乙二胺四乙酸二钠在配制桶中溶解后，移入稀配罐中与氯化钠溶液混合，然后用经CO2饱和的注射用水稀释至400L，循环搅拌10分钟。然后调节pH值至 3.6。
5）过滤：过滤前，对过滤器进行清洁灭菌处理合格后，使用前均应对除菌过滤器进行完整检查（合格标准：0.22um,P≥0.24Mpa。） 安装过滤系统的过滤器及管道等，用过滤器对药液进行循环过滤。药液过滤完成后，由QA检查澄明度，色泽应符合要求。通知化验员取样，检测含量及pH值合格后，方可输送至灌封。浓配至稀配应在4小时内完成。
6）灌封即得处方8的硫酸特布他林注射液。
其他不同pH值的处方的硫酸特布他林注射液可参照该生产工艺进行制备。
如上所述，可较好的实施本发明。
Claims (10)
1. 硫酸特布他林注射液，其特征在于，每1000ml硫酸特布他林注射液含有下述组分：硫酸特布他林0.15-0.4g、焦亚硫酸钠0.1-0.35g 、乙二胺四乙酸二钠0.05-0.2g、氯化钠7.0-11g，余量为注射用水；所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.2-4.8。
2. 根据权利要求1所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，每1000ml硫酸特布他林注射液含有下述组分：硫酸特布他林0.25g、焦亚硫酸钠0.25g 、乙二胺四乙酸二钠0.1g、氯化钠8.5g，余量为注射用水；所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.5-4.0。
3. 根据权利要求2所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，所述硫酸特布他林注射液的pH值为3.5-3.7。
4. 根据权利要求1所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，所述硫酸特布他林注射液100ml中含10μm以上的微粒为0-3000粒，25μm以上的微粒为0-300粒。
5. 根据权利要求1所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，所述硫酸特布他林注射液中含硫酸特布他林为标示量的98-102%。
6. 权利要求1至5任一项所述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其特征在于，包括下述步骤：
1）CO2饱和的注射用水的配制：向硫酸特布他林注射液处方配置量的注射用水中通入CO2至饱和，同时控制置CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
2）氯化钠溶液的配制：按处方要求称取NaCl，将称取的NaCl用注射用水溶解，配成质量百分含量为17%的氯化钠溶液； 然后加入活性炭，搅拌30分钟后脱炭过滤；
3）硫酸特布他林溶液的配制：将处方量的乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸纳、硫酸特布他林依次加入CO2饱和的注射用水中溶解，将溶解后的溶液与步骤2）配制的氯化钠溶液混合，然后用CO2饱和的注射用水稀释至配制量，循环搅拌10分钟，调节pH值至 3.2-4.8，过滤后灌封即得硫酸特布他林注射液。
7.根据权利要求6所述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其特征在于，所述步骤2）中活性炭加入质量：步骤1）中处方配置量的注射用水=1 g/100ml。
8.根据权利要求6所述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其特征在于，步骤3）中灌封的具体工艺为：
1）将灭菌后的安瓿送入进料传送带，并确保安瓿送入灌封机中灌封时加药针定住在安瓿口中心位置；
2）打开燃气和氧气管，点燃各个火焰，调节天然气及氧气的大小至适于封口，打开压缩空气调节压力至0.4-0.6Mpa 同时吹洗安瓿、管路5分钟，然后开启氮气同时吹洗安瓿、管路5分钟；
3）启动灌封机，按安瓿传送键启动安瓿传送，机器启动并自动加速到设定速度，调整好装量后，即可进行灌封。
9.根据权利要求6所述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其特征在于，步骤3）中调节pH值至 3.5-4.0。
10.根据权利要求9所述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其特征在于，步骤3）中调节pH值至 3.5-3.7。
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