CN104523582A - 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺 - Google Patents

一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN104523582A
CN104523582A CN201410781310.1A CN201410781310A CN104523582A CN 104523582 A CN104523582 A CN 104523582A CN 201410781310 A CN201410781310 A CN 201410781310A CN 104523582 A CN104523582 A CN 104523582A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
woods
sulphuric acid
minutes
walks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410781310.1A
Other languages
English (en)
Inventor
黄汉伟
许娟
蒲洪
陈小宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410781310.1A priority Critical patent/CN104523582A/zh
Publication of CN104523582A publication Critical patent/CN104523582A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种稳定的硫酸特步他林注射液，其中每1ml含有0.1-0.4mg的硫酸特步他林，8.0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。本发明通过在制备工艺中们采用氮气保护，可以减少抗氧剂使用，采用低温配制来控制产品的稳定性，保障在蒸汽灭菌后杂质稳定可以减少金属离子络合剂。本发明解决了用于临床静脉注射液中无需过多的添加其他辅料来维持制剂的稳定性，保障了临床安全用药。

Description

一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺
技术领域
本发明涉及一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺，属于药物制剂领域。
背景技术
硫酸特步他林化学名(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种选择性的β2-受体激动剂，其支气管扩张作用比沙丁胺醇弱，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。
硫酸特布他林对光、氧、碱及高温敏感且易水解，制成注射液后稳定性较差。目前国内上市硫酸特布他林注射液主要是通过在药物处方中添加抗氧剂焦亚硫酸钠和金属离子络合剂EDTA-2Na来解决药物的稳定性。如CN201310511264.9所描述的。然而，焦亚硫酸钠具有较强的毒副作用，包括引起支气管痉挛和过敏性反应，严重者会引起死亡；另外EDTA-2Na通过静脉输注，时间过快或长时间大剂量可能引起低血钙症。因此CN201310511264.9公开的注射液的临床应用安全性存在一定的隐患。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于解决现有技术条件下硫酸特步他林注射液的稳定性同时降低注射液的安全隐患。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种稳定的硫酸特步他林注射液，其中每1ml含有0.1-0.4mg的硫酸特步他林，8.0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。
作为优选，本发明上述硫酸特步他林注射液中的硫酸特步他林为0.15-0.35mg，最优选为0.25mg；氯化钠优选为8.5-9.5mg，最优选为8.9mg。
进一步的，上述硫酸特步他林注射液的pH值为3.0-5.0，优选3.5-4.5。
在本发明的一个具体实例中，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.25g，氯化钠8.9g，注射用水加至1000ml。
在本发明的一个具体实例中，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.20g，氯化钠8.5g，注射用水加至1000ml。
本发明的另一目的是提供一种上述硫酸特步他林注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)在注射用水中加入氯化钠，搅拌溶解；
2)在步骤1所得溶液中加入活性炭，并通入氮气搅拌；
3)继续加入硫酸特步他林，通入氮气搅拌使之全部溶解；
4)调节pH值后过滤除去活性炭，补足注射用水；
5)通入氮气循环搅拌，调节pH值，中间体取样检测含量和pH值；
6)灌装，充入氮气后熔封，并湿热灭菌。
作为优选，步骤1中所述注射用水量优选为总量的70-100％，更有选为80％-100％，更优选为90％-100％，最优选为98％；所述注射用水的温度控制在40℃以下，优选35℃以下，更优选30℃以下，最优选25℃及以下。
作为优选，步骤2所述活性炭加入量为氯化钠质量的3-5％，优选为3％；搅拌时间为5分钟。
作为优选，步骤3的搅拌时间为5-30分钟。
作为优选，步骤4加入盐酸溶液调节pH值至3.2-4.6，优选3.4-4.0，特别优选3.5-3.7，盐酸用量优选4-100ml；采用0.45-5um孔径的滤器过滤除活性炭，滤液加温度为40℃以下，优选35℃以下，更优选30℃以下，最优选25℃及以下的注射用水至全量。
作为优选，步骤5的搅拌时间为10分钟，调节pH值3.4-4.0。
作为优选，步骤6是将药液经过0.22μm孔径终端滤器过滤后灌装；湿热灭菌的条件为115℃下35分钟或116℃下40分钟或121℃下8分钟-12分钟；更优选115℃下35分钟、121℃下8分钟；特别优选115℃下35分钟。
在本发明中，通过在制备工艺中们采用氮气保护，可以减少抗氧剂使用，采用低温配制来控制产品的稳定性，保障在蒸汽灭菌后杂质稳定可以减少金属离子络合剂。
本发明的有益效果在于：本发明解决了用于临床静脉注射液中无需过多的添加其他辅料来维持制剂的稳定性，保障了临床安全用药。
具体实施方式
实施例1
处方：硫酸特布他林 0.25g
    氯化钠   8.9g
注射用水加至 1000ml。
制备工艺：简述：处方量98的注射用水，温度40℃，一次加入氯化钠和硫酸特布他林，搅拌溶解，加入氯化钠量0.3％的活性炭，搅拌15分钟，脱碳，过滤，滤液调节pH4.0。0.22um孔径终端滤器过滤，灌封于中性硼硅玻璃安瓿中，每支灌装1ml，115℃湿热灭菌35分钟，即得。
实施例2
处方：硫酸特布他林 0.20g
    氯化钠   8.5g
注射用水加至 1000ml。
制备工艺同实施例1。
实施例3
实施例1-2稳定性考察设置对比例1-2：
处方：硫酸特布他林 0.25g
焦亚硫酸钠 0.25g
EDTA-2Na   0.1g
    氯化钠   8.5g
注射用水加至 1000ml。
对比实例2：
处方：硫酸特布他林 0.25g
焦亚硫酸钠 0.25g
EDTA-2Na   0.1g
    氯化钠   8.9g
注射用水加至 1000ml。
上述实施实例1和2、对比实例1和2的样品分别在0天以及温度40℃下(避光)放置6个月，其稳定性结果如下：
实施例1-2与对比实例1-2的稳定性考察-杂质
实施例1-2与对比实例1-2的稳定性考察-pH与含量

