CN113730344A - 一种可注射用萘普生制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射用萘普生制剂，本发明中的可注射用萘普生制剂包含磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种，其中磷酸盐或柠檬酸盐是一种三元酸盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)溶于水后呈碱性，是一种增溶剂，能增加萘普生在中性pH值缓冲水溶液中的溶解性能，显著地提高溶液中有效成分萘普生含量与其前体钠盐含量平衡分布的比例；同时，这三种形式的磷酸盐或柠檬酸盐也起到稳定剂的作用，能显著地延长可注射用萘普生制剂的存放时间；当磷酸盐或柠檬酸盐一起使用时，通过两者之间的协同作用，两者形成的pH缓冲体系更加稳定。稳定的中性pH值注射液预期可减少或消除临床注射剂注射部位和沿静脉产生的烧灼感等不良反应。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可注射用萘普生制剂及其应用。
背景技术
萘普生(Naproxen)又名(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一种广泛用于治疗疼痛、发热、炎症的非甾体药物，可抑制前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛的作用，其作用强于阿司匹林，吸收迅速，完全，2小时达最高血浓度，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性通风等，其作用效果好而副作用较小，是全球畅销的非处方药之一。片剂、胶囊剂、栓剂是长期以来市场上广泛临床应用的主要产品。
近年来出现了一些萘普生的注射剂，主要都是萘普生钠注射液或者萘普生钠注射冻干粉针的专利报道。如申请号为200410022006.5的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法，该萘普生钠无菌冻干制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为8.8～9.2)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；申请号为201510173320.1的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法，该萘普生钠冻干粉针制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为9.5～9.8)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；由于萘普生在水中溶解度极小，专利报道中采用萘普生钠作为原料，萘普生钠是不同于萘普生的另一种原料药，其由原料药萘普生与碱反应成钠盐，再经分离提纯、干燥、质量检测合格后得到。这一制备过程可能在药物中引入杂质，同时由于增加了这样一些的生产过程，使得制造成本升高、消耗更多的试剂、溶剂、能源、产生更多的废液、废料而造成更大的环境负担；虽然冻干粉针制剂相比碱性萘普生钠水针注射液的稳定性有所改善，达到长期保存的目的，但是，冷冻干燥需要在氮气保护下进行、生产过程复杂、耗时长达数十小时、能耗巨大、冻干设备价格昂贵，因此，寻求低成本、制备简单、节能环保和稳定性好的萘普生注射剂具有大的意义。
申请号为200710150150.0的中国专利文献报道了一种可注射用萘普生制剂及其制备方法，该可注射用萘普生制剂成分如下：1～5份萘普生、50～70份乙醇、10～30份丙二醇和5～30份注射用水，上述注射液的pH值为7.5～9.0。为了增加萘普生的溶解度，该注射液采用了乙醇和丙二醇混合物有机溶剂，且乙醇的浓度达到60％，有机溶剂的总浓度达到80％，这可能引起注射部位疼痛和麻痹不适、增加机体的代谢负担和其它一些副作用。单一的水溶液注射剂没有这样一些由溶剂而引起的问题。
申请号为201811348042.9的中国专利文献中报道了一种萘普生注射剂及其制备方法，该萘普生注射剂由以下质量百分比的原料制备而成：2.5～15.0％萘普生、0.5～15％成盐剂、0.01～0.02％络合剂、0.01～0.1％稳定剂、0.1～0.2％吸附剂和82.18～96.88％注射用水，体系的pH值为7.5～9.0，该注射剂可用于肌肉注射给药并已经临床应用。但是，溶解度小而含量高的药物肌内注射处很可能因为酸碱度的变化而析出结晶固体物，加肌内上吸收缓慢容易形成局部硬结、疼痛等副作用，并且肌肉注射也没有达到静脉给药快速发挥药效的作用。
此外，上述所有注射用药物剂型中对含有各种非活性组分，包括助溶剂、络合剂、稳定剂、抗氧剂、杀菌剂等，而在大多数情况下，减少或者避免使用非活性成分，不但可以降低生产成本、更绿色环保、而且能够减少潜在的副作用、具有更好的依从性。由于萘普生在水中溶解度极小为14mg/L，因此绝大多数市场临床应用的注射剂型是由萘普生钠制备而成，而且萘普生钠注射剂pH一般为8.0～9.5，与血液的pH值7.4相差达到2个点，静脉注射后一部分萘普生钠在pH值降低的环境下获得质子生成萘普生，并析出晶体萘普生沉淀，降低了有效成分的快速生物利用度，这也可能是引起注射部位烧灼感的原因之一。而且有的注射制剂在注射之前甚至就有浑浊不溶物存在。注射制剂用于住院治疗手续后疼痛和发热需要快速的发挥药效，因此，不需要使用前用盐水溶解、稀释配制，马上能够方便的、安全的、直接应用输液瓶中的静脉滴注液具有明显的优势。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术注射制剂和临床应用的不足，提供一种可注射用萘普生制剂及其应用。本发明制备的可注射用萘普生制剂是一种无色、澄清透明的液体，具有稳定的生理范围pH值缓冲体系，化学稳定性好，在室温避光的条件下保存12个月，注射液样品没有出现变色、浑浊和沉淀等现象，同时萘普生的含量没有任何可检测到的变化。
本发明的一个目的在于提供一种可注射用萘普生制剂。
一种可注射用萘普生制剂，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生，以及磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种和注射用水。
进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和磷酸盐，所述萘普生与所述磷酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：1)。
进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和柠檬酸盐，所述萘普生与所述柠檬酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：2)。
进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生、磷酸盐和柠檬酸盐；所述萘普生，与所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的和的摩尔比为1：(0.3～1.5)，所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的摩尔比为1：(0.3～3)。
进一步地，所述磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或多种组合。
进一步地，所述柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钾和柠檬酸二氢钾中的一种或多种组合。
进一步地，所述可注射用萘普生制剂的pH值为6.5～8.0，优选为6.8～7.6。
进一步地，所述可注射用萘普生制剂中萘普生的浓度为1～12.5g/L，优选为1.25g/L，2.5g/L，5.0g/L，12.5g/L。
