KR100521235B1 - 안정한파라세타몰기재액체제형및이들을제조하기위한방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료화학 및 특히 갈레노오스 조제술에 사용하기 위한 안정한 파라세타몰 조성물에 관한 것이다. 조성물은 pH 4 내지 8의 완충제 및 자유 라디칼 포착제와 조합된 파라세타몰 수용액을 함유한다. 수-불용성 불활성 기체가 수성 용매를 통해 신중하게 버블링되어, 매질로부터 산소를 제거한다. 이들 조성물은 또한 중추 또는 말초 작용 마취제와 조합될 수 있고, 동통을 경감시키기 위한 주사용 조성물로서 제공된다.

Description

안정한 파라세타몰 기재 액체 제형 및 이들을 제조하기 위한 방법
본 발명은 진통제 유도체와 배합되거나 배합되지 않은 파라세타몰을 주된 활성 성분으로서 함유하는 신규의 안정한 액체 진통제 제형에 관한 것이다.
종래 기술의 설명
수분의 존재하에, 더욱 상세하게는 수용액 중에 파라세타몰이 가수분해되어 p-아미노페놀을 생성시킬 수 있으며, 이 화합물은 그 자체로 퀴논-이민으로 분해될 수 있음이 수년동안 공지되어 왔으며, 특히 페어브라더 제이. 이.(FAIRBROTHER J. E)의 문헌[Acetaminophen, published in Analytical Profiles of Drug Substances (1974), volume 3, pp. 1-109]에 공지되어 있다. 파라세타몰의 분해율은 온도에 따라 증가되고 광에 노출될 때에 증가된다.
그 외에, 용액의 pH의 함수로서 수용액 중의 파라세타몰의 불안정성이 널리 공지되어 있다. 문헌[Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol (KOSHY K.T. and LACH J.I.J. Pharm. Sci., 50 (1961), pp. 113-118)]에 따르면, 수용액 중의 파라세타몰은 불안정하며, 그 이유는 파라세타몰이 산성 및 염기성 환경 둘 모두에서의 가수분해와 주로 상호 관련있기 때문이다. 이러한 분해 과정은 6에 가까운 pH에서 최소화되며, 분해되는 생성물의 반감기는 25℃에서 21.8년 만큼 길다.
아레니우스 법칙에 따르고, 연구자들에 의해 측정된 특정 반응 상수를 알 경우에, 최적 pH에서 25℃에서 저장된 수용액 중의 파라세타몰 농도의 5% 감소가 관찰되는 데에 필요한 시간은 19개월인 것으로 예측되어 왔다. 가수분해 이외에, 파라세타몰 분자는 별도로, 용이하게 중합되면서 질소 함유 중합체를 생성시킬 수 있는 퀴논-이민의 생성을 수반하는 또 다른 종류의 분해를 일으킨다.
이들 중합체 및 특히 N-아세틸-p-벤조퀴논-이민으로부터 유도된 중합체는 또한, 특히 세포독성 및 용혈 작용을 제공하는 파라세타몰의 독성 대사물인 것으로 공지되어 왔다. 수성 매질 중에서의 상기 대사물의 분해는 더욱더 복잡하고, p-벤조퀴논 및 히드로퀴논을 생성시킨다 [참고문헌 : D. DAHLIN, J. Med. Chem., 25 (1982), 885-886].
현재의 기술 상태 및 약제 업무 규정에 특이적인 품질 관리 요건에 비추어, 수용액 중의 파라세타몰의 안정성은 불충분하고, 주사용 액체 약제 조성물을 제형화할 수 없게 만든다. 결과적으로, 파라세타몰을 기재로 하는, 비경구 투여용 액체 약제 제형의 성공적인 제조는 달성되지 않았다.
수용액 중의 파라세타몰의 분해를 지연시키기 위한 많은 시도가 이루어져 왔다. 문헌[Stabilization by ethylenediamine tetraacetic acid of amide and other groups in drug compound, (FOGG Q.G. and SUMMAN, A.M., J. Clin. Pharm. Ther., 17 : (1992), 107-109)]에는, 파라세타몰의 0.1% 수용액이 120일 동안 암실에 저장한 후에 관찰하여, 파라세타몰의 초기 농도의 19.8%에 근접하는, 파라세타몰의 가수분해로부터 유도되는 P-아미노펜 함량을 가짐이 규정되어 있다. EDTA를 0.0075%의 비율로 첨가하면, 분해율은 7%가 된다. 다른 한편으로는, 파라세타몰의 알칼리성 용액을 증류시키면, 아스코르브산 1000 ppm의 존재 또는 부재하에 암모니아 농도는 14%가 된다. 아스코르브산의 성질로 인해, 아스코르브산은 실제로 이러한 안정화에 매우 적합하다. 그러나, 옅은 광에 노출시키면, 아스코르브산 1000 ppm을 함유하는 파라세타몰 용액은 결국 98%의 수율로 암모니아를 생성시킨다. 대조적으로, 이러한 용액에 EDTA(0.0075%)를 첨가하면, 분해율은 감소되어, 암모니아 수율이 14% 이하가 된다.
