RU2192249C2 - Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения - Google Patents

Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2192249C2
RU2192249C2 RU98108032/14A RU98108032A RU2192249C2 RU 2192249 C2 RU2192249 C2 RU 2192249C2 RU 98108032/14 A RU98108032/14 A RU 98108032/14A RU 98108032 A RU98108032 A RU 98108032A RU 2192249 C2 RU2192249 C2 RU 2192249C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paracetamol
liquid composition
composition based
solution
solutions
Prior art date
Application number
RU98108032/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98108032A (ru
Inventor
Франсуа ДИЕТЛЭН
Даниель ФРЕДЖ
Original Assignee
СКР Фарматоп
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9494820&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2192249(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СКР Фарматоп filed Critical СКР Фарматоп
Publication of RU98108032A publication Critical patent/RU98108032A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2192249C2 publication Critical patent/RU2192249C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к галеновой фармации, и касается новых стабильных композиций на основе парацетамола, содержащих парацетамол в растворенном состоянии в водосодержащем растворителе, к которому добавляют буфер, имеющий рН 4-8, агент, поглощающий свободные радикалы, а также барботируют в водосодержащем растворителе инертный газ, не растворимый в воде, для удаления кислорода из среды. К препаратам могут также добавлять болеутоляющий агент центрального или периферического действия. Композиции в виде впрыскиваемых препаратов для лечения болей представляют собой стабильные водные жидкие растворы парацетамола. 22 з.п.ф-лы, 29 табл.

Description

Настоящее изобретение касается новых жидких стабильных болеутоляющих композиций на основе парацетамола, ассоциированного или неассоциированного с анальгетиком.
Уже давно известно и, в частности, из статьи Fairbrother J.E. "Acetaminophen" в "Analytical Profiles of Drug Substanсеs"1974),т. 3, с. 1-109, что парацетамол, помещенный во влажную среду, тем более когда он находится в водном растворе, способен подвергаться гидролизу с образованием парааминофенола, который, в свою очередь, способен разлагаться на хинонимин. Скорость разложения парацетамола увеличивается с увеличением температуры и света.
К тому же достаточно широко известна нестабильность парацетамола в водном растворе в зависимости от рН раствора. Так, в статье "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol" (Koshy K.T. et Lach J.I., J. Pharm. Sci. , 50, (1961), с.113-118) утверждается, что парацетамол в водном растворе нестабилен, и эта нестабильность, в первую очередь, вызвана гидролизом как в кислой, так и в щелочной среде. Это разложение является минимальным при рН около 6, период полураспада достигает в этом случае 21,8 лет при 25oС.
Применение закона Arrenius с использованием константы специфической реакции, определенной этими авторами, позволило определить, что потребуется приблизительно 19 месяцев для 5%-го снижения содержания парацетамола в водном растворе, поддерживаемом при 25oС и при оптимальном рН. Независимо от гидролиза молекула парацетамола подвергается другому типу разложения, в результате которого образуется хинонимин, способный полимеризоваться, давая начало азотным полимерам.
Эти полимеры, и особенно полимеры N-ацетилпарабензохинонимина, были описаны, кроме того, как токсические метаболиты парацетамола, в частности цитотоксические и гемолитоксические. Разложение этого метаболита в водной среде носит еще более сложный характер и дает начало парабензохинону и гидрохинону (D.Dahlin J.Med.Chem., 25 (1982), 885-886).
При настоящем уровне техники и при современных требованиях к качеству, свойственных фармацевтической регламентации, стабильность парацетамола в водном растворе недостаточна и не позволяет получить впрыскиваемые жидкие фармацевтические композиции. Следовательно, разработка жидких фармацевтических форм парацетамола, особенно впрыскиваемых, до сих пор оставалась неразрешенной.
Были проведены определенные исследования, цель которых заключалась в том, чтобы ограничить разложение парацетамола в водном растворе. Так, в одной статье под заглавием: Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic acid of amid and other groups in drug compound (Fogg Q.G. et Summan A.M., J.Clin. Pharm. Ther. , 17 (1992), 107-109) указано, что 0,19%-ный водный раствор парацетамола содержит парааминофенол, являющийся продуктом гидролиза парацетамола, его содержание достигает 19,8% от начального количества парацетамола после его консервации в темноте в течение 120 дней. Добавка ЕДТА в количестве 0,0075% ограничивает это разложение до 7%. К тому же дистилляция щелочного раствора парацетамола приводит к получению 14%-го содержания гидрата окиси аммония в присутствии или нет 1000 ppm аскорбиновой кислоты. На самом деле аскорбиновая кислота обладает удовлетворительными свойствами для такой стабилизации. Однако помещенный в сильно освещенное место раствор парацетамола, содержащий 1000 ppm аскорбиновой кислоты, производит несмотря на это гидрат окиси аммония с выходом 98%. Наоборот, добавление ЕДТА (0,0075%) к этому раствору ограничивает разложение, выход гидрата окиси аммония не превышает 14%.
Несмотря на все эти попытки, не удалось получить стабильные водные жидкие растворы парацетамола, особенно впрыскиваемые.
Настоящее изобретение имеет целью разрешить эту проблему, причем очень удобным и удовлетворительным способом. Оно касается стабильных фармацевтических композиций, содержащих парацетамол в водной среде, к которому добавляют антирадикальный агент. Водным растворителем может быть вода или водные смеси, состоящие из воды и многоатомного спирта, например полиэтиленгликоля (PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 или 8000, пропиленгликоля или тетрагликоля. Можно также использовать алканол, растворимый в воде, как, например, этанол.