进一步地，可注射用萘普生制剂的渗透压为280～360mOsmol/L，可选用的渗透压调节剂包括氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠。
本发明中，分装容器可以为药用液体玻璃瓶、塑料瓶和塑料袋中的一种，分装容器的体积为20～200mL，优选为20mL，50mL，100mL。
本发明中的可注射用萘普生制剂包含磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种，其中磷酸盐或柠檬酸盐是一种三元酸盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)的三或二钠(钾)盐、或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)的三钠(钾)盐水溶液呈碱性，能够增加萘普生在水中的溶解性能；磷酸盐或柠檬酸盐在溶液中的存在形式有一元酸盐、二元酸盐和三元酸盐，这三种形式的磷酸盐或柠檬酸盐构成一个稳定的缓冲体系；
当加入酸碱度调节剂控制溶液的pH值至中性时，磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、萘普生、萘普生钠构成一个稳定的平衡体系，或者柠檬酸一氢盐、柠檬酸盐、萘普生、萘普生钠构成一个稳定的平衡体系，或者磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸一氢盐、柠檬酸盐、萘普生、萘普生钠共同构成一个因相互作用的多样性更加稳定的平衡体系。溶液中活性成分萘普生的含量得到大大的提高。例如，在pH为7.0的情况下，萘普生在正辛醇-水中的分配系数logD是0.639，由于萘普生溶于正辛醇不溶于水，而萘普生钠正好相反，由此判断分配体系中80％以上的药物以萘普生的形式存在。在pH为9.0的情况下，萘普生在正辛醇-水中的分配系数logD是-1.16，相当于小于0.1％的萘普生和近100％萘普生钠的形式存在于分配体系中；
本发明可注射萘普生溶液无色澄清，没有浑浊、沉淀，表明在pH值为7.0时，大部分的萘普生以活性成分酸的形式溶解在溶液中。临床应用的萘普生钠注射剂一般为pH8.0～9.5，大部分的萘普生以钠盐的形式存在。这样的注射液与血液的pH值7.4相差达到2个点，静脉注射后由于碱性变弱，部分萘普生钠在pH值降低的环境下获得质子生成萘普生，并析出晶体沉淀，降低了有效成分的快速生物利用度，同时这也可能是引起注射部位烧灼感的原因之一。而且有的注射制剂在注射之前由于长期保存的原因甚至就有浑浊不溶物存在。本发明控制萘普生溶液稳定的pH值与人体血浆pH值相近，预期可减少或消除临床注射剂注射部位和沿静脉产生的烧灼感等不良反应。
本发明的另外一个目的在于提供一种可注射用萘普生制剂的应用。
上述任一项所述的可注射用萘普生制剂在静脉注射和静脉滴注中的应用。所述可注射用萘普生制剂直接静脉注射和静脉滴注用于治疗疼痛、发热和一些炎症。
本发明的可注射用萘普生制剂可以采用如下制备方法制备：
S1、将磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种加入到注射用水中溶解，随后加入萘普生，用氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液的pH值为11～12，继续溶解，之后加入氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值，之后加入注射用水稀释，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到所述可注射用萘普生制剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明中的可注射萘普生制剂呈无色、澄清透明，组成科学、简单明了；
2)本发明中的可注射萘普生制剂物料用料少、制备工艺简单、绿色节能环保，易于大规模化生产；
3)本发明中的可注射萘普生制剂中性pH值稳定性明显高于萘普生钠的碱性溶液；
4)本发明中的可注射萘普生制剂中高含量萘普生可以直接产生药效，消除了萘普生钠在体内转化成酸的反应过程；
5)本发明中的可注射萘普生制剂具有稳定的接近生理范围pH值，不发生注射后碱性溶液中萘普生钠转化成萘普生而析出晶体固体沉淀的现象，预期能减少或消除临床注射剂注射部位和沿静脉产生的烧灼感等不良反应；
6)本发明中的可注射萘普生制剂可以直接静脉注射和静脉滴注，省略了使用前的溶解、稀释等操作，避免可能的二次污染，节省时间，减轻患者的痛苦。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的其他试剂和设备，如无特殊说明，均可市售获得。
实施例1
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取2.48g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，随后加入5.00g萘普生继续溶解，之后加入7.5g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.4，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/50ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例2
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取1.88g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，随后加入2.5g萘普生继续溶解，之后加入8.0g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.2，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/100ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例3
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取4.13g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，随后加入2.50g萘普生继续溶解，之后加入7.0g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至6.8，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/100ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例4
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取1.0g一水柠檬酸加入到800mL注射用水中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入2.50g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，之后加入8.0g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.6，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/100ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例5
