CN100546620C - 一种治疗呼吸道疾病的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗呼吸道疾病的中药，它是由下列原料药按比例的提取组合物制成，陈皮10-30份，桔梗10-50份，水半夏10-30份，枇杷叶50-150份，款冬花5-15份，川贝母5-15份，北沙参10-30份，五味子2-8份，0.1%杏仁水10-30份，杏仁油0-1份，薄荷脑0.1-0.3份，加适宜赋型剂制成各种适宜的剂型，用于各种呼吸道疾病引发的咳嗽患者，其中治疗组306例，对照组119例。总疗效分析表明，发明物临床总有效率为97.1%，痊愈率为44.8%，显效度为18.3%，有效率为34.0%，对照组临床总有效率为78.2%，痊愈率26.9%，显效率为11.8%，有效率为39.5%。本发明的疗效明显强于对照的橘红痰咳煎膏，经长期毒性研究表明，本发明物安全可靠。

Description

一种治疗呼吸道疾病的中药及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗呼吸道疾病的中药，具体涉及一种中草药为原料制备中药及其制备方法，属于制药工业、医药技术领域。

背景技术

现代医学认为呼吸系统疾病是临床常见病、多发病，由细菌、病毒或细菌病毒共同引起，又由于吸烟、大气污染、人口老龄化等因素，肺癌、支气管哮喘发病率明显升高，慢性阻塞性肺疾病发病率也居高不下，急性呼吸窘迫综合征、慢性肺间质性疾病及免疫功能低下患者并发肺部感染等疑难危重症也日渐增多。

根据近年来呼吸道疾病的药物治疗共性特点为：一是通过呼吸机改善通气状态(药物的、机械的)，防止因缺氧产生的一系列应激反应，二是消炎尤其是炎症瀑布流(免疫性炎症和内源性炎症)和微生物感染所致炎症，三是对症处理。

近年来不断有文献报道，中药物质中的一些成份能促进肺泡表面活性物质的合成，并病变得到改善。目前国内外有自然提取和人工制剂的表面活性物质，治疗婴儿呼吸窘迫综合征有较好效果，外源性表面活性物质对ARDS仅能暂时使PaO2升高。氧自由基清除剂、抗氧化剂以及免疫治疗根据ARDS发病机制，针对发病主要环节，研究相应的药物给予干预，减轻肺和其它脏器损害，是目前研究热点之一。

肺泡表面活性物质是存在于正常肺泡内表面的一种能减弱肺泡表面张力的物质。其主要成分为“二棕榈酰卵磷脂”(DPPC)和特殊的脱辅基蛋白(apoprotein)相结合的复杂脂蛋白(表)。系由肺泡II型上皮细胞内质网所合成，转移并贮存于板层状包涵体中，随包涵体从细胞内释放，而分布于肺泡的内衬层的液膜。其生理功能有二：(1)使肺泡稳定地保持在扩张状态。当吸气时，肺泡扩张，表面活性物质分布变稀，仅具单分子层，因而对减弱表面张力的功效降低，肺泡容易回缩；当呼气时，肺泡缩小，表面活性物质分布变浓，减弱表面张力之功效提高，使肺泡不致大缩小，防止了“肺不张”。(2)防止肺毛细管中血浆向肺泡渗出。正常血浆胶体渗透压25毫米汞柱(1毫米汞柱＝0.133千帕)，大于肺循环毛细血管压(10毫米汞柱)。但如肺泡表面张力很大(可达50达因/厘米)，与血浆张力相等，会使肺毛细血管周围产生15毫米汞柱负压，此负压与毛细血管压相加，可使血浆外渗的有效滤过压超过血浆胶体渗透压，而造成肺水肿。正常情况下，由于表面活性物质存在，肺泡表面张力明显减小，而避免了肺泡内积水。肺泡表面活性物质在正常肺内不断更新，肺循环血流中断相当时间后，表面活性物质显著减少，以致肺泡表面张力增加，造成肺不张。胎儿到第30周左右，表面活性物质才移到肺泡表面，在此之前出生的婴儿常难于存活。

