JPH11514013A - 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療化学、特にガレン製薬で使用される新規な安定したパラセタモール組成物。この組成物はｐＨ4〜8の緩衝液と組み合わせた水性溶媒を用いて調製したパラセタモール溶液と遊離ラジカル捕集剤とを含む。水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹き込んで水性媒体から酸素を除去する。この組成物は中枢または抹消に作用する鎮痛剤と組み合わせることもでき、痛みを取り除く注射用組成物にできる。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法 本発明は安定な液体パラセタモール（paracetamol）の新規な鎮痛配合物に関 するものである。本発明の鎮痛配合物は鎮痛誘導体と組み合わせてもよい。 パラセタモールは古くから知られており、特に Analytical Profiles of Drug Substances、1974年、第３巻、第１-109頁にJ.E.フェルブロテール(FAIRBROTHE R)が Acetaminophen と題する論文に記載されている。このパラセタモールは湿 潤媒体中に置かれた場合には（水溶液中の場合も同様）加水分解してP-アミノフ ェノールを生成し、このP-アミノフェノールはキノンイミンに劣化する。パラセ タモールの劣化速度は温度および光の増加とともに速くなる。 さらに、水溶液中のパラセタモールの安定性は溶液のｐＨに依存するというこ とも知られている。すなわち、K.T.コシ(KOSHY)とJ.I.ラッシュ(LACH)の論文「N -アセチル-p-アミノフェノールの水溶液の安定性」（J.Pharm．Sci.，50，1961 年、第113-118頁には、水溶液中で不安定なパラセタモールはアルカリ媒体中で も酸媒体中でも加水分解する。劣化はｐＨ６近くで最少になり、その場合の劣化 の半減期は25℃で最高21.8年になる。 この著者が求めた特殊な反応定数を用いてアレーニウスの法則を適用すると、 25℃、最適なｐＨで貯蔵した水溶液中のパラセタモール含有率は約19カ月後に５ ％低下する計算になる。パラセタモール分子は加水分解以外の別の型の分解をし て重合可能なキノン-イミンを生成し、これは窒素含有ポリマーを生成する。こ のポリマー、特にN-アセチルp-ベンゾキノン-イミンのポリマーはパラセタモー ルの毒性、特に細胞毒性および溶血性の代謝物であると記載されてもいる。この 代謝物の水性媒体中での分解はさらに複雑で、p-ベンゾキノンおよびヒドロキノ ンを生成する（D.DAHLIN J.Med Chem.25(1982年)885-886頁）。 製薬上の規制に適した品質への要求を考慮するとパラセタモールの水溶液中の 現在の安定性は不十分で、注射用医薬組成物の製造は許可されていない。従って 、パラセタモールをベースにした注射用液体医薬配合物は開発されていない。 水溶液中のパラセタモールの劣化を阻止するための試験は多数行われてきた。 Q.G、フォグ(FOGG)とA.M.スマン（SUMMAN）の論文「医薬化合物のアミドおよび その他の基のエチレンジアミンテトラ酢酸による安定化」（J.Clin.Pharm.Ther,17 、(1992年)107-109頁）には、0.19％のパラセタモール水溶液を暗所で120日間 貯蔵した後のパラセタモールの加水分解生成物であるp-アミノフェノン含有率は パラセタモール初期濃度の19.8％になるが、EDTAを0.0075％の割合で添加すると 劣化は7％になることが記載されている。また、パラセタモールのアルカリ溶液 を蒸留すると1000ppmのアスコルビン酸が存在下しても非存在下でもアンモニア 濃度は14％になる。このアスコルビン酸は安定化に十分な量であるが、1000ppm のアスコルビン酸を含むパラセタモール溶液は強い光に曝すと98％の収率でアン モニアを生成する。逆に、この溶液にEDTA（0.0075％）を添加して劣化を阻止す ると、アンモニアの収率は14％未満になる。 上記の全ての試みにもかかわらず、安定性なパラセタモールの水溶液、特に注 射液は製造できなかった。 発明の要約 本発明の目的は上記の問題点を解決する方法を提供することにある。 本発明は遊離ラジカル防止剤を加えたパラセタモールの水性溶媒中の安定な医 薬組成物に関するものである。水性溶媒は水または水を含む水性混合液およびポ リオール、例えばポリエチレングリコール（PEG）300，400，1000，1540，4000 または8000、プロピレングリコールまたはテトラグリコールにすることができる 。水溶性アルカノール、例えばエタノールを使用することもできる。 