Стабильность этих водных растворов обусловливается не только выбором растворителя. Она определяется также другими параметрами, например, регулирование рН, удаление растворенного кислорода и добавление антирадикального агента или поглотителя свободных радикалов.
Удаление растворенного кислорода осуществляют путем барботирования инертного газа, преимущественно азота.
Соответствующий антирадикальный агент выбирают из производных аскорбиновой кислоты соединений, содержащих, по меньшей мере, одну тиоловую группу, а также из линейных или циклических полиолов.
Предпочтительно производным аскорбиновой кислоты является D- или L-аскорбиновая кислота, аскорбат щелочного металла, аскорбат щелочноземельного металла или сложный эфир аскорбиновой кислоты, растворимый в водной среде.
Поглотителем свободных радикалов, содержащим тиоловую группу, может быть органическое соединение, замещенное одной или несколькими тиоловыми группами, относящееся к алифатическому ряду, такое как цистеин, ацетилцистеин, тиогликолевая кислота и ее соли, тиомолочная кислота и ее соли, дитиотреитол, восстановленный глутатион, тиомочевина, α-тиоглицерин, метионин и меркаптоэтансульфоновая кислота.
Полиолом, который является поглотителем свободных радикалов, предпочтительно является многоатомный спирт, линейный или циклический, такой как маннит, сорбит, инозит, изосорбит, глицерин, глюкоза и пропиленгликоли.
Из поглотителей свободных радикалов, присутствие которых необходимо для стабильности парацетамола, предпочтительным производным аскорбиновой кислоты является аскорбат натрия. Предпочтительными соединениями с тиоловой группой являются цистеин, восстановленный глутатион, N-ацетилцистеин и меркаптоэтансульфоновая кислота.
Заявитель обнаружил, что целесообразно использовать несколько поглотителей свободных радикалов, если они растворимы в воде и совместимы между собой. Предпочтительными поглотителями свободных радикалов являются маннит, глюкоза, сорбит или глицерин. Они без труда смешиваются друг с другом.
К препарату целесообразно добавить один или несколько комплексообразующих агентов, чтобы обеспечить наилучшую стабильность молекулы, потому что активное начало очень чувствительно к присутствию следов металлов, которые способствуют его разложению.
Хелатирующими агентами являются, например, нитрилтриуксусная кислота, этилендиаминотетрауксусная кислота, этилендиамино-N, N'-диуксусная-N, N'-дипропионовая кислота, этилендиаминтетрафосфоновая кислота, 2,2'-(этилендиамино)бутановая кислота или этиленгликолевый эфир бис-(диаминэтилэфир) N, N, N',N'-тетрауксусной кислоты и их натриевые или кальциевые соли.
Роль хелатирующего агента заключается также в том, что он образует комплексы с двухвалентными ионами (медь, цинк, кадмий), которые могут присутствовать и неблагоприятно влиять на состояние формы препарата во время хранения.
Газом, используемым для барботирования раствора с целью удаления кислорода, может быть азот или двуокись углерода или благородный газ. Предпочтительным газом является азот.
Изотония препарата может быть получена путем добавления разумно выбранного количества хлорида натрия, глюкозы, левулозы или хлорида натрия, или хлорида кальция, или глюконоглюкогептоната кальция, или их смесей. Предпочитаемый изотонирующий агент - это хлорид натрия.
Используемым буфером является буфер, совместимый с инъецируемым препаратом, вводимым человеку, рН этого буфера может быть установлен от 4 до 8. Предпочитаемый буфер - это буфер на основе ацетатов или фосфатов щелочного металла, или щелочноземельного металла. Наиболее предпочитаемый буфер - это ацетат натрия, гидрофенофосфат, рН которого регулируется хлористоводородной кислотой или гидроокисью натрия. Концентрация буфера может быть равна 0,1-10 мг/мл. Предпочтительная концентрация заключена между 0,25 и 5 мг/мл.
Кроме того, инъецируемые препараты должны быть стерильны и должны выдерживать стерилизацию нагревом. Известно при этом, что в некоторых условиях антиоксиданты, такие как глутатион, могут разлагаться: [Fialaire A. et al., J. Pharm. Biomed.Anal., т. 10, 6, с.457-460 (1992). Степень разложения глутатиона, уменьшаемая при стерилизации нагревом, изменяется от 40 до 77% в зависимости от температурных условий. Во время таких стерилизаций разумно применять средства, способные сохранять целостность этих антиоксидантов. Добавление комплексообразующих агентов к водным растворам задерживает тепловое разложение тиоловых производных, таких как глутатион, например.
Жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению предпочтительно являются инъецируемыми композициями. Концентрация парацетамола в растворе может быть равна 2 мг/мл - 50 мг/мл, если речь идет о растворах, называемых "разбавленными", т.е. непосредственно готовых для перфузии внутривенным путем, и может быть равна 60-350 мг/мл, если речь идет о растворах, называемых "концентрированными", т. е. либо готовых для введения непосредственно внутривенным или внутримышечным путем, либо разбавляемых перед их введением путем медленной перфузии. Предпочтительные концентрации составляют 5-20 мг/мл для разбавленных растворов и 100-250 мг/мл для концентрированных растворов.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также содержать другое активное начало, которое усиливает присущий парацетамолу эффект.
В частности, фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать анальгетик широкого действия, такой, например, как морфиновый анальгетик.