이러한 노력에도 불구하고, 보장된 안정성을 갖는 파라세타몰의 액체 수용액, 특히 주사용 용액을 제조하는 것은 가능하지 않았다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 상기 기술된 문제점을 적절한 방식으로 해결하는 데에 있다. 본 발명은 자유 라디칼 길항 물질이 첨가된 수성 용매 중의 파라세타몰의 안정한 약제 조성물에 관한 것이다. 수성 용매는 물이거나, 물 및 폴리에틸렌-글리콜(PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 또는 8000, 프로필렌 글리콜 또는 테트라글리콜과 같은 폴리올을 함유하는 수성 혼합물일 수 있다. 예를 들어 에탄올과 같은 수용성 알칸올이 또한 사용될 수 있다.
상기 언급된 수용액의 안정성은 소정의 담체의 선택에만 의존하지는 않는다. 이것은 또한 pH의 신중한 조절, 담체 중의 용해된 산소의 제거 및 자유 라디칼 길항물질 또는 자유 라디칼 스캐빈저의 첨가와 같은 다른 변수에 의존한다.
용해된 산소의 제거는 불활성 기체를 버블링시킴으로써, 바람직하게는 질소를 버블링시킴으로써 용이하게 수행된다.
적절한 자유 라디칼 길항물질은 아스코르브산의 유도체 중에서 선택되며, 이들 유도체는 하나 이상의 티올 작용기 및 직쇄 또는 고리형 폴리올을 갖는다.
바람직한 아스코르브산 유도체로는 D- 또는 L-아스코르브산, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 아스코르베이트 또는 심지어는 수성 매질-가용성 아스코르브산 에스테르가 있다.
티올 작용기를 갖는 자유 라디칼 스캐빈저는 시스테인, 아세틸시스테인, 티오글리콜산 및 이의 염, 티오락트산 및 이의 염, 디티오트레이톨, 환원된 글루타티온, 티오우레아, 티오글리세롤, 메티오닌 및 메르캅토에탄 술폰산과 같은 지방족 계열의, 하나 이상의 티올 작용기로 치환된 유기 화합물일 수 있다.
자유 라디칼 스캐빈저로서 사용되는 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 이소소르바이드, 글리세롤, 글루코오스 및 프로필렌글리콜과 같은 직쇄 또는 고리형 폴리히드록시 알코올이 바람직하다.
파라세타몰을 안정화시키는 데에 필요한 자유 라디칼 스캐빈저 중에서, 현재 바람직한 아스코르브산 유도체는 아스코르브산 나트륨이다. 바람직한 티올 작용기 치환 유도체로는 시스테인, 환원된 상태의 글루타티온, N-아세틸시스테인 및 메르캅토에탄 술폰산이 있다.
여러가지 자유 라디칼 스캐빈저가 수용성이며 상호 양립성인 한은, 이들을 조합시키는 것이 유용한 것으로 여겨질 수 있다. 특히 유용한 자유 라디칼 스캐빈저로는 만니톨, 글루코오스, 소르비톨 또는 글리세롤이 있다. 이들은 용이하게 조합될 수 있다.
1종 이상의 착화제를 제형에 첨가하여 분자의 안정성을 개선시키는 것이 유리한 것으로 여겨질 수 있는데, 그 이유는 활성 성분이 이것의 붕괴를 결국 가속시키는 미량 금속의 존재에 민감하기 때문이다.
대표적인 착화제로는, 니트릴로트리아세트산, 에틸렌 디아미노 테트라이세트산, 에틸렌 디아미노 N,N'-디아세틱-N,N'-디프로피온산, 에틸렌 디아미노 테트라포스폰산, 2,2‘-(에틸렌 디아미노)디부티르산, 또는 에틸렌-글리콜 비스(디아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산 및 이의 나트륨 또는 칼슘염이 있다.
착화제는 또한 존재하는 경우 저장 기간 전체에 걸쳐 제형의 노화에 네가티브한 영향을 주는 2가 이온(구리, 아연, 카드뮴)을 착화시키는 작용을 한다.
용액 내로 버블링되어 산소를 방출시키는 기체는 질소 또는 이산화탄소이거나 불활성 기체일 수 있다. 질소가 바람직하다.