発明の詳細な説明 本発明の水溶液の安定性はキャリア（担体）の選択のみで決るものではなく、 その他のパラメータ、例えばＰＨの適当な調節、キャリア中に溶解した酸素の除 去および遊離ラジカル防止剤または遊離ラジカル捕集剤の添加にも依存する。 溶解酸素の除去は不活性ガスの吹込み、好ましくは窒素の吹込みによって容易 に行える。 適当な遊離ラジカル防止剤はアスコルビン酸誘導体、少なくとも１つのチオー ル基を有する誘導体、直鎖または環状ポリハイドリック化合物から選択される。 アスコルビン酸誘導体はD-またはL-アスコルビン酸、アルカリ金属のアスコル ビン酸塩、アルカリ土類金属のアスコルビン酸塩または水性媒体に可溶なアスコ ルビン酸のエステルであるのが好ましい。 チオール基を有する遊離ラジカル捕集剤は１種または複数のチオール基で置換 された脂肪族有機化合物、例えばシステイン、アセチルシステイン、チオグリコ ール酸およびその塩、チオ乳酸およびその塩、ジチオスレイトール、還元グルタ チオン、チオ尿素、α-チオグリセロール、メチオニンおよびスルホン酸メルカ プトエタンにすることができる。 遊離ラジカル捕集剤として用いるポリオールは直鎖または環状のポリヒドロキ シルアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、イソソル ビド、グリセロール、グルコースおよびプロピレングリコールであるのが好まし い。 パラセタモールの安定化に必要な遊離ラジカル捕集剤の中で、好ましいアスコ ルビン酸誘導体はアスコルビン酸ナトリウムである。チオール基を有する好まし い誘導体はシステイン、還元グルタチオン、N-アセチルシステインおよびスルホ ン酸メルカプトエタンである。 水溶性且つ相溶性である限り、複数の遊離ラジカル捕集剤を組み合わせるのが 有利である。特に有利な遊離ラジカル捕集剤はマンニトール、グルコース、ソル ビトールまたはグリセロールである。これらは容易に組み合わせることができる 。 本発明の活性成分は痕跡量の金属の存在に対して敏感で、これらは劣化を早め る危険性がある。そのため、分子のより良い安定化を保証する１種または複数の 錯化剤を調製物に加えるのが有利である。 錯化剤は例えばニトリロ三酢酸、エチレンジアミノ四酢酸、エチレンジアミノ N,N'-二酢酸 N,N'-二プロピオン酸、エチレンジアミノ四リン酸、2,2'-(エチレ ンジアミノ)二ブチル酸またはエチレングリコールビス（ジアミノエチルエーテ ル）N,N,N',N'-三酢酸およびこれらのナトリウム塩またはカルシウム塩である。 錯化剤はさらに、貯蔵中の配合物に老化という悪影響を与える危険のある二価 のイオン（銅、亜鉛、カドミウム）を錯化する役目もする。 酸素を除去するために溶液に吹込む気体は窒素または二酸化炭素または希ガス にすることができる。好ましい気体は窒素である。 調製物の等張性は塩化ナトリウム、グルコース、レブロースまたは塩化カリウ ム、塩化カルシウム、グルコノグルコヘプトネートカルシウムまたはこれらの混 合物を適量加えて得ることができる。好ましい等張剤は塩化ナトリウムである。 使用する緩衝液はｐＨが４〜８の人間への注射投与可能な緩衝液である。好ま しい緩衝液はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩またはリン酸塩をベ ースにしたものである。さらに好ましい緩衝液は酢酸ナトリウム、塩酸または水 酸化ナトリウムで必要なｐＨに調節された酢酸ナトリウム／水素化ホスフェート である。この緩衝液の濃度は0.1〜10mg/mlにすることができる。好ましい濃度は 0.25〜5mg/mlの範囲である。 注射用調製物はさらに無菌でなければならないので加熱滅菌する必要がある。 グルタチオン等の抗酸化剤は特定の条件で劣化することが知られている[A.フィ アレール(FIAILAIRE)達、J.Pharm．Biomed．Anal..第10巻、No6、457-460頁（19 92年）]。加熱滅菌した還元グルタチオンの劣化率は選択した温度条件により40 〜77％である。滅菌中に抗酸化剤の完全性を維持する手段を用いるのが適切であ る。水溶液に錯化剤を添加してグルタチオン等のチオール誘導体の加熱による劣 化を抑制する。 本発明の液体医薬組成物は注射用組成物であるのが好ましい。溶液のパラセタ モール濃度はいわゆる「希釈」溶液すなわち静脈経路で直接潅流できる溶液の場合 は2mg/ml〜50mg/mlに、「濃縮」溶液すなわち静脈または筋肉経路で直接注射する 溶液あるいは緩やかな潅流投与の前に希釈される溶液の場合は60mg〜350mg/mlに することができる。好ましい濃度は希釈溶液では5〜20mg/ml、濃縮溶液では100 〜250mg/mlである。 本発明の医薬組成物はパラセタモールに固有の効果を高める別の活性成分をさ らに含むことができる。特に、本発明の医薬組成物はモルヒネ系の鎮痛剤等の中 枢鎮痛剤を含むことができる。 