Морфиновый анальгетик выбирают из морфиновых производных, полученных в результате экстрагирования, полусинтеза или синтеза и пиперидиновых производных, выбираемых из следующего синтеза, который не является исчерпывающим: бупренорфин, цирамадол, кодеин, декстроморамид, декстропропоксифен, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, левометадон, леворфанол, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, никоморфин, дизоцин, диаморфин, дигидрокодеин, дипипанон, меторфан, декстрометорфан.
Предпочитаемыми морфиновыми производными являются сульфат кодеина или хлоргидрат морфина.
Концентрация кодеина или производного кодеина в расчете на исходный кодеин составляет 0,2-25% от концентрации парацетамола. Предпочтительным производным кодеина является сульфат кодеина. Его предпочтительная концентрация составляет 0,5-15% от концентрации парацетамола.
Концентрация морфина или производного формина в расчете на исходный морфин составляет 0,05-5% от концентрации парацетамола. Предпочтительным производным морфина является хлоргидрат морфина. Его предпочтительная концентрация составляет 0,5-15% от концентрации парацетамола.
К композициям согласно изобретению могут быть добавлены противовоспалительные агенты типа AINS и, в частности, производное фенилуксусной кислоты. Примером таких агентов могут быть кетопрофен, флурбипрофен, тиапрофеновая кислота, нифлюминовая кислота, диклофенак или напроксен.
К композициям согласно изобретению могут быть также добавлены противорвотные агенты либо нейролептики широкого действия, такие как галоперидол или хлорпромазин, или метопимазин, либо гастрокинетического действия, такие как метохлопрамид или домперидон, или еще серотонинэргический агент.
К композициям согласно изобретению может быть также добавлено антиэпилептическое лекарство, например, такое как валпроат натрия, хлоназепам, карбамазепин или фенитоин.
Можно также сочетать с парацетамолом кортикостероид, как, например, преднизон, преднизолон, метилпреднизон, дексаметазон, бетаметазон или один из их сложных эфиров.
Можно также сочетать с парацетамолом трициклический антидепрессант, такой как амитриптилин, имипрамин, хломипрамин.
Концентрации противовоспалительных агентов могут изменяться от 0,100 до 0,500 г на 1000 мл препарата.
Для концентрированных растворов.
Количество используемой воды в процентном отношении преимущественно больше 5% конечного объема и предпочтительно составляет 10-65%. Количество используемого пропиленгликоля в процентном отношении предпочтительно больше 5% и составляет 20-50%.
Используемый полиэтиленгликоль - это преимущественно PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 или PEG 4000. Используемые концентрации составляют 10-60 мас. %. Полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400 являются предпочтительными. Их предпочтительные концентрации - 20-60%.
Концентрации этанола составляют 0-30% конечного объема и предпочтительно 0-20%.
Используемые концентрации тетрагликоля не превышают 15% с учетом максимальной суточной парентеральной дозы, а именно 0,7 мл/кг веса тела.
Концентрация глицерина варьирует от 0,5 до 5% в зависимости от вязкости совместимой среды и от способа введения.
Для разбавленных растворов.
Процентное содержание используемой воды преимущественно должно быть больше 20% конечного объема и предпочтительно - 25-100%.
Процентное содержание пропиленгликоля преимущественно составляет 0-10%.
Используемый полиэтиленгликоль - это предпочтительно полиэтиленгликоли 300, 400 или 4000. Более предпочтителен полиэтиленгликоль 4000.
Предпочитаемые концентрации - 0-10%.
Используемые концентрации тетрагликоля не превышают 5%. Предпочтительно 0-4%.
Концентрация используемой аскорбиновой кислоты или производного аскорбиновой кислоты больше 0,05 мг/мл и предпочтительно составляет 0,15 - 5 мг/мл. Большие количества могут быть использованы в пределах растворимости. Более высокие дозы аскорбиновой кислоты или производного аскорбиновой кислоты могут быть предписаны человеку в качестве профилактики или в лечебных целях.
Концентрация тиолового производного составляет 0,001%-30% и преимущественно - 0,005%-0,5% для разбавленных растворов и 0,1%-20% - для концентрированных растворов.
рН раствора устанавливают преимущественно с учетом оптимальной стабильности парацетамола в водном растворе, т.е. около 6,0.
Композиция, приготовленная таким образом, может быть кондиционирована в стеклянные запечатанные ампулы или в стеклянные флаконы с пробками, или флаконы из полимера, такого как полиэтилен, или в гибкие полиэтиленовые мешочки, мешочки из винилполихлорида или полипропилена.
Композиция может быть стерилизована путем термической обработки, например при 121oС, в течение 20 мин или стерилизующей фильтрации.
Предпочтительные в настоящее время композиции согласно изобретению представлены в табл. 1.
Этот раствор, куда входят 30% пропиленгликоля, 40% полиэтиленгликоля 400 и 30% воды (раствор 20), позволяет растворять приблизительно 200 мг/мл парацетамола при 20oС. Выбор концентрации 160 мг/мл позволяет избежать всякого риска рекристаллизации, в частности, при низкой температуре. В этих условиях объем 6,25 мл названного раствора заключает в себя 1000 мг парацетамола (см. табл. 2).
Композиции согласно изобретению находят свое применение в терапии как лекарство от боли. Для умеренных болей растворы содержат только парацетамол. Для более острых болей растворы содержат еще морфиновый анальгетик. К тому же растворы парацетамола обладают жаропонижающим свойством.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
ПРИМЕР I. Определение оптимальной растворяющей смеси
1.1. - Концентрированные растворы
Возрастающие количества парацетамола были введены в смеси растворителей. Скорость растворения парацетамола увеличивалась с температурой, тесты на растворимость в этих разных средах были осуществлены с подогреванием смеси растворителей до 60oС. После полного растворения парацетамола растворы были помещены в среду с температурой 25oС и в среду с температурой 4oС на 72 ч.