제형의 등장성은 적절한 양의 나트륨 클로라이드, 글루코오스, 레불로오스 도는 칼륨 클로라이드, 또는 칼슘 클로라이드, 또는 칼슘 글루코노글루코헵토네이트, 또는 이의 혼합물을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 등장제는 나트륨 클로라이드이다.
사용되는 완충제는 사람에 있어서 비경구 투여용 제제와 양립할 수 있는 완충제이며, 이것의 pH는 4 내지 8로 조정될 수 있다. 바람직한 완충제는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 아세테이트 또는 포스페이트를 기재로 한다. 더욱 바람직한 완충제는 염산 또는 수산화 나트륨을 사용하여 필요한 pH로 조정되는 아세트산 나트륨/인산수소이다. 이러한 완충제의 농도는 0.1 내지 10㎎/㎖일 수 있다. 바람직한 농도는 0.25 내지 5㎎/㎖으로 한정된다.
다른 한편으로는, 주사용 제제는 무균성이어야 하고, 그 자체로 열처리 살균되어야 한다. 특정 조건에서, 글루타티온과 같은 산화방지제는 분해된다 [참고문헌 : FIALAIRE A. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., vol. 10, N˚6, pp. 457-460 (1992)]. 열처리 살균 동안 환원 글루타티온의 분해율은 선택된 온도 조건에 따라 40 내지 77%이다. 이러한 살균 과정에서는, 이들 산화방지제를 온전하게 보호할 수 있는 수단을 사용하는 것이 유리하다. 수용액에 착화제를 첨가하면, 글루타티온과 같은 티올 유도체의 열분해가 억제된다.
본 발명에 따르는 액체 약제 조성물은 주사용으로 의도된 조성물이 바람직하다. 용액의 파라세타몰 함량은 소위 희석 용액의 경우에, 즉 정맥내 경로에 의해 직접 주입될 수 있는 경우에는 2㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖이고, 소위 농축 용액이 고려되는 경우에, 즉 정맥내 또는 근육내 경로에 의한 직접 주사용으로 의도정되거나, 서방 주입 투여 전에 희석하도록 의도된 경우에는 60㎎/㎖ 내지 350㎎/㎖이다. 바람직한 농도는 희석 용액에 대해서는 5 내지 20㎎/㎖이고, 농축 용액에 대해서는 100 내지 250㎎/㎖이다.
본 발명에 따르는 약제 조성물은 파라세타몰의 특정 효과를 증강시키는 또 다른 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
특히, 본 발명에 따르는 약제 조성물은 예를 들어 모르핀계 진통제와 같은 CNS-작용성 진통제를 함유할 수 있다.
모르핀계 진통제는 이로 한정되는 것은 아니지만, 부프레노르핀, 시라마돌, 코데인, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보르파놀, 메프타지놀, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 니코모르핀, 디조신, 디아모르핀, 디히드로코데인, 디피파논, 메토르판 및 덱스트로메토르판으로부터 선택된 천연, 반합성 또는 합성 모르핀계 유도체 및 피페리딘 유도체 중에서 선택된다.
바람직한 모르핀계 유도체는 코데인 술페이트 또는 모르핀 히드로클로라이드이다.
코데인 또는 코데인 유도체 농도는 코데인을 기준으로 나타내면, 파라세타몰 함량에 대하여 0.2% 내지 25%이다. 바람직한 코데인 유도체는 코데인 술페이트이다. 이의 농도는 파라세타몰 함량에 대하여 0.5 내지 15%로 설정된다.
모르핀 또는 모르핀 유도체 농도는 모르핀을 기준으로 나타내면, 파라세타몰 함량에 대하여 0.05% 내지 5%이다. 바람직한 모르핀 유도체는 모르핀 히드로클로라이드이고, 이의 농도는 파라세타몰 함량에 대하여 0.5 내지 15%로 설정되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 AINS 형의 항염증제, 및 특히 페닐아세트산 화합물과 같은 항염증제가 첨가될 수 있다. 이러한 항염증제는 케토프로펜, 플루르비프로펜, 티아프로펜산, 니플룸산, 디클로페낙 또는 나프록센이 대표적이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 할로페리돌 또는 클로르프로마진 또는 메토피마진과 같은 CNS-작용성 신경이완제 또는 메토클로프라미드 또는 돔페리돈 또는 세로토닌 작용성 제제와 같은 위장동력학 매개된 형태의 진토제가 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 카르바마제핀 또는 페니토인과 같은 간질 억제제가 혼입될 수 있다.
또한 파라세타몰을, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니손, 덱사메타손, 베타메타손 또는 이들의 에스테르와 같은 코르티코스테로이드와 배합할 수 있다.
파라세타몰은 또한 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민과 같은 삼중 고리형 항우울제와 추가로 배합될 수 있다.