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取4.20g一水柠檬酸加入到800mL注射用水中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入5.0g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，之后加入7.0g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.5，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/50ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例6
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取4.56g一水柠檬酸加入到800mL注射用水中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入2.50g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，之后加入6.5g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.0，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/100ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例7
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取16.5g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，准确称取5.7g一水柠檬酸加入到上述溶液中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入12.5g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.4，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/20mL的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例8
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取1.24g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，准确称取0.456g一水柠檬酸加入到上述溶液中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入2.50g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，之后加入7.5g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.2，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/100ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
实施例9
所述的可注射用萘普生制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、准确称取4.56g十二水磷酸钠加入到800mL注射用水中溶解，准确称取2.1g一水柠檬酸加入到上述溶液中溶解，用等当量的1.0mol/L的氢氧化钠溶液中和反应生成柠檬酸钠，随后加入5.0g萘普生后，加入1.0mol/L氢氧化钠至溶液pH值11～12，继续溶解，之后加入6.5g氯化钠溶解，得到混合液；
S2、使用1.0mol/L氢氧化钠、1.0mol/L氢氧化钾或1.0mol/L盐酸调节步骤S1中得到的混合液的pH值至7.4，之后加入注射用水稀释到1000g，得到稀释液；
S3、将步骤S2得到的稀释液过滤后，分装，经除菌后得到萘普生浓度为250mg/50ml的无色澄清可注射用萘普生制剂。
上述实施例中可注射萘普生溶液可以用任何简单可行的任何方法制备，包括先配制好磷酸盐溶液如0.2mol/L的磷酸缓冲溶液，配制好柠檬酸盐溶液如1.0mol/L柠檬酸缓冲溶液，加入反应体系中。根据需要，制备过程中可以在惰性气体如氮气的保护下进行，或者最后在灌装时用惰性气体如氮气去除液体中的氧气。也可以在溶液中加入适当的、适量的抗氧剂。
实施例10可注射用萘普生制剂物理稳定性试验
将实施例1～9制得的可注射用萘普生制剂在避光室温保存的条件下进行稳定性测试，试验结果见表1：
表1可注射用萘普生制剂物理稳定性试验结果
从表1的结果可以看出，实施例1～9制得的可注射用萘普生制剂，在室温避光的条件下保存12个月没有出现变色、浑浊、沉淀等现象，并且pH值保持不变，注射液的稳定性好；
实施例11可注射用萘普生制剂化学稳定性试验
将实施例1～9制得的可注射用萘普生制剂在避光室温保存的条件下进行注射液中萘普生含量测试，所述萘普生含量测试按照《中国药典2015版》规定的高效液相色谱方法进行测试：
结果发现实施例1～9制得的可注射用萘普生制剂，在室温避光的条件下12个月，注射液中的萘普生含量没有检测到任何变化。
以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生，以及磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种和注射用水。
2.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和磷酸盐，所述萘普生与所述磷酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：1)。
3.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和柠檬酸盐，所述萘普生与所述柠檬酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：2)。
4.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生、磷酸盐和柠檬酸盐；所述萘普生，与所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的和的摩尔比为1：(0.3～1.5)，所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的摩尔比为1：(0.3～3)。
5.如权利要求1、2或4中任一项所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或多种组合。
6.如权利要求1、3或4中任一项所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钾和柠檬酸二氢钾中的一种或多种组合。
7.如权利要求1～4任一项所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂的pH值为6.5～8.0。
8.如权利要求1～4任一项所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂中萘普生的浓度为1～12.5g/L。
9.如权利要求1～4任一项所述的可注射用萘普生制剂在静脉注射和静脉滴注中的应用。
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|---|---|---|---|
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| CN202111068102.3A CN113730344B (zh) | 2021-09-13 | 2021-09-13 | 一种可注射用萘普生制剂及其应用 |
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