Характеристики полученных растворов приведены в табл. 3.
Растворимость в смесях растворителей не всегда увеличивается с температурой. Добавление этанола не увеличивает растворимость.
Кроме того, из-за явлений перенасыщения, которые появляются в таких растворах, особенно в средах, содержащих полиэтиленгликоль, наблюдается задержка кристаллизации после охлаждения. В этих условиях эти растворы содержались в течение 14 дней при температуре 20oС, затем в растворы, не имеющие кристаллов после этого периода, добавили кристалл парацетамола, чтобы вызвать кристаллизацию растворов с возможным перенасыщением. В конечном итоге раствор 20 или раствор 3 имели наиболее высокую растворимость парацетамола, равную 160 -170 мг/мл в зависимости от температуры.
1.2. - Разведенные растворы
Количества парацетамола, намного превышающие предел растворимости, были введены в смеси растворителей, имеющих температуру 30oС. После перемешивания и охлаждения до 20oС растворы были профильтрованы. Содержание в этих растворах парацетамола определяли по поглощению раствора, отфильтрованного и разведенного 1/200, при 240 нм.
Результаты приведены ниже в табл. 4-6.
Присутствие PEG (полиэтиленгликоля) увеличивает растворимость парацетамола.
Определяли растворимость парацетамола в смесях PEG 4000 и в 0,9%-ом растворе хлорида натрия в дистиллированной воде при концентрациях, изменяющихся от 0 до 7% в зависимости от температуры.
Результаты приведены в табл. 7.
Раствор 20, содержащий парацетамол в количестве 160 мг/мл, с pH 6,0, установленным с помощью натрия или хлористоводородной кислоты 1N, претерпевает или не претерпевает барботирование азота ( см. табл. 8). Флаконы, заполненные в атмосфере азота или в атмосфере воздуха, по 10 мл этих растворов, тщательно закрытые пробками и оправленные, были стерилизованы в автоклаве при 121oС в течение 20 мин. Затем методом жидкостной хроматографии определяли процентное содержание вторичных пиков по отношению к основному пику парацетамола, а также интенсивность розовой окраски по поглощению раствора, определяемому методом абсорбционной спектрофотометрии при максимальной длине волны абсорбции 500 нм.
Таким образом, азот существенно влияет на окраску раствора.
Для проверки того, что 0%-ый и 1%-ый растворы парацетамола с полиэтиленгликолем остаются прозрачными на холоде, были приготовлены растворы, представленные в табл. 10.
После содержания этих растворов при 4oС в течение 10 дней ни в одном из флаконов, проходящих тест, не происходила кристаллизация. Присутствие PEG не является, следовательно, необходимым для поддержания прозрачности раствора в изучаемый промежуток времени.
ПРИМЕР II. Исследования по определению природы разрушения парацетамола в растворе.
2.1. Выявление нестабильности парацетамола в растворе
Раствор парацетамола в воде или в растворе 20 быстро окрашивается в розовый цвет при его помещении на свет и при повышенной температуре. При 50oС этот цвет появляется через 2 недели. Такая окраска сопровождается увеличением поглощения раствора при максимуме 500 нм. Согласно статье Fairbrother, указанной выше, помещение парацетамола во влажную среду может привести к гидролизу до парааминофенола, за которым следует окисление с появлением розового цвета, что характерно для образования хинонимина.
2.2. Природа продуктов разложения парацетамола
В водных растворах или частично водных в процессе консервации не обнаруживают парааминофенола. Соединения с розоватой окраской образуются быстро, причем скорость реакции зависит от температуры и от освещенности. Со временем интенсивность окрашивания этих производных увеличивается и развивается до коричневого цвета. Все происходит таким образом, как если бы, в противоположность описанному в литературе, разложение парацетамола проходило сначала окислительную стадию, а затем стадию гидролиза. Согласно этой гипотезе парацетамол мог бы реагировать на окислитель, содержащийся в растворе, например, кислород, растворенный в водной фазе. Это привело бы к образованию свободных радикалов, вызывающих взаимодействие молекул, отвечающих за образование цветных производных, цвет которых развивается от розового до коричневого.
2.3. Исследования по торможению образования соединений, содержащих свободные радикалы.
Типичная реакция, запускающая образование свободных радикалов, происходит при присоединении 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 62,5 мг/мл сульфата пентагидрата меди к 1,25%-ному водному раствору парацетамола. Через несколько минут начинает развиваться цветная реакция, эволюционирующая от желтого цвета к коричневому и темно-коричневому. Интенсивность полученного окрашивания уменьшается, если предварительно к раствору парацетамола добавляют поглотители свободных радикалов или глицерин. Интенсивность окрашивания зависит от природы поглотителя свободных радикалов в порядке убывания интенсивности:
один парацетамол > парацетамол+N-ацетилцистеин > парацетамол+цистеин > парацетамол+сорбит > парацетамол+маннит > парацетамол+глицерин.
ПРИМЕР III. Стабилизация парацетамола в растворе с оптимально подобранным значением рН.
3.1. - Концентрированный раствор
Тестируемый раствор представлен в табл. 11.