항염증제는 제형화된 생성물 1000㎖당 0.100g 내지 0.500g의 농도로 포함될 수 있다.
농축 용액의 경우
백분율로 나타낸 물 함량은 전체 부피의 5%를 초과하는 것이 바람직하고, 10 내지 65%가 더욱 바람직하다.
백분율로 나타내어 제형화된 프로필렌 글리콜의 양은 5%를 초과하는 것이 바람직하고, 20 내지 50%가 더욱 바람직하다.
사용되는 PEG는 PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 또는 PEG 4000이 바람직하다. 사용되는 농도는 10 내지 60중량%이다. PEG 300 및 PEG 400이 더욱 바람직하다. 바람직한 농도는 20 내지 60%이다.
에탄올 농도는 전체 부피의 0 내지 30%이며, 0 내지 20%가 바람직하다.
사용되는 테트라글리콜의 농도는 15%를 초과하지 않게 하여, 비경구 투여에 의해 매일 수용될 수 있는 최대량, 즉, 0.7㎖/체중㎏이 되게한다.
글리세롤 농도는 투여 경로에 따른 용도에 적합한 매질의 점도의 함수로서 0.5 내지 5%로 다양하다.
희석 용액의 경우
백분율로 나타낸 사용되는 물의 양은 전체 부피의 20%를 초과하는 것이 바람직하며, 25 내지 100%가 더욱 바람직하다.
백분율로 나타낸 사용되는 프로필렌 글리콜의 양은 0 내지 10%가 바람직하다.
사용되는 PEG는 PEG 300, PEG 400, 또는 PEG 4000이 바람직하며, PEG 4000이 가장 바람직하다. 바람직한 농도는 0 내지 10%이다. 사용된 테트라글리콜 농도는 5%를 초과하지 않는다. 바람직하게는 농도는 0 내지 4%이다.
사용되는 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체의 농도는 0.05㎎/㎖ 이상인 것이 바람직하고, 0.15㎎/㎖ 내지 5㎎/㎖이 더욱 바람직하다. 실제로, 용해도 한계를 초과하지 않으면서 보다 많은 양이 사용될 수 있다. 보다 고농도의 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체가 예방 또는 치료를 위해 사람에게 투여된다.
티올 유도체 농도는 0.001% 내지 30%이며, 희석 용액에 대해서는 0.005% 내지 0.5% 이고, 농축 용액에 대해서는 0.1% 내지 20%가 더욱 바람직하다.
용액의 pH는 수용액 중의 파라세타몰의 최적의 안정성을 고려하여 조정되는 것이 바람직하며, 즉 pH는 약 6.0으로 조정된다.
상기와 같이 제조된 조성물은 유리 밀봉된 바이알 또는 마개가 있는 유리 바이알, 또는 폴리에틸렌과 같은 중합체 물질로 제조된 병, 또는 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌으로 제조된 연질 재료 백에 패키징될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 20분 동안 121℃에서 열처리되거나 살균여과되어 살균될 수 있다.
본 발명에 따른 현재 바람직한 조성물은 하기 성분을 갖는다 :
농축 용액
30%의 프로필렌-글리콜, 40%의 폴리에틸렌-글리콜 400 및 30%의 물(용액 번호 20)에 의해 구성된 용매 혼합물로 이루어진 상기 용액을 사용하는 경우, 20℃에서 약 200㎎/㎖의 파라세타몰을 용해시킬 수 있었다. 160㎎/㎖의 농도를 선택하므로써 특히 낮은 온도에서도 재결정화가 발생하지 않는 것을 보장할 수 있었다. 이러한 경우에, 6.25㎖ 부피의 상기 용액은 100㎎의 파라세타몰을 함유한다.
희석 용액
본 발명에 따른 조성물은 진통제로서 치료에 적용할 수 있다. 보통의 동통에 대해, 상기 용액은 단지 파라세타몰을 함유한다. 격통에 대해, 상기 용액은 추가로 모르핀계 진통제를 함유한다. 또한, 파라세타몰 용액은 해열 활성을 나타낸다.
하기 실시예는 예시로 주어지는 것이며, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
최적 용매 혼합물 결정
1.1 농축 용액
파라세타몰의 양을 증가시키면서 상기 용매 혼합물에 도입하였다. 파라세타몰의 용해율은 온도가 증가함에 따라 증가하므로, 각 매질내 용해도 시험은 용매 혼합물을 60℃로 가열하므로써 수행하였다. 이후, 용해가 완전히 완료된 것으로 판단되면, 용액을 25℃ 또는 4℃에서 72 시간 동안 저장하였다.
하기 표는 용해도값을 기재한 것이다:
용매 혼합물의 용해도 값은 온도가 증가하는 것에 일치하는 방식으로 증가하지는 않는다. 용해도는 에탄올이 첨가되는 경우에는 증대되지 않는다.