肺泡表面活性物质的化学组成

综上所述，肺泡表面活性物质是维持肺功能正常的重要物质，同时维护肺细胞膜的稳定性，抗细胞膜氧化是减少肺组织损害的重要措施。

中医认为，由呼吸道疾病所致的感冒诸病，其因多以风邪为主。风邪为患，常与六淫中热、寒、湿合而致病。其中风热合邪，为临床常见证候之一。风、热外侵，肺卫失宣。风热邪气郁于肌表，邪正相争，营卫失和，腠理不密，则见发热，恶风：风热上受，肺失清肃，窍道不利，则见头痛，鼻塞流浊涕，咳嗽咯稠痰。热毒蕴结气道及肺系，气血壅滞，则见咽喉等局部红肿热痛。中医治疗呼吸道疾病，历代积累了十分丰富的学术经验。近代研究亦证实，多种中药及其复方具有抗病毒、抗菌及改善患者局部和全身症状的综合作用，并由此研制了一系列剂型先进的新中成药，如银翘解毒片(冲剂、颗粒剂、胶囊、口服液、双解栓等)、双黄连口服液(粉针剂、注射液等)、银黄口服液、抗病毒口服液、抗病毒胶囊、清热灵冲剂、清热解毒口服液、解热清肺胶囊、柴胡口服液、金莲花冲剂、小儿风热清口服液、感冒清热胶囊、感冒退热口服液、抗感解毒片、白石冲剂等，这些药物有效地提高了疾病呼吸道感染的临床疗效。然而，目前开发的产品，或没有具备中药抗病毒及细菌双重功效，或过用连芩等苦寒之品，于上感初起与肺卫病机不尽吻合，或基本按中药现代药理作用，集解表、清里、凉血及祛风、除湿等于一方，用药庞杂不纯等，从而在一定程度上局限了用药范围，甚至影响疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种疗效确切的治疗呼吸道疾病的中药及其制备方法、复方制剂，既能治标，抗病毒，杀菌，又能治本。纠正机体失常的脏腑功能，还能达到使用安全，质量可控，服用剂量小，携带方便的要求。为实现上述目的，本发明提供了：一种治疗呼吸道疾病及其制备方法的药物，它是由下列重量份的原料药组成：陈皮10-30份，桔梗10-50份，水半夏10-30份，枇杷叶50-150份，款冬花5-15份，川贝母5-15份，北沙参10-30份，五味子2-8份，杏仁10-30份或0.1％杏仁水10-30份，杏仁油1份，薄荷脑0.1-0.3或薄荷10-30份。

所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等。

本发明的另一目的是提供一种制备上述治疗呼吸道感染的疾病的中药制备方法。

本发明所提供的制备方法，包括以下步骤：

A、贝母流浸膏的制备：取处方量川贝母，按所述方法制成同重量体积的川贝母流浸膏。第一次加入2-4倍量80％乙醇，先浸润1小时，然后煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)；第二、三次分别加入2.5-5倍量的70％乙醇，分别煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)。放药液、回收乙醇：第一次放液留取保留液与药材同重量的纯水体积的提取液，另器保存，余下提取液与第二、三次提取液合并，回收乙醇，并浓缩至约药材重量1/6-1/7等重水的体积。浓缩液放置常温，与保留液合并，搅拌均匀，静置48小时，取上清液，用适量60％乙醇调至与投入药材等重量纯水体积，搅拌均匀。送检后(检测乙醇含量和川贝母薄层检定)置于阴凉库中，合格后备用。

B、水提浓缩液的制备：其余药材水半夏、枇杷叶、北沙参、陈皮、桔梗g分别以饮用水清洗干净，备用。投料时将五味子、款冬花及洗净的枇杷叶、水半夏、北沙参、桔梗、陈皮，一次投入，投料时，先投部分的枇杷叶垫底，其余各药分两次投入，并且以枇杷叶隔开，最后以枇杷叶盖面。第一次加入饮用水约为药材重量的6-10倍，第二次加入饮用水8-10倍。开启夹层蒸汽，煎煮两次，从药液沸腾起计时，第一次2小时，第二次1小时。第一次放液不得少于药材量的5-8倍，第二次放出量液同前，两次提取液分经减压浓缩至同药材重量的水体积；如要制成糖浆、煎膏剂的第二次提取液不需减压浓缩，直接移交煮糖工序。

具体实施方式如下：

实施例一

陈皮10份，桔梗50份，水半夏10份，枇杷叶50份，款冬花15份，川贝母15份，北沙参10份，五味子2份，0.1％杏仁水10份，杏仁油1份，薄荷10份或薄荷脑0.1份，麻黄30份，以上药材，拣除杂质；其中，桔梗、北沙参、麻黄切成2-3cm，川贝压碎，款冬花筛去灰屑，备用。分别采用醇提和水提两种工艺进行“去粗存精”的精制处理。

贝母流浸膏的制备：取处方量川贝母，按所述方法制成同重量体积的川贝母流浸膏。第一次加入2-4倍量80％乙醇，先浸润1小时，然后煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)；第二、三次分别加入2.5-5倍量的70％乙醇，分别煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)。

放药液、回收乙醇：第一次放液留取保留液与药材同重量的纯水体积的提取液，另器保存，余下提取液与第二、三次提取液合并，回收乙醇，并浓缩至约药材重量1/6-1/7等重水的体积。浓缩液放置常温，与保留液合并，搅拌均匀，静置48小时，取上清液，用适量60％乙醇调至与投入药材等重量纯水体积，搅拌均匀。送检后(检测乙醇含量和川贝母薄层检定)置于阴凉库中，合格后备用。