В растворе 20, содержащем парацетамол в количестве 160 мг/мл, устанавливали разные значения рН: от рН мнимого до рН реального после разбавления 1/5 (даны в скобках) - 7,0 (5,8)-8,0 (6,7)-8,5 (7,1)-9,0 (7,5)-9,5 (8,0)-10,0 (8,5) - раствором 1N гидроокиси натрия или 1N хлористоводородной кислоты. Флаконы заполняли по 10 мл этих растворов в атмосфере азота, тщательно закрывали и оправляли, затем стерилизовали в автоклаве при 121oС в течение 20 мин, а потом помещали либо на 72 ч в темноте при 105oС, либо на 264 ч при актиничном освещении при 5000К и при температуре 25oС.
Результаты.
После автоклавирования только раствор, имеющий рН 10, приобретал розовую окраску. После консервации при 105oС в течение 72 ч поглощение при 500 нм, а также содержание продуктов разложения парацетамола являются минимальными в диапазоне рН от 7,5 до 9,5. После консервации при освещении интенсивность окрашивания растет с увеличением рН. Она минимальна при рН 7,0 (реальный 5,8). Ни содержание парацетамола, ни содержание продуктов разложения не зависят от рН.
3.2. - Разбавленный раствор
Тестируемый раствор представлен в табл. 12.
В водном растворе, разбавленном и забуференном, содержащем парацетамол в количестве 8 мг/мл, с помощью раствора лимонной кислоты устанавливали разные значения рН: рН 5,0-6,0-7,0.
Флаконы заполняли по 10 мл этих растворов в атмосфере азота, тщательно закрывали пробками и оправляли. Затем их стерилизовали или не стерилизовали в автоклаве при 121oС в течение 20 мин, потом обязательно помещали в темное место при 70oС на 231 ч.
Результаты.
После автоклавирования только раствор, имевший рН 7,0, приобретал розовую окраску. После консервации тот же раствор имел более интенсивный розовый цвет. При рН 6,0 и 5,0 растворы были окрашены слабо.
ПРИМЕР IV. Стабилизация парацетамола в растворе путем удаления кислорода барботированием азота.
4.2. - Разбавленный раствор
Тестируемый раствор представлен в табл. 13.
Разбавленный водный раствор, содержащий парацетамол, в котором pH 6,0 установлен с помощью раствора лимонной кислоты.
Флаконы, заполненные в атмосфере азота этими растворами в количестве 10 мл, тщательно закрытые пробками и оправленные, содержали в сушильной камере при температуре 98oС в течение 15 ч. Затем измеряли с помощью жидкостной хроматографии процентное отношение вторичных пиков (верхняя точка) парацетамола к основному пику парацетамола, а также интенсивность розовой окраски методом абсорбционной спектрофотометрии путем измерения поглощения раствора при максимальной длине волны 500 нм.
Результаты представлены в табл. 14.
Розовая окраска раствора, кондиционированного в атмосфере азота, значительно слабее, чем окраска, полученная после стерилизации в атмосфере азота раствора, кондиционированного без азота.
ПРИМЕР V. Стабилизация растворов парацетамола путем добавления антирадикальных агентов
5.1. - Концентрированный раствор
Тестируемый раствор представлен в табл. 15.
Растворы, приготовленные таким образом, распределяли по флаконам, 10 мл в каждый, закрывали с помощью пробки из бромбутила и закатывали алюминиевой капсулой. После автоклавирования при 121oС в течение 20 мин, флаконы выдерживали в течение 48 ч либо при актиничном освещении 5500К при комнатной температуре, либо при 70oС в темноте. Изучали возможное появление окраски препаратов.
Результаты представлены в табл. 16.
5.2. - Разбавленный раствор
Тестируемые растворы представлены в табл. 17.
Полученные растворы распределяли по флаконам объемом в 10 мл, 100 мл или 80 мл, закрывали пробками из бромбутила и закатывали алюминиевой капсулой. Затем проверяли возможное окрашивание препарата в розовый цвет.
После автоклавирования при 121oС в течение 20 мин флаконы выдерживали в течение 48 ч либо при актиничном освещении 5500К при комнатной температуре, либо при 70oС в темноте (формула А).
После автоклавирования при 124oС в течение 7 мин флаконы выдерживали в течение 48 ч при комнатной температуре в темноте (формулы В и С). Проверяли возможное возникновение розовой окраски препарата и дозировали парацетамол, а также поглотитель свободных радикалов, когда таковым являлось тиоловое производное.
Результаты приведены в табл. 18-19.
VI. Стабилизация растворов парацетамола, содержащих морфиновое производное, путем добавления поглотителя свободных радикалов
6.1. - Концентрированный раствор
Тестируемые растворы представлены в табл. 20.
Приготовленные таким образом растворы разливали во флаконы емкостью 10 мл, закрывали пробками из бромбутила и закатывали алюминиевой капсулой. После автоклавирования при 121oС в течение 20 мин флаконы выдерживали в течение 48 ч либо при актиничном освещении 5500К при комнатной температуре, либо при 70oС в темноте. Затем контролировали возможное возникновение окраски препарата.
Результаты приведены в табл. 21.
6.2. - Разбавленный раствор
Тестируемые растворы представлены в табл. 22.
Полученные растворы заливали во флаконы емкостью 10 мл, закрывали пробками из бромбутила и закатывали алюминиевой капсулой. После автоклавирования при 121oС в течение 20 мин флаконы выдерживали в течение 48 ч либо при актиничном освещении в 5500К при комнатной температуре, либо при 70oС в темноте. Затем контролировали возникновение окраски препарата.
На растворе, не содержащем поглотитель свободных радикалов, и на растворе, содержащем 0,5 мг/мл цистеингидрохлорида в качестве агента, не образующего свободных радикалов, отрабатывали дозировку парацетамола и кодеина с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии непосредственно после автоклавирования путем сравнения с теми же растворами, но не автоклавированными.