또한, 이러한 용액, 특히 PEG를 함유하는 매질중에서 관찰되는 과포화 현상으로 인해, 지연된 재결정화가 냉각 후에 일어났다. 이러한 조건에서, 실험 중인 용액을 20℃에서 14일 동안 유지시킨 후, 이 기간 후에 결정을 나타내지 않는 용액에 파라세타몰 점(germ) 결정을 첨가하여 잠재적으로 과포화된 용액의 결정화를 유도하였다. 최종적으로, 용액 번호 20 및 3은 파라세타몰과 관련하여 가장 높은 용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 한계치는 온도에 의존하여 160㎎/㎖ 내지 170㎎/㎖ 이었다.
1.2 희석 용액
용해도 한계치를 훨씬 초과하는 양의 파라세타몰을 30℃로 미리 가온시킨 용매 혼합물에 도입하였다. 교반하고 20℃로 냉각한 후, 용액을 여과하였다. 이들 용액의 파라세타몰 함량을 여과물의 1:200 희석액의 240㎚에서의 흡광도를 판독하므로서 측정하였다.
결과를 하기 표에 기재하였다 :
파라세타몰 용해도는 PEG의 존재하에 증가되었다.
PEG 4000 및 0.9% 나트륨 클로라이드 용액의 혼합물 중의 파라세타몰의 용해도는 온도의 함수로서 0 내지 7%의 농도에서 증류수 중에서 측정하였다.
결과를 하기 표에 기재하였다:
4.1 농축 용액
수산화나트륨 또는 염산 1N에 의해 pH 6.0으로 조절된 160㎎/㎖의 파라세타몰을 함유하는 용액 20을 질소 기체 버블링 처리 또는 비처리하였다. 질소 분위기 또는 공기하에서, 이러한 용액 10㎖를 분배하므로써, 패킹된 치밀하게 마개로 덮이고 캡핑된 유리병을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙하여 멸균시켰다. 제 2 피크의 %를 파라세타몰의 주피크에 대해 액체 크로마토그래피로 측정하고, 피크 흡광도 파장, 즉 500㎚에서 흡광 분광법에 의해 용액의 흡광도를 판독하므로써 핑크색의 강도를 측정하였다.
결과
따라서, 질소하에 패킹된 용액의 색상에서의 차이점이 매우 현저함을 알수 있다.
냉각 저장 하에 0% 내지 1% PEG-파라세타몰 용액이 투명하게 남아 있는 지를 체크하기 위해, 하기 용액을 준비하였다:
상기 용액을 4℃에서 10일 동안 저장한 후, 시험한 어떤 유리병도 결정화를 나타내지 않았다. 따라서, 만약 용액이 연구 시간 내내 투명하게 남아 있다면, PEG가 반드시 필요한 것은 아니다.
실시예 Ⅱ
용액 중에서의 파라세타몰 분해를 특징화시키기 위해 수행되는 시험
2.1 용액 중의 파라세타몰 불안정성의 입증
물 또는 용액 번호 20 중의 파라세타몰 용액은 광에 노출되거나 고온에서 저장되는 경우에 빠르게 핑크색을 나타내었다. 50℃에서, 색 전개가 2주 내에 발생한다. 이러한 색조의 출현은 500 nm의 피크 흡광도 파장에서 용액 흡광도의 증가와 상관이 있다. 상기에서 언급된 페어브라더의 문헌에 따르면, 수분에 파라세타몰을 노출시키면, 가수분해되면서 파라-아미노페놀이 형성되고, 계속해서 산화되어 핑크색을 나타내는데, 이는 퀴논이민의 생성을 나타낸다.
2.2 파라세타몰의 분해 생성물의 확인
수용액 또는 부분 수용액에서, 저장 동안 p-아미노페놀은 검출되지 않았다. 핑크색조를 갖는 착색된 생성물의 빠른 생성이 주목되며, 반응 속도는 온도 및 광의 함수이다. 시간이 지나면, 이러한 유도체 점점 어두어져서, 갈색으로 변한다.
상기 문헌에 보고된 것과는 대조적으로, 먼저 파라세타몰이 분해되는 것이 산화 과정에 이어 가수 분해를 수반하는 것처럼 모두 일어났다. 이와 같은 이론에 따르면, 파라세타몰은 용액 중에 존재하는 산화제, 예를 들어 수성층에 용해된 산소와 반응할 수 있다. 이러한 메카니즘은 분자 결합을 유도하는 자유 라디칼의 생성을 수반할 수 있는 데, 이는 핑크색에서 갈색으로 색이 변화되는 착색된 유도체의 생성을 설명할 수 있는 사실이다.