モルヒネ系の鎮痛剤は抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体および下記 から選択されるピペリジン系の誘導体から選択できる（このリストは完全なもの ではない）：buprenorphine、ciramadol、コデイン、デキストロモルアミド、デ キストロプロポキシフェン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レ ボメタドン、レボルファノール、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、nalbup hine、ニコモルヒネ、dizocine、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジピパノン 、メトルファン、デキストロメトルファン...。 好ましいモルヒネ誘導体はコデイン硫酸またはモルヒネ塩酸である。コデイン またはコデインの誘導体の濃度（コデインベースで表す）はパラセタモールの濃 度の0.2〜25％である。好ましいコデイン誘導体はコデイン硫酸で、コデイン硫 酸の好ましい濃度はパラセタモールの濃度の0.5〜15％である。 モルヒネまたはその誘導体の濃度（モルヒネベースで表す）はパラセタモール の濃度の0.05〜5％である。好ましいモルヒネ誘導体はモルヒネ塩酸で、モルヒ ネ塩酸の好ましい濃度はパラセタモールの濃度の0.5〜15％である。 本発明組成物にはさらに、AINS型の抗炎症剤、特にフェニル酢酸の誘導体を添 加することができる。この抗炎症剤の例はケトプロフェン、フルルビプロフェン 、チアプロフェン酸、ニフルミン酸、diclofenacまたはナプロキセンである。 本発明組成物はさらに、抗嘔吐剤(agent anti-emetique)すなわち中枢に作用 する神経弛緩剤、例えばハロペリドールまたはクロルプロマジンまたはメトピマ ジンまたは胃の運動に作用するもの、例えばメトクロプラミドまたはdomperidon eまたはserotoninergique剤を添加することができる。 本発明組成物はさらに、抗てんかん剤(anti-epileptique)、例えばvalproate ナトリウム、chlonazepam、カルバマゼピンまたはフェニトインを添加すること ができる。 パラセタモールにはコルチコステロイド、例えばプレドニソン、プレドニソロ ン、メチルプレドニソン、デキサメタソン、ベタメタソンまたはこれらのエステ ルをさらに配合することができる。 パラセタモールに三環式の抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、イミプラミン 、クロミプラミンをさらに配合することができる。 抗炎症剤は1000mlの配合物に対して0.100g〜0.500gの濃度で含むことができる 。 濃縮溶液の場合 含水率（％）は全量の5％以上にするのが好ましく、10〜65％にするのがさら に好ましい。 配合するプロピレングリコールの量（％）は5％以上にするのが好ましく、20 〜50％にするのがさらに好ましい。使用するPEGはPEG 300、PEG 400,PEG 1000,P EG1540またはPEG 4000にするのが好ましい。用いる濃度は10〜60重量％にする。 PEG300およびPEG 400がさらに好ましい。好ましい濃度は20〜60％。 エタノール濃度は仝量の0〜30％で、好ましくは0〜20％。 用いるテトラグリコール濃度は非経口投与で一日に受容可能な最大量、すなわ ち体重の0.7ml/kgを考慮して15％以下にする。 グリコール濃度は投与経路に合った媒体の粘度に応じて0.5〜5％で変える。 希釈溶液の場合 含水率（％表記）は全量の20％以上にするのが好ましく、25〜100％にするの がさらに好ましい。 使用するプロピレングリコールの量（％）は0〜10％にするのが好ましい。使 用するPEGはPEG 300、PEG 400またはPEG 4000にするのが好ましく、PEG 4000が 最も好ましい。好ましい濃度は0〜10％。用いるテトラグリコール濃度は5％以下 、好ましくは0〜4％にする。 用いるアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の濃度は0.05mg/ml以上に するのが好ましく、0.15〜5mg/mlがさらに望ましい。実際には溶解限度を超えな ければ、5mg/ml以上でも使用できる。5mg/ml以上の濃度のアスコルビン酸または アスコルビン酸誘導体は予防または治療の目的でヒトに投与される。 チオール誘導体の濃度は0.001〜30％で、希釈溶液では0.005〜0.5％、濃縮溶 液では0.1〜20％にするのが望ましい。 溶液のｐＨは水溶液中のパラセタモールの最適な安定性を考慮して調節し、約 ｐＨ6.0にするのが望ましい。 