水提浓缩液的制备：其余药材水半夏、枇杷叶、北沙参、陈皮、桔梗g分别以饮用水清洗干净，备用。投料时将五味子、款冬花及洗净的枇杷叶、水半夏、北沙参、桔梗、陈皮，一次投入，投料时，先投部分的枇杷叶垫底，其余各药分两次投入，并且以枇杷叶隔开，最后以枇杷叶盖面。第一次加入饮用水约为药材重量的6-10倍，第二次加入饮用水8-10倍。开启夹层蒸汽，煎煮两次，从药液沸腾起计时，第一次2小时，第二次1小时。第一次放液不得少于药材量的5-8倍，第二次放出量液同前，两次提取液分经减压浓缩至同药材重量的水体积；如要制成糖浆、煎膏剂的第二次提取液不需减压浓缩，直接移交煮糖工序。

必要时，把醇提部份和水提部份混匀，用适宜工艺(如喷雾干燥或冷冻干燥)干燥，备用。

实施例二

陈皮30份，桔梗10份，水半夏30份，枇杷叶100份，款冬花5份，川贝母5份，北沙参30份，五味子8份，杏仁30份，薄荷脑0.3份或薄荷30份，桂枝30份，以上药材，拣除杂质；其中，桔梗、北沙参、桂枝切成2-3cm，川贝压碎，款冬花筛去灰屑。以上药材同实施例一的方法进行处理，制成浸膏或干燥品，备用。

实施例三

陈皮20份，桔梗30份，水半夏20份，枇杷叶150份，款冬花10份，川贝母10份，北沙参20份，五味子5份，0.1％杏仁水20份，，薄荷脑0.22份或薄荷25份，以上药材，拣除杂质；其中，桔梗、北沙参切成2-3cm，川贝压碎，款冬花筛去灰屑；以上药材同实施例一的方法进行处理，制成浸膏或干燥品，备用。

实施例四

取上实施例备用品，按剂型需要添加适宜的赋型剂制成各种适宜的剂型，如取浸膏加适量的液体葡萄糖、糖浆、蜂蜜、香精、防腐剂可制成煎膏剂、糖浆剂。如取干燥品，加适宜的崩解剂、润滑剂和其它赋型剂，用干法或湿法制颗粒、整粒、压制成片剂。或通过适宜的工艺制成颗粒剂、滴丸剂和口服液。

实施例五

通过预试验，对以上实施例的制剂进行了提高肺功能试验，主要通过平喘效果进行，因为平喘是改善血气氧分压、缓解气管、支气管平滑肌痉挛和消除炎症的综合效果。其它有关如血气氧分压、肺泡表面活性物质方面的深入研究正在进行中。现将平喘试验说明如下：

本实验采用磷酸组胺致喘模型，观察了发明物的平喘作用。结果表明本发明实现了具有明显的平喘作用。

方法和结果，实验选用健康豚鼠，把预选合格的豚鼠(以150秒内出现III级抽搐或IV级跌倒反应者为合格)随机分成模型对照组，阳性药氨茶碱对照组(0.2g/kg)，受试药为本发明物的煎膏剂，3个剂量组为(0.83、420、8.30g生药/kg，分别相当于临床的日量、5倍和10倍日量)。给药组连续灌胃给药5天(0.5ml/100g体重)，对照组给予等容量蒸馏水。末次给药1h后，把豚鼠置于4L容积的干燥器内，以2mg/ml磷酸组胺，通过超声雾化器喷雾45秒，记录从喷雾开始至症状出现(以抽搐、跌倒为准)作为潜伏时间，观察6分钟，不跌倒者按360秒计算。给药组与对照组比较，进行统计学处理(t检验)。

结果表明，本发明物煎膏剂中，高剂量组可明显延长豚鼠引喘潜伏期，延长率分别为30.8％和62.5％，提示对磷酸组胺致喘豚鼠有平喘作用。详见下表。

发明物煎膏剂对豚鼠的平喘作用(X±SD)

注：与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实施例六

安全性研究——长期毒性试验

用发明物煎膏剂根据药品安全性评价原则和GLP等相关资料的要求进行了大鼠的长期毒性试验。试验使用6～8周龄的SD大鼠72只，体重为190±40克，随机分为3组，雌雄各半。设10.0ml浸膏/公斤体重(相当于19.77克生药/公斤体重，为最大给药浓度，约为人临床拟用量的112倍)、1.0ml浸膏/公斤体重(相当于1.977克生药/公斤体重，约为人临床拟用量的11倍)二个剂量组和一个空白对照组。采用灌胃法给药，每日一次，连续给药4周，并停药2周作恢复性观察。试验结果：试验动物的外观、活动和行为均未见明显异常，体重均有增加，低剂量组的动物增重与空白对照组比较未见显著性差异(P＞0.05)，高剂量组的动物(♂)增重低于空白对照组(P＜0.05)，可能与动物摄入高浓度受试物而摄入饮料不足有关。给药4周，给药组动物的部分血液学、血液生化学指标与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，但均在正常范围内波动；给药组动物的脏器重量及脏器系数与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)；系统解剖及组织学检查未见与受试物有关的病理学改变。恢复期2周给药组动物的各种检测指标均与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。提示本品无明显的延迟性毒性。表明该发明物在本试验所用剂量和时间范围内未见明显的毒性反应。

一般观察试验期间，低剂量组♂1在第1周死亡，原因为灌胃失误，解剖见少量药物吸入肺部赞成死亡。其它各组动物外观、行为活动未见异常，体重均有增加，低剂量组的动物增重与空白对照组比较未见显著性差异(P＞0.05)，高剂量组的动物(♂)增重低于空白对照组(P＜0.05)。详见表1、图1和图2。

血液学检查：详见表2。

给药4周低剂量组动物(♂)红细胞数略高，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，给药组动物(♂)血小板数略低，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。恢复期2周给药组动物的血液学指标与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。

血液生化学检查：详见表3.