2.3 자유 라디칼 생성의 억제를 증명하기 위한 시험
자유 라디칼의 생성을 수반하는 전형적인 반응은 62.5mg/ml의 농도에서 과산화수소와 구리 오수화물의 30% 수용액을 파라세타몰의 1.25% 수용액에 첨가하는 것을 수반한다. 수분 내에, 황색에서 암갈색으로의 색이 변하는 색 반응이 전개되었다. 자유 라디칼 스캐빈저 또는 글리세롤이 파라세타몰 용액에 먼저 첨가되는 경우에 관찰된 색의 강도는 감소한다. 색의 강도에 의해 판단된 다음과 같은 감소 순서에서, 색의 강도는 첨가된 자유 라디칼 스캐빈저의 유형의 함수이다 :
파라세타몰 단독 > 파라세타몰 + N-아세틸시스테인 > 파라세타몰 + 시스테인 > 파라세타몰 + 소르비톨 > 파라세타몰 + 만니톨 > 파라세타몰 + 글리세롤
실시예 III
최대 안정도를 허용하는 pH의 선택에 의한 파라세타몰 용액의 안정화
3.1 농축 용액
시험 용액
수산화나트륨 및 보통의 염산 용액을 사용하여 농도가 160mg/ml인 파라세타몰을 함유하는 용액(20)을 상이한 pH: (겉보기 pH는 5배 희석후에 실제 pH(괄호치)와 대비하여 주어짐) 7.0(5.8) - 8.0(8.7) - 8.5(7.1) - 9.0(7.5) - 9.5(8.0) - 10.0(8.5)로 조정하였다. 10ml의 상기 용액을 분배함으로써 질소 분위기하에서 충전된 치밀하게 마개가 씌워지고 캡핑된 유리병을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 살균한 후, 매 경우마다 72시간 동안 암실에서 105℃의 온도에 노출시키거나 264시간 동안 5000。K 및 25℃에서 화학 방사선에 노출시켰다.
결과
오토클레이빙한 후에, pH 10으로 조정된 용액만이 핑크빛을 띄었다. 72시간 동안 105℃에서 저장한 후에, 파라세타몰의 분해 생성물의 농도 및 500nm에서 흡광도는 pH 7.5 내지 9.5 범위에서 가장 낮았다. 광의 존재하에 저장할 때, 색의 강도는 pH가 증가됨에 따라 증대되었다. pH 7.0(실제 pH 5.8)에서 색의 전개는 매우 약했다. 파라세타몰 함량 및 분해 생성물 모두 pH에 의해 영향받지 않았다.
3.2 희석 용액
시험 용액
파라세타몰 함량이 8mg/ml인 희석되고 완충된 수용액을 시트르산 용액을 사용하여 상이한 pH: pH 5.0 -7.0으로 조정하였다.
10ml의 상기 용액을 분배함으로써 질소 분위기하에서 패킹된 유리병에 마개를 씌우고 캡핑시킨 다음, 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 살균시킨 후, 매 경우마다 231 시간 동안 암실에서 70℃에 노출시켰다.
결과
오토클레이빙한 후에, pH 7로 조절된 용액만이 핑크색을 띠었다. 저장한 후, 용액은 가장 밝은 핑크색을 띠었다. pH 6.0 내지 5.0에서, 상기 용액은 가장 희미한 색을 띠었다.
실시예 IV
질소 버블링을 통한 산소 제거에 의해 용액 중에서의 파라세타몰의 안정화
4.2 희석 용액
시험 용액
파라세타몰을 함유하는 희석된 수용액을 시트르산 용액으로 pH 6.0으로 조절하였다.
이러한 용액 10ml을 분배함으로써 질소 분위기하에 충전된 유리병에 단단히 마개를 채우고, 캡핑시킨 후, 15시간 동안 98℃에서 인큐베이터 내에 저장하였다.
파라세타몰의 주요 피크에 대한 제 2 피크의 비율을 액체 크로마토그래피로 측정하고, 500nm의 피크 흡광도 파장에서 흡광 분광법에 의해 용액 흡광도를 판독함으로써 핑크색 강도를 측정하였다.
결과
질소 분위기 하에 패킹된 용액의 핑크색은 질소 부재하에 충전된 용액의 질소하에서의 살균 후에 수득된 용액에 대해 관찰된 용액보다 상당히 희미하였다.
실시예 Ⅴ
유리 라디칼 길항물질의 첨가에 의한 파라세타몰 용액의 안정화
5.1 농축 용액
이와 같이 제조한 용액을 10ml 유리병에 나누어 담고, 브로로부틸 마개로 막고, 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 121℃에서 20분 동안 오토클레이빙한 후, 유리병을 실온에서 5500°K 화학 광선의 존재하에 48시간 저장하거나 70℃ 암실에서 48시간 저장하였다. 제제의 색 변화에 대해 조사하였다.