調製された組成物は密封ガラス瓶、密栓ガラス瓶、ポリエチレン等のポリマー 材料で作られたボトルまたはポリエチレン、塩化ポリビニルまたはポリプロピレ ンで作られた軟質材料の袋で包装することができる。 本発明組成物は加熱処理、例えば121℃で20分または滅菌濾過で滅菌すること ができる。 本発明の好ましい組成物は下記成分を有している： 濃縮溶液 ^*上記ｐＨは蒸留水で1/5に希釈した溶液にした後にｐＨ計で測定し た実際のｐＨで、純粋な溶液の見掛けのｐＨとは異なることは理解 できよう。 30％のプロピレングリコールと、40％のポリエチレングリコール400と、30％ の水とからなる溶媒混合物からなるこの溶液(溶液no.20)は約200mg/mlのパラセ タモールを20℃で溶解することができる。160mg/mlの濃度を選択すると低温で結 晶化が起こらないようにすることができる。この場合には6.25mlの上記溶液が10 00mgのパラセタモールを含む。 希釈された溶液 これらの本発明組成物は痛みを取り除く医薬として治療に利用される。中程度 の痛み用の溶液はパラセタモールのみを含む。急性の痛み用の溶液はさらにモル ヒネ系鎮痛剤を含む。パラセタモール溶液には解熱作用もある。 以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるもので はない。実施例１ 最適な溶媒混合の決定 1.1 濃縮溶液 パラセタモールを量を増やしながら溶媒混合物に導入した。パラセタモールの 溶解速度は温度の上昇とともに速くなるので、各媒体における溶解度試験は溶媒 混合物を60℃に加熱して行った。完全に溶解したと判断された後に、溶液を25℃ または4℃で72時間貯蔵した。 得られた溶解度は下表の通り： 溶媒混合物の溶解度値は温度の上昇とともに増加するとは限らない。エタノー ルを加えると溶解度は高くならない。 さらに、この溶液、特にPEGを含む媒体に見られる過飽和現象のために、冷却 後の再結晶が遅くなることが分かる。これらの条件下で、試験溶液を20℃で14日 間維持し、次いでこの期間に結晶が見られない溶液には、過飽和溶液の結晶化を 引 き起こすためにパラセタモールの結晶を加えた。No．20およびNo．3の溶液はパ ラセタモールに対して最高の溶解度を有し、この閾値は160〜170mg/mlで温度に 依存する。1.2 希釈溶液 溶解度の閾値を大幅に超えた量のパラセタモールを30℃に予備加熱した溶媒混 合物に導入した。撹拌しながら20℃に冷却した後、溶液を濾過した。溶液のパラ セタモール含有率は1:200に希釈した濾液の240nmでの吸収度から求めた。 結果は下表の通り： PEGが存在するとパラセタモールの溶解度は増加する。 PEG 4000と0.9％の塩化ナトリウム溶液との混合物中のパラセタモールの溶解 度を温度の関数として0〜7％の濃度で、蒸留水中で求めた。 結果は下表の通り： 4.4 濃縮溶液 160mg/mlの量のパラセタモールを含む溶液20を水酸化ナトリウムまたは1N塩酸 でｐＨ６に調節し、窒素を吹込むか、吹込まない。この溶液を10mlに計量分配し て窒素雰囲気下または空気下で栓をし、蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートク レーブ滅菌した。次いで、パラセタモールの主なピークに対する第２ピーク濃度 を液体クロマトグラフィーで測定した。また、吸収度の波長のピークすなわち50 0nmでの吸収の吸光分光分析によって溶液の吸収度からバラ色強度を測定した。 結果 窒素下で包装された溶液の色の差は極めて顕著であることが分かる。 0％および1％のPEG-パラセタモール溶液が冷蔵下で透明さを維持するか否かを 調べるために、下記溶液を調製した： これらの溶液を4℃で10日間貯蔵した後に結晶化した試験瓶は無かった。従っ て試験時間中に溶液が透明さを維持している場合はPEGの存在は必要ではない。実施例２ 溶液中のパラセタモール分野の種類を決定する試験 2.1 溶液中のパラセタモールの不安定性の証明 水溶液または溶液No．20中のパラセタモールは光に曝すか、高温で貯蔵すると 急速にバラ色になる。50℃では２週間で発色した。着色の外観は吸収度の波長の ピーク500nmでの溶液の吸収度の増加と相関がある。上記のフェルブロテール(FA IRBROTHER)の論文に従うと、パラセタモールを湿気に曝して加水分解するとパラ -アミノフェノールを生成し、酸化によってキノンイミンに特徴的なバラ色の外 観が生じる。2.2 パラセタモールの分解生成物の種類 水溶液または一部水性の溶液では貯蔵中にP-アミノフェノールは検出されない が、バラ色を有する着色生成物が急速に生成する。反応速度は温度および光の関 数である。時間の経過とともにこの誘導体は濃さを増し、茶色に変化した。 上記文献に記載とは逆に、パラセタモールの分解は第１に酸化がおこり、次い で加水分解が起こると思われる。