Claims (10)

1.一种稳定的硫酸特步他林注射液，其中每1ml含有0.1-0.4mg的硫酸特步他林，8.0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的硫酸特步他林注射液，其中硫酸特步他林为0.15-0.35mg，最优选为0.25mg；氯化钠优选为8.5-9.5mg，最优选为8.9mg。
3.如权利要求1或2所述的硫酸特步他林注射液，其中所述注射液的pH值为3.0-5.0，优选3.5-4.5。
4.如权利要求1-3任一项所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.25g，氯化钠8.9g，注射用水加至1000ml。
5.如权利要求1-3任一项所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.20g，氯化钠8.5g，注射用水加至1000ml。
6.权利要求1-5任一项所述硫酸特步他林注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)在注射用水中加入氯化钠，搅拌溶解；
2)在步骤1所得溶液中加入活性炭，并通入氮气搅拌；
3)继续加入硫酸特步他林，通入氮气搅拌使之全部溶解；
4)调节pH值后过滤除去活性炭，补足注射用水；
5)通入氮气循环搅拌，调节pH值，中间体取样检测含量和pH值；
6)灌装，充入氮气后熔封，并湿热灭菌。
7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤1中所述注射用水量优选为总量的70-100％，更有选为80％-100％，更优选为90％-100％，最优选为98％；所述注射用水的温度控制在40℃以下，优选35℃以下，更优选30℃以下，最优选25℃及以下。
8.权利要求6或7所述的制备方法，其中步骤2所述活性炭加入量为氯化钠质量的3-5％，优选为3％；搅拌时间为5分钟；优选步骤3的搅拌时间为5-30分钟。
9.权利要求6-8任一项所述的制备方法，步骤4加入盐酸溶液调节pH值至3.2-4.6，优选3.4-4.0，特别优选3.5-3.7，盐酸用量优选4-100ml；采用0.45-5um孔径的滤器过滤除活性炭，滤液加温度为40℃以下，优选35℃以下，更优选30℃以下，最优选25℃及以下的注射用水至全量；优选步骤5的搅拌时间为10分钟，调节pH值3.4-4.0；优选步骤6是将药液经过0.22μm孔径终端滤器过滤后灌装；湿热灭菌的条件为115℃下35分钟或116℃下40分钟或121℃下8分钟-12分钟；更优选115℃下35分钟、121℃下8分钟；特别优选115℃下35分钟。
10.权利要求1-5任一项硫酸特步他林注射液在制备治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿的药物中的应用。
CN201410781310.1A 2014-12-16 2014-12-16 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺 Pending CN104523582A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410781310.1A CN104523582A (zh) 2014-12-16 2014-12-16 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410781310.1A CN104523582A (zh) 2014-12-16 2014-12-16 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104523582A true CN104523582A (zh) 2015-04-22