给药4周高剂量组、低剂量组(♀)的尿素氮及高剂量组(♀)的肌酐略有升高，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。恢复期2周给药组动物的各项指标与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。

病理检查：

系统解剖：给药4周及恢复期2周，各组动物的主要器官均未见明显病理性改变。

脏器重量及脏器系数：详见表4及表5。给药4周及恢复期2周各组动物的脏器重量及脏器系数与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。

组织学检查：见表6。给药期高剂量组与空白对照组均有个别动物的肺组织出现不同程度的炎细胞浸润，两者比较未见显著性差异，故考虑药源性病理改变不大。恢复期高剂量组动物与空白对照组也未见药源怀病理改变

表1发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠体重的影响(g，X±SD)

注：

a.0-4周为给药期，5-6周为恢复期。

b.^＊P＜0.05，与空白对照组比较有显著性差异

c.试验期间低剂量组♂1在第1周死亡，原因为灌胃失误，少量药物吸入肺部造成死亡。

表2.发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠血液指标的影响(X±SD)

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01

表3.发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠血液生化学的影响(X±SD)

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01

表4.发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠脏器重量的影响(g，X±SD)

注：给药期及恢复期给药组动物的脏器重量与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)

表5.发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠脏器系数的影响(g，X±SD)

注：给药期及恢复期给药组动物的脏器系数与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)

表6发明物煎膏剂经口给药4周及停药2周对大鼠的组织学检查结果

注：-无异常；±偶见轻度改变；+轻度改变；++中度改变；+++严重改变。

实施例七

临床有效性研究

对以下医院进行了发明物的有效性试验，现将实验情况说明如下：

一般资料共有合格受试者425例，发明物组306例，对照组119例；门诊病人391例(发明物组279例，对照组112例)，住院病人34例(发明物组27例，对照组7例)。西医诊断全部为急性气管-支气管炎。中医辨证属于风热咳嗽证者241例，属痰热咳嗽者113例，属燥热咳嗽者71例。

发明物与对照物两组可比性检查

(一)两组年龄比较

表1两组年龄分段的比较

X²＝1.844P＝0.764

两组年龄组段构成比较，差异无显著性意义。

两组治疗过程中合并用药情况比较

表2两组治疗过程中合并用药情况比较

X²＝0.724P＝0.395

两组治疗过程中合并用药情况比较，差异无显著性意义。

两组病程(天)比较

表3两组病程(天)比较

X²＝0.298P＝0.990

两组病情比较，差异无显著性意义。

两组中医证候构成比较

表4两组中医证候构成比较

X²＝3.233P＝0.199

两组中医证候构成比较，差异无显著性意义。

两组治疗前咳嗽状况比较

表5两组治疗前咳嗽比较

秩和检验u＝1.809P＝0.070

治疗前两组咳嗽比较，差异无显著性意义。

两组治疗前咯痰比较

表6两组治疗前咯痰比较

秩和检验u＝0.574P＝0.566

两组治疗前咯痰比较，差异无显著性意义。

两组治疗前胸闷比较

表7两组治疗前胸闷比较

秩和检验u＝0.446P＝0.656

两组治疗前胸闷比较，差异无显著性意义。

两组治疗前发热比较

表8两组治疗前发热比较

秩和检验u＝0.091P＝0.928

两组治疗前发热比较，差异无显著性意义。

两组治疗前口渴比较

表9两组治疗前口渴比较

秩和检验u＝0.916P＝0.360

两组治疗前口渴比较，差异无显著性意义。

两组治疗前其他临床症状比较

表10两组治疗前其他临床症状比较

两组治疗前鼻塞、流黄涕、恶风、头痛、咽痛、咽干舌燥、口鼻干燥、气喘息粗、声音沙哑、便干、尿黄比较，差异无显著性意义。

两组治疗前舌象比较

表11两组治疗前舌质比较

X²＝3.196P＝0.202

两组治疗前舌质比较，差异无显著性意义。

表12两组治疗前舌苔比较

X²＝3.048P＝0.384

两组治疗前舌苔比较，差异无显著性意义。

两组治疗前脉象比较

表13两组治疗前脉象比较

X²＝5.165P＝0.523

两组治疗前脉象比较，差异无显著性意义。

两组治疗前肺部听诊比较

表14两组治疗前肺部听诊比较*

X²＝0.393P＝0.531

*发明物组有2例、对照组有3例未做肺部听诊检查

两组治疗前肺部听诊比较，差异无显著性意义。

两组治疗前胸透比较

表15两组治疗前胸透比较*

X²＝1.210P＝0.271

*发明物组有213例、对照组有90例未做胸透检查

两组治疗前肺部听诊比较，差异无显著性意义。

两组治疗前痰细菌培养情况

发明物组治疗前有113例进行了痰细菌培养，有4例阳性；对照组治疗前有39例进行了痰细菌培养，均为阴性。两组比较，差异无显著性意义(精确概率法，P＝0.573)。

可比性研究结论：

上述治疗前可比性检测表明，两组年龄、性别、病程、中医证候、合并用药情况、主要临床症状、舌象、脉象、肺部听诊、胸透和痰培养等比较，差异均无显著性意义。提示影响两组预后的主要因素在两组具有均衡性，两组可比性较好。