Результаты по внешнему виду растворов приведены в табл. 23.
Результаты по дозировке парацетамола и кодеина представлены в табл. 24.
Таким образом добились, с одной стороны, отсутствия возникновения окраски и, с другой стороны, отличной сохранности активного начала после стерилизации в условиях нагрева.
ПРИМЕР VII. Биологическая устойчивость препарата.
7.1. Гематологическая устойчивость
Тестируемый раствор представлен в табл. 25.
рН этого раствора не был выверен. рН мнимый - 7,6; реальный - 6,5.
Цельную кровь человека инкубировали с тестируемым раствором в равных объемах. Каждые 10 мин отбирали 2 мл смеси и центрифугировали 5 мин при 5000 об/мин. 100 мкл супернатанта разбавляли 1 мл дистиллированной воды. Поглощение этого раствора определяли против воды при 540 нм, максимальной длине волны поглощения гемоглобина.
Провели сравнительное изучение отрицательного контроля (физиологическая сыворотка крови) и положительного контроля (чистая вода для впрыскиваемых препаратов).
Результаты.
В табл. 26 приведены данные по поглощению различных растворов после разных времен инкубации.
Никакого эффекта гемолиза не было обнаружено.
7.2. Мышечная устойчивость
Тестируемый раствор представлен в табл. 27.
рН этого раствора не был выверен. рН мнимый - 7,6.
Крыс Spraque-Dawley с весом от 260 до 450 г анастезировали инъекцией этилкарбамида внутрибрюшинно (2 мл/кг 50%-ного водного раствора). Мышцу extensor dlqitorum longus брали с задней лапки, левой и правой, и помещали в буферный раствор состава, приведенного в табл. 28.
Мышцу предварительно закрепляли на планшете и поддерживали с помощью сухожилий. Изучаемый продукт впрыскивали в количестве 15 мкл с помощью шприца Hamilton 702 емкостью в 25 мкл. Мышцу затем помещали на решетку и погружали в буферный раствор, поддерживаемый при температуре 37oС при барботировании углекислым газом в течение всего периода инкубации. Каждые 30 мин мышцы вводили в пробирку, содержащую новый буферный раствор при 37oС. Операция повторялась 4 раза. Инкубируемый буферный раствор анализировался на предмет определения активности креатинкиназы.
Исследование проводилось путем сравнения с:
- интактной (не инъецированной) мышцей (белой)
- одной иглой (введение иглы без инъекции)
- сывороткой физиологической
- раствором Triton X-100 (положительная контрольная проба)
- раствором 20
- раствором 20+парацетамол 160 мг/мл.
Креатинкиназу дозировали на автомате Hitachi 704 с помощью КИТ-реактива Enzyline CK NAC, оптимизированного 10 (Biomerieux).
Результаты.
Активность креатинкиназы (UI/I) в разных растворах после разного времени инкубации показана в табл. 29.
Феномена некроза с композициями согласно изобретению констатировано не было, существенных различий с раствором-эксципиентом не обнаружено.

Claims (23)

1. Жидкая композиция на основе парацетамола в водном растворителе, отличающаяся тем, что из водного растворителя удален кислород путем барботирования инертным газом, что растворитель образован водой или смесью воды и многоатомного спирта или водорастворимого алканола и тем, что композиция содержит также агент, препятствующий образованию свободных радикалов или улавливатель свободных радикалов.
2. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 1, в которой pH водного растворителя устанавливают с помощью буферного раствора на уровне от 4 до 8.
3. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 1 или 2, в которой добавляемый буферный раствор имеет pH порядка 6,0.
4. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 1, в которой улавливатель свободных радикалов выбирают из производных аскорбиновой кислоты, органических соединений, несущих по меньшей мере одну тиоловую группу, и многоатомных спиртов.
5. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 1 или 4, в которой производные аскорбиновой кислоты выбирают из группы, образованной D-аскорбиновой кислотой, L-аскорбиновой кислотой, аскорбатами щелочного металла, аскорбатами щелочно-земельного металла и сложными эфирами аскорбиновой кислоты, растворимыми в водной среде.
6. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 1, в которой органическое соединение, несущее по меньшей мере одну тиоловую группу, выбирают из соединений алифатического или алициклического ряда, несущих одну или несколько тиоловых групп.
7. Жидкая композиция на основе парацетамола по пп. 1 и 4, в которой соединение, несущее тиоловую группу, выбирают из группы, образованной из тиогликолевой кислоты, тиомолочной кислоты, дитиотреитола, восстановленного глутатиона, тиомочевины, α-тиоглицерина, цистеина, ацетилцистеина и меркаптоэтановой сульфоновой кислоты.
8. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 4, в которой многоатомный спирт представляет собой алифатический полигидроксилированный спирт, содержащий от 2 до 10 атомов углерода.
9. Жидкая композиция на основе парацетамола по пп. 4 и 8, в которой многоатомный спирт представляет собой сахар или глюцитол, линейный или циклический, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, выбираемый из маннита, сорбита, инозита, глюкозы и глицерина.
10. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один комплексообразующий агент.
11. Жидкая композиция на основе парацематола по одному из пп. 1-10, в которой концентрация парацетамола составляет от 2 до 50 мг/мл для разбавленных растворов.
12. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, в которой концентрация парацетамола составляет от 60 до 350 мг/мл для концентрированных растворов.
13. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, в которую добавляют к препарату достаточное количество изотонизирующего агента.
14. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что для парентерального введения растворы стерилизуют путем нагревания.
15. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит болеутоляющее широкого действия, как, например морфиновый анальгетик.
16. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 15, в которой морфиновым анальгетиком является морфиновое производное, полученное путем экстракции, полусинтетическим или синтетическим путем, производное фенилпиперидина, производное нипекотиновой кислоты, производное фенилциклогексанола или производное фенилазепина.
17. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 15 или 16, в которой морфиновый анальгетик присутствует в дозе от 0,05 до 5% от количества парацетамола в случае использования морфина, и от 0,2 до 2,5% в случае использования кодеина.
18. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит противовоспалительный агент фенилуксусного ряда.
19. Жидкая композиция на основе парацетамола по п. 18, отличающаяся тем, что противовоспалительным агентом является кетопрофен.
20. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит противорвотный агент.
21. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит противоэпилептический агент.
22. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кортикостероид.
23. Жидкая композиция на основе парацетамола по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит трициклический антидепрессивный агент.
RU98108032/14A 1996-08-05 1997-08-05 Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения RU2192249C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609858A FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1996-08-05 Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
FR9609858 1996-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98108032A RU98108032A (ru) 2000-05-20
RU2192249C2 true RU2192249C2 (ru) 2002-11-10

Family

ID=9494820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98108032/14A RU2192249C2 (ru) 1996-08-05 1997-08-05 Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6028222A (ru)
EP (1) EP0858329B1 (ru)
JP (2) JP5060681B2 (ru)
KR (1) KR100521235B1 (ru)
CN (1) CN1133426C (ru)
AP (1) AP957A (ru)
AT (1) ATE241972T1 (ru)
AU (1) AU742576B2 (ru)
BR (1) BR9702362A (ru)
CA (1) CA2233924C (ru)
CZ (1) CZ298427B6 (ru)
DE (1) DE69722580T2 (ru)
DK (1) DK0858329T3 (ru)
ES (1) ES2201316T3 (ru)
FR (1) FR2751875B1 (ru)
HU (1) HU226117B1 (ru)
MX (1) MX9802734A (ru)
NZ (1) NZ330136A (ru)
OA (1) OA10678A (ru)
PL (1) PL193104B1 (ru)
PT (1) PT858329E (ru)
RU (1) RU2192249C2 (ru)
WO (1) WO1998005314A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG65674B1 (bg) * 2003-07-10 2009-06-30 Нихфи Ад Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания
RU2446799C2 (ru) * 2010-01-22 2012-04-10 Анатолий Брониславович Гаврилов Антиоксидантная композиция
RU2519764C1 (ru) * 2010-05-19 2014-06-20 Уни-Фарма Клеон Тсетис Фармасьютикал Лабораториз С.А. Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций
WO2019132728A1 (ru) * 2017-12-28 2019-07-04 Герман Петрович БЕККЕР Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона- 1

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
IT1301976B1 (it) * 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
ES2208327T3 (es) * 1999-05-28 2004-06-16 Novartis Ag Envase para un producto farmaceutico y metodo de esterilizacion de dicho envase.
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6334859B1 (en) 1999-07-26 2002-01-01 Zuli Holdings Ltd. Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments
IT1313579B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2006203741B2 (en) * 2000-06-06 2009-11-05 Scr Pharmatop Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
DE10112325A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
ITMI20012135A1 (it) * 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
EA006939B1 (ru) * 2001-12-18 2006-06-30 Юни-Фарма Клеон Цетис Фармасьютикал Лэборетериз С. А. Парентеральная композиция парацетамола
FR2851164B1 (fr) 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
US20050238674A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-27 Shimoda Biotech (Pty) Ltd. Stable injectable compositions
US20060205752A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070098790A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 David Jiang Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
KR20160033796A (ko) * 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US9943479B2 (en) * 2006-07-18 2018-04-17 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
AR067047A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
WO2009047634A2 (en) * 2007-06-18 2009-04-16 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
US9399012B2 (en) * 2007-11-13 2016-07-26 Mallinckrodt Ip Reduced dose intravenous acetaminophen
WO2009098716A2 (en) * 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
WO2009157010A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
WO2009157009A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
CA2767833C (en) * 2009-07-15 2018-10-23 Leland Stanford, The Board Of Trustees Of The Junior University N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen
SI2277546T1 (sl) * 2009-07-23 2015-09-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stabilen pripravljen za uporabo injekcijski sestavek paracetamola
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP2464332B1 (en) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
FR2950533B1 (fr) * 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
EP2308463A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-13 EMP Pharma GmbH Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
CN102711726A (zh) 2009-12-10 2012-10-03 特克尼梅德医疗技术股份公司 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
PT2377516E (pt) 2010-04-14 2012-07-02 Braun Melsungen Ag Composição acetaminofeno
GR1007315B (el) * 2010-04-19 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη
EP2389931A1 (en) 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
ES2866636T3 (es) * 2010-06-30 2021-10-19 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas
US9452216B2 (en) 2010-12-09 2016-09-27 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for stabilizing acetaminophen
AU2011200289B2 (en) * 2011-01-24 2016-10-13 Ioulia Tseti Stable ready to use injectable paracetamol formulation
CN102600068A (zh) * 2011-01-24 2012-07-25 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
US9089477B2 (en) 2011-02-10 2015-07-28 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
ES2414557B1 (es) 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
ZA201300398B (en) 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
IL282010B (en) 2013-12-24 2022-07-01 Univ Virginia Commonwealth Uses of oxidized cholesterol sulfates
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
US20170202793A1 (en) 2014-07-25 2017-07-20 Terumo Kabushiki Kaisha Packaged acetaminophen injection solution preparation
PE20171305A1 (es) 2014-12-20 2017-09-05 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Formulaciones inyectables de paracetamol
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
DK3411004T3 (da) 2016-02-05 2021-04-19 Innopharma Inc Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, brugsklar infusionspose til en oxidationsfølsom formulering
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
MX2019003257A (es) * 2016-09-23 2019-06-10 Gruenenthal Gmbh Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol.