この仮定に立った場合には、パラセタモールは 溶液に存在する酸化剤、例えば水相に存在する酸素と反応する。この機構では遊 離ラジカルがじ、バラ色から茶色に変化させる着色誘導体の生成の原因となる分 子結合を生じることになる。2.3 遊離ラジカル化合物の抑止試験 遊離ラジカルを生成する一般的な反応は1.25％のパラセタモール水溶液に30％ の過酸化水素水溶液と62.5mg/ml濃度の五水和物銅溶液とを導入することによっ て起こる。数分後、着色反応が起こり、黄色から暗茶色へ変色した。パラセタモ ール溶液に遊離ラジカル捕集剤またはグリセロールを予め添加した場合は、得ら れた色の強度は低下する。色強度は添加した遊離ラジカル捕集剤の種類に依存す る。色強度の減少順序は下記の通り： パラセタモールのみ＞パラセタモール + N-アセチルシステイン＞パラセタモ ール + システイン＞パラセタモール +ソルビトール＞パラセタモール +マンニ トール＞パラセタモール +グリセロール実施例３ 最適安定性が得られるｐＨの選択によるパラセタモール溶液の安定化 3.1 濃縮溶液 試験溶液 160mg/ml濃度のパラセタモールを含む溶液20のｐＨを水酸化ナトリウムまたは 通常の塩酸溶液で調節した：見掛けのｐＨは1/5に希釈した実際のｐＨ（括弧内 ）と比較して表した：7.0（5.8）-8.0（8.7）-8.5（7.1）-9.0（7.5）-9.5（8.0 ）-10.0（8.5）。 この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉め た瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した。次いで、105℃で暗い場所に72時 間または5000°Kの化学作用のある照射光に25℃で264時間曝した。結果 オートクレーブ後、ｐＨ10に調節した溶液のみがバラ色を示した。105℃で72 時間貯蔵した後、500nmでの吸収度およびパラセタモールの分解生成物の濃度は ｐＨ7.5〜9.5で最小であった。光の下での貯蔵では、色強度はｐＨの上昇ととも に高くなる。発色はｐＨ７(実際のｐＨは5.8)で最低である。パラセタモール含 有率も分解生成物もｐＨに依存する。3.2 希釈溶液 試験溶液 希釈水溶液と8mg/mlのパラセタモールを含む緩衝液とをクエン酸溶液で種々の ｐＨ値に調節した：ｐＨ5.0 - 7.0。この溶液を10mlに計量分配して窒素雰囲気 下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌し た。次いで、70℃で暗い場所に231時間曝した。結果 オートクレーブ後、ｐＨ７に調節した溶液のみがバラ色を示した。貯蔵後、こ の同じ溶液が最強度のバラ色を示した。ｐＨ6.0〜5.0では溶液の発色は弱かった 。実施例４ 窒素吹込みによる酸素の除去によるパラセタモール溶液の安定化 4.2 希釈溶液 試験溶液 パラセタモールを含む希釈水溶液をクエン酸溶液を用いてｐＨ6.0に調節する 。 この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉め た瓶を98℃で15時間インキュベータ内に貯蔵した。 パラセタモールの主なピークに対する第２ピーク濃度を液体クロマトグラフィ ーで測定した。吸収度の波長のピークすなわち500nmでの吸収の吸光分光分析で の溶液の吸収度からバラ色強度を測定した。結果 窒素雰囲気下で包装された溶液のバラ色は窒素を用いずに包装した溶液を窒素 下で滅菌して得られた溶液より大幅に薄い。実施例５ 遊離ラジカル鎮痛剤の添加によるパラセタモール溶液の安定化 5.1 濃縮溶液 調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム 蓋で閉める。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光 の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。結果 5.2 希釈溶液 試験溶液 調製された溶液を10ml容、100ml容または80ml容の瓶に分配し、ブロモブチル 栓で栓をしアルミニウム蓋で閉める。調製物のバラ色の発色を調べた。 121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下ま たは70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した(配合物A)。 124℃で7分間オートクレーブに入れた後、室温で暗所に瓶を48時間貯蔵した( 配合物BおよびC)。 調製物のバラ色の変色を調べた。チオール誘導体が用いられている場合はさら にパラセタモールおよびCRLを測定した。 