疗效比较

(一)总疗效比较

表16两组总疗效比较

秩和检验u＝5.275P＝0.000

发明物组临床痊愈率为44.8％，显效率为18.3％，有效率为34.0％，临床痊愈率及显效率为63.1％，总有效率为97.1％；对照组临床痊愈率为26.9％，显效率为11.8％，有效率为39.5％，临床痊愈率及显效率为38.7％，总有效率为78.2％。两组比较，差异有非常显著性意义。

(二)不同中医证候的两组疗效比较

表17不同证候两组疗效比较

风热咳嗽证候患者两组疗效比较，差异有非常显著性意义。痰热咳嗽证及燥热咳嗽证患者中，两组疗效比较，差异无显著性意义。

(三)治疗后临床症状疗效比较

1、咳嗽改善程度比较

表18咳嗽改善程度比较^*

秩和检验u＝4.538P＝0.000

*加重表示：治疗后症状等级记分较治疗前升高

无改善表示：治疗后症状等级记分较治疗前无变化

改善1级表示：治疗后症状等级记分较治疗前降低1级

改善2级表示：治疗后症状等级记分较治疗前降低2级

改善3级表示：治疗后症状等级记分较治疗前降低3级

治疗前未出现该症状者未列入统计下同。

两组治疗后咳嗽改善程度比较，差异有非常显著性意义。

2、咯痰改善程度比较

表19咯痰改善程度比较

秩和检验u＝4.285P＝0.000

两组治疗后咯痰改善程度比较，差异有非常显著性意义。

3、胸闷改善程度比较

表20胸闷改善程度比较

秩和检验u＝0.720P＝0.472

两组治疗后胸闷改善程度比较，差异有非常显著性意义。

4、发热改善程度比较

表21发热改善程度比较

秩和检验u＝1.076P＝0.282

两组治疗后发热改善程度比较，差异有非常显著性意义。

5、口渴改善程度比较

表22渴改善程度比较

秩和检验u＝3.413P＝0.001

两组治疗后口渴改善程度比较，差异有非常显著性意义。

6、治疗后临床症状消失率比较

表23治疗后临床症状消失率比较[一]

表24治疗后临床症状消失率比较[二]

表25治疗后临床症状消失率比较[三]

两组治疗后咳嗽、咯痰、口渴、鼻塞、流黄涕、咽痛、咽干舌燥、口鼻干燥、便干、尿黄症状消失率比较，差异有显著性意义。两组治疗后胸闷、发热、恶风、头痛、声音沙哑症状消失率比较，差异无显著性意义。两组治疗后气喘息粗症状均全部消失。

(四)治疗后肺部听诊、胸透疗效比较

表276治疗后肺部听诊、胸透疗效比较

两组治疗后肺部听诊情况比较，差异有显著性意义；两组治疗后胸透检查比较，差异无显著性意义。

(五)痰培养变化情况

发明物组治疗前痰培养检查113例，有4例为阳性，其余109例均为阴性；该组治疗后痰培养复查17例，均为阴性。治疗前痰培养阳性者4例，只复查1例，为阴性。治疗前痰培养阴性者109例，只复查16例，均为阴性。

对照组治疗前痰培养检查39例，均为阴性；该组治疗后痰培养复查4例，均为阴性。

(六)两组治疗过程中合并用药与未合并用药疗效比较

表28两组治疗过程中合并用药与未合并用药疗效比较(秩和检验)

发明物组内合并用药与未合并用药病人疗效比较，秩和检验u＝2.366，P＝0.018

对照组内合并用药与未合并用药病人疗效比较，秩和检验u＝0.286，P＝0.775

治疗过程中合并用药的两组疗效比较，差异无显著性意义。

治疗过程中未合并用药的两组疗效比较，差异有显著性意义。发明物组临床痊愈率为47.1％，显效率为17.5％；对照组临床痊愈率为28.6％，显效率为13.3％。

发明物组内合并用药与未合并用药病人疗效比较，差异有显著性意义。

对照组内合并用药与未合并用药病人疗效比较，差异无显著性意义。

(七)有关治疗过程中合并用药情况

临床试验期间，由于病情治疗需要，有部分病例合并使用抗菌素或其它中药制剂。发明物组有26例合并用药，对照组有14例合并用药。具体合并用药情况如下：

(八)不同病程的疗效比较

表29不同病程的两组疗效比较(秩和检验)