결과
5.2 희석 용액
시험 용액
이렇게 제조된 용액을 10ml, 100ml 또는 80ml 용량의 유리병에 나누고, 브로모부틸 스토퍼로 마개를 씌우고 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 제제를 임의의 핑크색 전개에 대해 조사하였다.
121℃에서 20분 동안 오토클레이빙한 후, 유리병을 실온에서 5500°K에서 화학 광선의 존재하에 48시간 저장하거나 70℃ 암실(제형 A)에서 48시간 저장하였다.
124℃에서 7분 동안 오토클레이빙한 후, 유리병을 48시간 동안 실온의 암실(제형 B 및 C)에서 저장하였다. 제제를 임의의 핑크색 변화에 대해 조사하고, 티올 유도체가 사용되는 경우 파라세타몰 및 CRL을 측정하였다.
결과(CRL= 자유 라디칼 스캐빈저)
실시예 Ⅵ
자유 라디칼 스캐빈저의 첨가에 의한 모르핀계 화합물을 함유하는 파라세타몰 용액의 안정화
6.1 농축 용액
시험 용액
이와 같이 제조된 용액을 10ml 용량 유리병에 나누어 담고, 브로모부틸 스토퍼로 막고 분리될 수 있는 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙한 후, 유리병을 5500˚K, 실온에서 화학 광하에서, 48시간 저장하거나 암실에서 70℃에서 48시간 저장하였다. 제제를 색상 변화에 대해 검사하였다.
결과
6.2 희석 용액
시험 용액
이와 같이 제조된 용액을 10ml 용량 유리병에 나누어 담고, 브로모부틸 마개로 막고 분리될 수 있는 알루미늄 캡으로 캡핑하였다. 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙한 후, 유리병을 5500。K, 실온에서 화학 광하에 48시간 저장하거나 암실에서 70℃에서 48시간 저장하였다. 제제를 색상 변화에 대해 조사하였다.
어떠한 자유 라디칼 스캐빈저도 함유하지 않는 용액 및 자유 라디칼 길항 물질로서 시스테인 하드로클로라이드 0.5mg/ml를 함유하는 용액에 있어서, 파라세타몰 및 코데인을 오토클레이빙하지 않은 동일한 용액과 비교하여, 오토클레이빙 직후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
용액의 외관 스코어링
파라세타몰 및 코데인의 검정 결과
한편으로는 색 전개의 결여 및 다른 한편으로는 열처리 살균 후에 활성 성분의 우수한 보존이 주목된다.
실시예 VII
제제에 대한 생물학적 내성
7.1 혈액학적 내성
시험 용액
용액의 pH를 조정하지 않았다. 겉보기 pH는 실제 6.5의 pH에 상응하는 7.6 이었다.
사람 전혈을 동일한 부피비로 실험중인 용액과 인큐베이션시키고, 2ml를 10분 간격으로 빼내어, 5000rpm에서 5분 동안 원심분리시켰다. 상층액 100㎕를 증류수 1㎖에 희석시켰다. 이러한 용액의 흡광도는 헤모글로블린의 피크 흡수 파장인 540nm에서 물 블랭크(water blank)에 대해 측정하였다.
네거티브 대조군(생리학적 식염수) 및 포지티브 대조군(주사용 순수)와 비교하여 실험을 수행하였다.
결과
상이한 인큐베이션 기간 후에 개개의 용액의 흡광도를 하기 표에 기재하였다 :
용혈은 전혀 검출되지 않았다.
7.2 근육 내성
시험 용액
용액의 pH를 조정하지 않았다. 겉보기 pH는 7.6 이었다.
체중이 260 내지 450g인 스프라그-돌리 래트를 에틸 카르바메이트(50% 수용액 2m/kg)를 복강 주사하여 마취시켰다. 장 지신근(extensor digitorum longus muscle)을 오른쪽 또는 왼쪽 뒷 다리로부터 절개하고, 하기의 조성을 갖는 완충 매질에 넣었다:
근육을 일시적으로 보드에 고정시키고, 건(tendon)에 의해 적소에 유지시켰다. 시험 생성물을 25㎕ 용량 헤밀톤 세린지(seringe) n°702에 의해 15㎕의 양으로 주사하였다. 그 후 근육을 그릿(grit) 상에 위치시키고, 인큐베이션 기간에 걸쳐 카르보젠(carbogen)을 버블링시키면서, 37℃에서 유지되는 완충 용액에 침지시켰다. 30분 간격으로, 근육을 37℃에서 새로운 완충액을 함유하는 관에 도입시켰다. 과정을 4회 반복하였다. 이렇게 인큐베이션된 완충 용액을 시스테인 키나아제 활성에 대해 검정하였다 :
하기와 병행하여 실험을 수행하였다:
- 주사되지 않은 근육 단독(블랭크)
- 니들 단독 (생성물 주사 없이 니들을 도입시킴)
- 생리학적 식염수
- 트리톤(Triton) X-100 용액 (네거티브 대조군)
- 용액 20
- 용액 20 + 파라세타몰 160 mg/ml.