結果（CRL = 遊離ラジカル捕集剤） 実施例６ 遊離ラジカル鎮痛剤の添加によるモルヒネ系誘導体を含む パラセタモール溶液の安定化 6.1 濃縮溶液 試験溶液 調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム 蓋で閉めた。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光 の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。結果 6.2 希釈溶液 試験溶液 調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム 蓋で閉めた。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光 の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。 遊離ラジカル捕集剤を含まない溶液および遊離ラジカル鎮痛剤として0.5mg/ml のシステイン塩酸を含む溶液のパラセタモールおよびコデインをオートクレーブ の直後に高性能液体クロマトグラフィーで測定し、オートクレーブ滅菌をしない 同じ溶液と比較した。 溶液の外観の結果 パラセタモールおよびコデインの測定結果 発色していないことと、加熱滅菌後も活性成分を完全に保持していることが分 かる。実施例７ 調整物の生理許容量 7.1 血中許容量 試験溶液 溶液のｐＨは調節しなかった。見掛けのｐＨは7.6（実際のｐＨは6.5）。 人間の全血液を試験溶液を用いて同じ濃度で培養した。10分毎に2mlを抜き取 り、5000rpmで５分間遠心分離した。100μlの上澄みを1mlの蒸留水で希釈した。 ヘモグロビンの吸収度の波長のピーク、540nmの水に対するこの溶液の吸収度を 求めた。 陰性の対照（生理食塩水）と陽性の対照（注射用調製水）とを比較した。結果 種々の培養時間での各溶液の吸収度は下記の通り： 溶血反応は検出されなかった。7.2 筋中許容量 試験溶液 この溶液のｐＨは調節しなかった。見掛けのｐＨは7.6。 260g〜450gのSprague-Dawleyラットをエチルカルバマート（2ml/kgの50％水溶 液）のi.p.注射で麻酔した。右または左の後ろ足を切開してdigitorum longus伸 筋を取り出し、下記組成を有する緩衝媒体中に入れた。 筋を一時的に台の上に固定して腕で所定位置に維持する。試験生成物を25μl 容のハミルトンseringue no.702を用いて15μlの量で注射する。次いで、筋をグ リット上に置き、培養時間中カルボゲンを吹込みながら、37℃に維持した緩衝溶 液に浸漬する。30分毎に37℃の新規な緩衝液を含む試験管に筋を入れる。この操 作を４回繰り返す。培養した緩衝溶液を分析してクレアチンキナーゼの活性を決 定した。 研究では下記を比較した： 注射しない筋のみ（対照） 注射針のみ（生成物を注射しせず、注射針のみを導入した） 生理血清 トリトンX-100溶液（陰性対照） 溶液20 溶液20＋パラセタモール160mg/ml 容器を用いて日立704型分析器で測定した。結果 種々の培養時間での各溶液のクレアチンキナーゼ活性(IU/I)は下記の通り： 本発明組成物を用いての壊死の現象は見られなかった。試験溶液と賦形剤溶液 の結果に大差は無かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 45/06 45/06 47/10 47/10 47/20 47/20 Ｊ 47/22 47/22 Ｊ 47/26 47/26 Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ ，ＳＧ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．新規な水性溶媒中のパラセタモールの安定な液体組成物。 ２．水性溶媒が水と水溶性ポリオールまたはアルカノールとを含む混合物である 請求項１に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 ３．水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹込んで脱酸素したものである請求項 １または２に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 ４．水性溶媒のｐＨ値を緩衝液で４〜８に調節したものである請求項１〜３のい ずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 ５．緩衝液のｐＨが約6.0である請求項１〜４のいずれか一項に記載のパラセタ モールの安定な液体組成物。 ６．少なくとも１種の遊離ラジカル捕集剤をさらに含む請求項１〜４のいずれか 一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 ７．