发明物组内病程3天以内与病程超过3天病人的疗效比较，秩和检验u＝1.818，P＝0.069

对照组内病程3天以内与病程超过3天病人的疗效比较，秩和检验u＝0.206，P＝0.837

病程3天以内的病人两组疗效比较，差异有显著性意义。发明物组临床痊愈率为46.3％，显效率为17.7％；对照组临床痊愈率为27.3％，显效率为12.7％。

病程超过3天的病人两组疗效比较，差异有显著性意义。

发明物组内病程3天以内与病程超过3天病人的疗效比较，差异无显著性意义。

对照组内病程3天以内与病程超过3天病人的疗效比较，差异无显著性意义。

四、安全性检测

发明物组治疗前检测了132例血常规(其中119例白细胞数在正常范围，13例白细胞数超过10×10⁹/L)。119例治疗前白细胞数正常者，治疗后复查了113例，有1例白细胞数降低(3.4×10⁹/L)，1例白细胞数升高(11.8×10⁹/L)，其余111例均在正常范围；13例治疗前白细胞数超过10×10⁹/L者，治疗后复查有1例白细胞数仍超过10×10⁹/L，其余12例治疗后均恢复正常。

发明物组治疗前检测了122例尿常规，有108例正常，14例异常(其中9例为WBC“+”、3例为蛋白“+”、1例尿糖“+”、1例尿胆原“+”)。108例治疗前尿常规正常患者，治疗后复查了104例，1例异常(尿糖“+”)，其余103例均正常；14例治疗前尿常规异常患者，治疗后复查了13例，8例恢复正常，5例仍异常(1例蛋白“+”未改善、2例WBC“+”未改善、2例WBC“+”转为尿糖“+”和尿胆原“+”)。

发明物组治疗前检测了120例大便常规，除1例异常(镜子下白细胞2-4个)外，其余119例均为正常。119例治疗前正常者治疗后复查了113例，均未见异常；1例治疗前异常者治疗后复查恢复正常。

发明物组治疗前检测了120例肝功能(ALT)，4例ALT升高(分别为259.7、48、47、42IU/L)，其余116例均为正常。116例治疗前ALT正常者治疗后复查了110例，1例出现ALT升高(由38升高到44IU/L)，其余未见异常；4例治疗前ALT升高者治疗后复查，3例恢复正常，1例仍升高(42IU/L)。

发明物组治疗前检测了121例肾功能(BUN)，2例BUN升高(分别为7.2、7.6mmol/L)，其余119例均为正常。119例治疗前BUN正常者治疗后复查了113例，2例出现BUN升高(分别由6.8升高至7.2mmol/L、由1.9升高至7.5mmol/L)，其余111例均未见异常；2例治疗前BUN升高者治疗后复查了1例，恢复正常。

发明物组治疗前检测了121例心电图，20例出现异常(包括6例窦性心律失常、4例电轴左偏、3例心肌劳累、3例束支传导阻滞、2例肢导联低电压、1例T波异常、1例结性早搏)，其余101例均为正常。101例治疗前心电图正常者治疗后复查了94例，2例出现异常(1例窦性心动过缓、1例偶发室性早搏)，其余92例未见异常。20例治疗前异常者治疗后复查了18例，5例恢复正常，13例仍异常(4例窦性心律失常、3例束支传导阻滞、2例电轴左偏、2例肢导联低电压、1例心肌劳累、1例左室高电压)。

对照组治疗前检测了47例血常规，其中39例白细胞数在正常范围，8例白细胞数超过10×10⁹/L。38例治疗前白细胞数正常者，治疗后复查了37例，1例白细胞数降低(3.8×10⁹/L)，其余36例均在正常范围；8例治疗前白细胞数超过10×10⁹/L者治疗后复查了7例，有1例白细胞数仍超过10×10⁹/L(为10.1×10⁹/L，11.3×10⁹/L)，1例白细胞数降低(3.9×10⁹/L)，其余5例治疗后恢复正常。

对照组治疗前检测了44例尿常规，有37例正常，7例异常(3例为RBC“+”、2例为WBC“+”、2例为蛋白“+”)。37例治疗前尿常规正常者治疗后复查了33例，32例正常，1例异常(WBC“+”)；9例治疗前尿常规异常患者治疗后复查了7例，3例恢复正常，4例仍为异常(2例为蛋白“+”、1例WBC“+”、1例RBC“+”)。

对照组治疗前检测了42例大便常规，均为正常。治疗后复查了38例，未见异常。

对照组治疗前检测了45例肝功能(ALT)，3例升高(分别为41u、49u、74u)，其余42例均为正常。42例治疗前正常者治疗后复查了38例，均未见异常；3例治疗前升高者治疗后复查，均恢复正常。