EP3574894B1 (en) * 2017-01-24 2023-10-04 Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. Injection composition containing acetaminophen
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
CN115385818B (zh) * 2022-09-01 2023-09-29 江苏海洋大学 一种扑热息痛杂质及制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314989A (en) * 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
RO82841A2 (ro) * 1981-08-04 1983-11-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Suspensie cu paracetamol
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
FR2646773B1 (fr) * 1989-05-12 1994-05-13 Chauvin Sa Laboratoire Composition pharmaceutique a base de paracetamol
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
JPH0672897A (ja) * 1991-03-27 1994-03-15 Cullim & Assoc Inc 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物
US5252313A (en) * 1991-12-20 1993-10-12 Colgate-Palmolive Company Visually clear gel dentifrice
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
FI941777A (fi) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vesipitoinen farmaseuttinen suspensio ja menetelmä sen valmistamiseksi
DE4327462A1 (de) * 1993-08-16 1995-02-23 Carl Heinrich Dr Weischer Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
JPH07206689A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Barnett Lab Ltd 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法
EP0741560A1 (en) * 1994-01-24 1996-11-13 The Procter & Gamble Company Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
US5510389A (en) * 1994-03-02 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions
JPH09286724A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経口用安定液剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.203. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG65674B1 (bg) * 2003-07-10 2009-06-30 Нихфи Ад Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания
RU2446799C2 (ru) * 2010-01-22 2012-04-10 Анатолий Брониславович Гаврилов Антиоксидантная композиция
RU2519764C1 (ru) * 2010-05-19 2014-06-20 Уни-Фарма Клеон Тсетис Фармасьютикал Лабораториз С.А. Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций
WO2019132728A1 (ru) * 2017-12-28 2019-07-04 Герман Петрович БЕККЕР Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона- 1
RU2737852C2 (ru) * 2017-12-28 2020-12-03 Беккер Герман Петрович Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью

Also Published As

Publication number Publication date
CN1204960A (zh) 1999-01-13
EP0858329B1 (fr) 2003-06-04
HUP9901893A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901893A3 (en) 2000-06-28
CN1133426C (zh) 2004-01-07
US6028222A (en) 2000-02-22
CA2233924A1 (fr) 1998-02-12
DE69722580D1 (de) 2003-07-10
PT858329E (pt) 2003-09-30
NZ330136A (en) 2000-03-27
PL326069A1 (en) 1998-08-17
AU742576B2 (en) 2002-01-10
FR2751875B1 (fr) 1998-12-24
JPH11514013A (ja) 1999-11-30
WO1998005314A1 (fr) 1998-02-12
JP2010163462A (ja) 2010-07-29
DK0858329T3 (da) 2003-09-29
ATE241972T1 (de) 2003-06-15
ES2201316T3 (es) 2004-03-16
JP5060681B2 (ja) 2012-10-31
CZ104898A3 (cs) 1998-09-16
AP9801223A0 (en) 1998-06-30
JP5122604B2 (ja) 2013-01-16
BR9702362A (pt) 1999-12-28
CA2233924C (fr) 2012-08-21
FR2751875A1 (fr) 1998-02-06
AU3945197A (en) 1998-02-25
AP957A (en) 2001-04-12
DE69722580T2 (de) 2004-04-29
EP0858329A1 (fr) 1998-08-19
KR19990063978A (ko) 1999-07-26
CZ298427B6 (cs) 2007-10-03
OA10678A (fr) 2002-11-20
KR100521235B1 (ko) 2006-01-27
MX9802734A (es) 1998-11-30
HU226117B1 (en) 2008-04-28
PL193104B1 (pl) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2192249C2 (ru) Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения
JP4311369B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
JP4861162B2 (ja) 注射用パラセタモール液状製剤
UA104381C2 (ru) Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций
JPWO2008023807A1 (ja) 安定化された医薬組成物
WO2011111070A2 (en) Novel injectable combination
MX2012013402A (es) Composicion farmaceutica de ibuprofeno para inyeccion.
JP4959335B2 (ja) メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法
NZ562158A (en) Stannsoporfin compositions and administration
CN104523584A (zh) 一种地佐辛的注射剂及其制备方法
CA1140048A (en) Etomidate-containing compositions
CN113730344A (zh) 一种可注射用萘普生制剂及其应用
JP5013325B2 (ja) 液状組成物
CN117257727B (zh) 一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及制备方法
HU181940B (en) Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application
US20240033215A1 (en) Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection
JPS5914005B2 (ja) マイトマイシンｃの安定化法
HU198622B (en) Process for producing stable, injectable, antemetic composition
FR2597341A1 (fr) Solution pharmaceutique contenant de chelates de l-3,4-dihydroxyphenyl-alpha-methylalanine et procede pour la preparation de celle-ci.
SK418391A3 (en) Antitumor therapeutical preparation based on carboplatinum and process for preparing thereof
BG107565A (bg) Комбинирана '...-на л...кар''в...на "орма ' ан'и'"'ивно д...й''ви... и м...'од за н...йно'о пол"-аван...