遊離ラジカル捕集剤が少なくとも１種のチオール官能基を有する有機化合物 のアスコルビン酸の誘導体およびポリオールの中から選択する請求項６に記載の パラセタモールの安定な液体組成物。 ８．アスコルビン酸の誘導体がD-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸、アルカリ 金属のアスコルビン酸塩、アルカリ土類金属のアスコルビン酸塩、水性媒体に可 溶なアスコルビン酸エステルからなる群の中から選択される請求項６または７に 記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 ９．チオール官能基を有する有機化合物が１種または複数のチオール基を有する 脂肪族およびシクロアルカン系化合物からなる群の中から選択する請求項６に記 載のパラセタモールの安定な液体組成物。 10．チオール基を有する化合物をチオグリコール酸、チオ乳酸、ジチオスレイト ール、還元グルタチオン、チオ尿素、α-チオグリセロール、システイン、アセ チルシステイン、スルホン酸メルカプトエタンからなる群の中から選択する請求 項６または９に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 11．ポリオールが炭素数２〜10の脂肪族ポリヒドロキシアルコールである請求項 ６または７に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 12．ポリオールがマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースから なる群の中から選択される炭素数２〜10の線状または環状の糖またはグルシトー ルである請求項６または７に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 13．ポリオールがグリセロールである請求項12に記載のパラセタモールの安定な 液体組成物。 14．少なくとも１種の錯化剤をさらに含む請求項１〜13のいずれか一項に記載の パラセタモールの安定な液体組成物。 15．希釈溶液のパラセタモール濃度が２mg〜50mg/mlである請求項１〜14のいず れか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 16．濃縮溶液のパラセタモール濃度が60mg〜350mg/mlである請求項１〜14のいず れか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 17．等張剤をさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載のパラセタモールの 安定な液体組成物。 18．非経口投与のために溶液を加熱滅菌したものである請求項１〜14のいずれか 一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 19．モルヒネ鎮痛剤等の中枢に作用する鎮痛剤をさらに含む請求項１〜14のいず れか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。 20．モルヒネ系鎮痛剤が抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体、フェニル 導体またはフェニルアゼピンの誘導体である請求項19に記載のパラセタモールの 安定な液体組成物。 21．モルヒネ系鎮痛剤が、モルヒネの場合はパラセタモールの0.05〜5％、コデ インの場合は0.2〜2.5％存在する請求項19に記載のパラセタモールの安定な液体 組成物。 22．フェニル酢酸型の抗炎症剤をさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載 のパラセタモールの安定な液体組成物。 23．抗炎症剤がケトプロフェンである請求項22に記載の新規な安定液体パラセタ モール組成物。 24．抗嘔吐剤をさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載のパラセタモール の安定な液体組成物。 25．抗てんかん剤をさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載のパラセタモ ールの安定な液体組成物。 26．コルチコステロイドをさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載のパラ セタモールの安定な液体組成物。 27．三環状化合物の抗うつ剤をさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載の パラセタモールの安定な液体組成物。