Family

ID=52839345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410781310.1A Pending CN104523582A (zh) 2014-12-16 2014-12-16 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104523582A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108078918A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 石药银湖制药有限公司 一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法及硫酸特布他林注射液
CN110693861A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN112826793A (zh) * 2021-01-25 2021-05-25 石家庄四药有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其制备方法
CN113730343A (zh) * 2021-09-10 2021-12-03 上海旭东海普药业有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070613A1 (en) * 2001-11-15 2005-03-31 Bernard Dinnequin Method for producing stable solutions of phenolic substances and resulting solutions
CN103520096A (zh) * 2013-10-25 2014-01-22 成都晶博生物科技有限责任公司 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070613A1 (en) * 2001-11-15 2005-03-31 Bernard Dinnequin Method for producing stable solutions of phenolic substances and resulting solutions
CN103520096A (zh) * 2013-10-25 2014-01-22 成都晶博生物科技有限责任公司 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何秀国等: "注射液低温配制方法的开展与评估", 《中国美容医学》 *
贾丹等: "保证注射剂稳定性的措施", 《海峡药学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108078918A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 石药银湖制药有限公司 一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法及硫酸特布他林注射液
CN110693861A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN112826793A (zh) * 2021-01-25 2021-05-25 石家庄四药有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其制备方法
WO2022156796A1 (zh) * 2021-01-25 2022-07-28 石家庄四药有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其制备方法
CN113730343A (zh) * 2021-09-10 2021-12-03 上海旭东海普药业有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104523582A (zh) 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺
CN101836953B (zh) 盐酸氨溴索组合物注射液
CN106822175A (zh) 一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法
CN102526103B (zh) 一种多种微量元素注射液药物组合物及其制备方法
CN106692124A (zh) 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法
CN106667902A (zh) 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法
CN107412152B (zh) 一种盐酸右美托咪定注射液组合物
CN107296803A (zh) 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法
CN108159026B (zh) 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
CN102836123A (zh) 一种含有左乙拉西坦活性成分的注射剂及其制备工艺
CN102160853A (zh) 一种长春西汀注射液及其制备方法
CN104940135A (zh) 一种氟康唑注射液及其制备方法
CN105125480A (zh) 一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法
CN102335114A (zh) 一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法
CN104856946A (zh) 一种高安全性的地塞米松磷酸钠注射液及其制备工艺
CN113730344A (zh) 一种可注射用萘普生制剂及其应用
CN103070824B (zh) 一种含有伊班膦酸钠的注射液
CN104906127B (zh) 一种有效碘含量稳定性增强的聚维酮碘复方制剂及其制备方法
CN105726475B (zh) 一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法
CN111643521A (zh) 一种含10种微量元素的注射液及制备工艺
CN106806418A (zh) 一种双黄连雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN103110592B (zh) 一种注射用冻干组合物及其制备方法
CN103932994B (zh) 一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法
CN103720644A (zh) 一种倍他米松磷酸钠注射液
CN103462888B (zh) 一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150422