크레아틴 키나아제를 상표명 고성능 엔질린(Enzyline) CK NAC 10 (Biomerieux)으로 시판되는 시약 킷과 함께 히다치(Hitachi) 704 모델 분석기를 사용하여 측정하였다.
결과
다양한 배양 인큐베이션 기간 후, 개개 용액의 크레아틴 키나아제 활성(IU/l)을 하기에 주어진 표에 기재하였다 :
시험 결과 및 부형제 용액 사이의 현저한 차이가 없으므로, 본 발명에 따른 조성물을 사용하는 경우 괴사 신호가 전혀 기록되지 않았다.

Claims (25)

  1. 수성 용매 중의 파라세타몰을 기재로 하는 안정한 액체 제형으로서, 수성 용매가 수-불용성 불활성 기체를 버블링시킴으로써 탈산소화되고, 제형이 1종 이상의 자유 라디칼 스캐빈저를 추가로 함유함을 특징으로 하는 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 용매가 물과 폴리올 또는 수-불용성 알칸올을 함유하는 혼합물인 제형.
  3. 제 1항에 있어서, 수성 용매의 pH가 완충제에 의해 4 내지 8로 조정되는 제형.
  4. 제 1항에 있어서, 완충제가 pH를 6.0으로 만드는 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 자유 라디칼 스캐빈저가 아스코르브산 유도체, 하나 이상의 티올 작용기를 함유하는 유기 화합물, 및 폴리올 중에서 선택되는 제형.
  6. 제 5항에 있어서, 아스코르브산 유도체가 수성 매질 중에 가용성인 D-아스코르브산, L-아스코르브산, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 아스코르베이트 및 아스코르브산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
  7. 제 5항에 있어서, 티올 작용기를 함유하는 유기 화합물이 하나 이상의 티올 작용기를 함유하는 지방족 또는 지환족 계열의 화합물 중에서 선택되는 제형.
  8. 제 5항에 있어서, 티올 작용기를 함유하는 화합물이 티오글리콜산, 티오락트산, 디티오트레이톨, 환원된 글루타티온, 티오우레아, α-티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인 및 메르캅토에탄 술폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
  9. 제 5항에 있어서, 폴리올이 탄소수가 2 내지 10개인 지방족 폴리올인 제형.
  10. 제 5항에 있어서, 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 이노시톨 및 글루코오스 중에서 선택되는, 탄소수가 2 내지 10개인 고리형 또는 직쇄 글루시톨 또는 당인 제형.
  11. 제 5항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 제형.
  12. 제 1항에 있어서, 1종 이상의 착화제를 추가로 포함하는 제형.
  13. 제 1항에 있어서, 파라세타몰 농도가 희석 용액의 경우에 2㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖인 제형.
  14. 제 1항에 있어서, 파라세타몰 농도가 농축 용액의 경우에 60㎎/㎖ 내지 350㎎/㎖인 제형.
  15. 제 1항에 있어서, 적절한 양의 등장제가 제형에 첨가되는 제형.
  16. 제 1항에 있어서, 비경구 투여용 용액이 열처리에 의해 살균되는 제형.
  17. 제 1항에 있어서, 모르핀계 진통제를 포함하는 중추 신경계 작용성 진통제를 추가로 포함하는 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 모르핀계 진통제가 천연, 반합성 또는 합성 모르핀계 화합물, 페닐피페리딘 화합물, 니페코트산 화합물, 페닐시클로헥산올 화합물 또는 페닐아제핀 화합물인 제형.
  19. 제 17항에 있어서, 모르핀계 진통제가 모르핀의 경우에는 0.05 내지 5%의 양으로 존재하고, 코데인의 경우에 0.2 내지 2.5%의 양으로 존재하는 제형.
  20. 제 1항에 있어서, 페닐아세트산 유형의 항염증제를 포함하는 항염증제를 추가로 포함하는 제형.
  21. 제 1항에 있어서, 항염증제가 케토프로펜인 제형.
  22. 제 1항에 있어서, 진토제(antiemetic)를 추가로 포함하는 제형.
  23. 제 1항에 있어서, 항간질제를 추가로 포함하는 제형.
  24. 제 1항에 있어서, 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 제형.
  25. 제 1항에 있어서, 삼중고리형 항우울제를 추가로 포함하는 제형.
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