对照组治疗前检测了45例肾功能(BUN)，均为正常，治疗后复查了41例，40例未见异常，1例BUN升高(由6.6升高至7.6mmol/L)。

对照组治疗前检测了43例心电图，其中39例为正常心电图，4例为异常(2例窦性心动过缓、1例左室高电压、1例电轴左偏)。39例治疗前正常心电图患者治疗后复查了38例，均未见异常；4例治疗前异常者治疗后复查，2例恢复正常，2例仍异常(1例窦性心动过缓、1例为心肌劳累)。

五、不良事件观察

发明物组和对照组用药过程中均未有不良事件报告，也未观察到不良反应。

六、剔除病例分析

一般情况共有剔除病例102例，发明物组组78例，对照组24例。广州中医药大学第二附属医院18例，广州市中医院22例，广东省第二中医院23例，广州中医药大学第一附属医院39例。

剔除原因

诊断不符合标准者共59例，其中上呼吸道感染33例，慢性支气管炎急性发作13例，咽炎6例，肺炎4例，其它尚有肺气肿、化脓性扁桃体炎等。

年龄；小于18岁者3例，大于70岁者6例。

病程：大于等于10天者11例，6-9天者19例。

体温：大于39度者5例，大于38.5度小于39度者10例。

剔除病例两组均衡性比较

1、两组剔除病例年龄比较

表30两组剔除病例年龄分段的比较

X²＝4.328P＝0.363

两组剔除病例年龄组段构成比较，差异无显著性意义。

2、两组剔除病例性别比较

表31两组剔除病例性别比较

X²＝1.856P＝0.173

两组剔除病例性别构成比较，差异无显著性意义。

3、两组剔除病例治疗过程中合并用药情况比较

表32两组剔除病例治疗过程中合并用药情况比较

X²＝0.989P＝0.320

剔除病例两组治疗过程中合并用药情况比较，差异无显著性意义。

4、两组剔除病例病程(天)比较

表33两组剔除病例病程(天)比较

秩和检验u＝0.237P＝0.813

两组剔除病例病程比较，差异无显著性意义。

5、两组剔除病例中医证候构成比较

表34两组剔除病例中医证候构成比较

X²＝3.291P＝0.193

两组剔除病例中医证候构成比较，差异无显著性意义。

6、两组剔除病例治疗前咳嗽比较

表34两组剔除病例治疗前咳嗽比较

秩和检验u＝0.570P＝0.569

两组剔除病例治疗前咳嗽比较，差异无显著性意义。

7、两组剔除病例治疗前咯痰比较

表36两组剔除病例治疗前咯痰比较

秩和检验u＝0.409P＝0.683

两组剔除病例治疗前咯痰比较，差异无显著性意义。

8、两组剔除病例治疗前胸闷比较

表37两组剔除病例治疗前胸闷比较

秩和检验u＝0.121P＝0.904

两组剔除病例治疗前胸闷比较，差异无显著性意义。

9、两组剔除病例治疗前口渴比较

表38两组剔除病例治疗前口渴比较

秩和检验u＝0.371P＝0.710

两组剔除病例治疗前口渴比较，差异无显著性意义。

10、两组剔除病例治疗前发热比较

表39两组剔除病例治疗前发热比较

秩和检验u＝0.095P＝0.925

两组剔除病例治疗前发热比较，差异无显著性意义。

上述检验结果表明，剔除病例两组的组间均衡性较好。

11、两组剔除病例不良反应情况

两组所有剔除病例，未观察到严重不良事件及不良反应。

(四)剔除病例对疗效的影响分析

表40两组剔除病例对疗效比较

秩和检验u＝1.616P＝0.106

结果表明，剔除病例两组的疗效相比，差异无统计学意义。

因为上述原因而剔除的病例分析表明，两组剔除病例在性别、年龄、病程、中医证候、主要临床症状、不良反应情况以及对疗效的影响方面均无显著性差异。可以认为，上述原因剔除的病例并未影响对两组疗效的评价。

本研究采用随机对照试验方法，共观察了425例咳嗽患者(西诊断为急性气管-支气管炎)，其中发明物组306例，对照组119例。

可比性检测表明，治疗前两组在性别、年龄、病程、中医证候、合并用药情况、主要临床症状、舌象、肺部听诊、胸透和痰培养等可能影响疗效评价的因素均具有均衡性。

总疗效分析表明，发明物组临床痊愈率为44.8％，显效度为18.3％，有效率为34.0％，临床痊愈率及显效率为63.1％，总有效率为97.1％；对照组临床痊愈率26.9％，显效率为11.8％，有效率为39.5％，临床痊愈率及显效率为38.7％，总有效率为78.2％。两组比较，差异有显著性意义。提示发明物煎膏剂治疗咳嗽(急性气管-支气管炎)的临床总疗效高于对照药橘红痰咳煎膏。

分析不同中医证候疗效提示，两组对风热咳嗽、痰热咳嗽和燥热咳嗽患者均有疗效，风热咳嗽证两组疗效比较，差异有显著性意义，而痰热咳嗽证及燥热咳嗽证两组疗效比较，差异无显著性意义。提示发明物煎膏剂对风热咳嗽疗效较对照药为佳。

临床症状疗效结果表明，两组治疗后对患者的咳嗽、咯痰、胸闷、发热、口渴症状均有明显改善作用，且发明物煎膏剂对咳嗽、咯痰、口渴症状的改善率明显高于对照组(P＜0.05)；发明物煎膏剂组治疗后鼻塞、流黄涕、咽痛、咽干舌燥、口鼻干燥、便干、尿黄消失率也明显高于对照组(P＜0.05)。提示发明物煎膏剂能明显改善咳嗽患者的主要临床症状，且疗效高于对照药。

本研究部分病例在治疗过程中，合并使用其它药物，对此我们进行了合并用药与未合并用药的组间疗效比较。结果表明，未合并用药的病人中，发明物组疗效高于对照组(P＜0.05)；合并用药的病人中，发明物组疗效与对照组相近(P＞0.05)发明物组内合并用药与未合并用药病人之间的疗效差异有显著性意义(P＜0.05)，发明物组内未合并用药者的临床痊愈加显效率(64.6％)优于合并用药者(46.1％)；对照组内合并用药病人的疗效与未合并用药病人的疗效也相近(P＞0.05)。提示本研究部份病人治疗过程中合并用药并未提高试验药的疗效，未影响对试验药临床疗效的客观评价。

为明确不同病程对临床疗效的影响，本试验不同病程的疗效进行了分析。病程3天以内的病人两组疗效比较，差异有显著性意义；病程超过3天的病人两组疗效比较，差异无显著性意义；发明物组内病程超过3天与病程超过3天病人的疗效比较，差异无显著性意义；对照组内病程超过3天与病程超过3天病人的疗效比较，差异无显著性意义。提示病程长短未影响对试验药临床疗效的客观评价。

观察期间，发明物组和对照组均未观察到严重不良事件及不良反应。

临床试验实施过程中有102例被剔除，剔除病例分析表明，这些病例的剔除未影响两组疗效的评价。

通过425例临床试验结果分析，表明发明物煎膏剂治疗咳嗽(急性气管-支气管炎)的临床疗效优于对照药，能明显改善患者咳嗽、咯痰、口渴等主要临床症状。可用于急性气管-支气管炎患者，且中医辨证属于风热咳嗽、痰热咳嗽和燥热咳嗽的临床治疗。治疗过程中未发现其对心、肝、肾功能及血液系统有明显损害，临床应用安全。

Claims (6)

1、一种治疗呼吸道疾病的中药，其特征是由下列重量份的原料药制成，陈皮10-30份，桔梗10-50份，水半夏10-30份，枇杷叶50-150份，款冬花5-15份，川贝母5-15份，北沙参10-30份，五味子2-8份，杏仁10-30份或0.1％杏仁水10-30份或杏仁油0-1份，薄荷脑0.1-0.3或薄荷10-30份。

2、如权利要求1所述的中药，其特征在于它的制剂是煎膏剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、滴丸剂、糖浆剂或口服液。

3、如权利要求1所述的中药在制备比机械性通气更能提高血气氧分压的药物中的应用。

4、权利要求3所述的中药在制备提高肺泡表面活性物质的作用的药物中的应用。

5、如权利要求1所述的中药在制备具有抗炎、平喘、抗氧化及止咳作用的药物中的应用。

6、一种如权利要求1所述的治疗呼吸道疾病的中药制备方法：

A、贝母流浸膏的制备：取处方量川贝母，按所述方法制成同重量体积的川贝母流浸膏；第一次加入2-4倍量80％乙醇，先浸润1小时，然后煮沸回流提取4小时，每小时强制循环一次，每次15分钟；第二、三次分别加入2.5-5倍量的70％乙醇，分别煮沸回流提取4小时，每小时强制循环一次，每次15分钟；放药液、回收乙醇：第一次放液留取保留液与药材同重量的纯水体积的提取液，另器保存，余下提取液与第二、三次提取液合并，回收乙醇，并浓缩至药材重量1/6-1/7等重水的体积；浓缩液放置常温，与保留液合并，搅拌均匀，静置48小时，取上清液，用适量60％乙醇调至与投入药材等重量纯水体积，搅拌均匀；进行乙醇含量检测和川贝母薄层检定后，置于阴凉库中，合格后备用；

B、水提浓缩液的制备：其余药材水半夏、枇杷叶、北沙参、陈皮、桔梗分别以饮用水清洗干净，备用；投料时将五味子、款冬花及洗净的枇杷叶、水半夏、北沙参、桔梗、陈皮，一次投入，投料时，先投部分的枇杷叶垫底，其余各药分两次投入，并且以枇杷叶隔开，最后以枇杷叶盖面；第一次加入饮用水为药材重量的6-10倍，第二次加入饮用水8-10倍；开启夹层蒸汽，煎煮两次，从药液沸腾起计时，第一次2小时，第二次1小时；第一次放液不得少于药材量的5-8倍，第二次放出量液同前，两次提取液分经减压浓缩至同药材重量的水体积；如要制成糖浆、煎膏剂的第二次提取液不需减压浓缩，直接移交煮糖工序。