HU226117B1 - Stable liquid paracetamol compositions - Google Patents
Stable liquid paracetamol compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU226117B1 HU226117B1 HU9901893A HUP9901893A HU226117B1 HU 226117 B1 HU226117 B1 HU 226117B1 HU 9901893 A HU9901893 A HU 9901893A HU P9901893 A HUP9901893 A HU P9901893A HU 226117 B1 HU226117 B1 HU 226117B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- paracetamol
- stable
- novel
- liquid compositions
- containing liquid
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 135
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 46
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 30
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 22
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 21
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 21
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal ascorbate Chemical class 0.000 claims description 18
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 15
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 12
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 10
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Polymers C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCCC1 DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDHYZCWXWUZIPR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-azepine Chemical class N1C=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KDHYZCWXWUZIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N D-ascorbic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N 0.000 claims 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 143
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 15
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 9
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical group [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940080930 mannitol 50 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N (4-acetamidophenyl) (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](N)CS)C=C1 VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-1,4-benzoquinone imine Chemical compound CC(=O)N=C1C=CC(=O)C=C1 URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N [2-(diphosphonoamino)ethyl-phosphonoamino]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N(P(O)(O)=O)CCN(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N ciramadol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(C)C)C=2C=C(O)C=CC=2)CCC[C@H]1O UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- 229950007653 ciramadol Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084931 glucose 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015607 hydro 40 Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(4-hydroxyphenyl)-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=O)C=C1 RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány paracetamolt és adott esetben fájdalomcsillapító származékot tartalmazó új, stabil, folyékony fájdalomcsillapító készítményekre vonatkozik.
Régóta ismert, főként Fairbrother J. E. cikkéből, amelynek címe: Acetaminophen, és amely az Analytical Profiles of Drug Substances (1974) irodalmi helyen jelent meg, hogy a paracetamol nedves közegben és „a fortiori ugyancsak akkor, amikor vizes oldatban van, hidrolízisre hajlamos, ilyenkor p-aminofenol keletkezik, amely pedig kinoniminné bomlik. A paracetamol bomlási sebessége a hőmérséklet növekedésével és a fénnyel arányos.
Ugyancsak sok helyen foglalkoztak a paracetamol instabilitásával vizes oldatban, az oldat pH-ja függvényében. Ismert például, hogy a paracetamol vizes oldatban instabil, ami elsősorban abban nyilvánul meg, hogy mind savas, mind lúgos közegben hidrolízist szenved (lásd „Stability of aqueous Solutions of N-acetil-p-aminophenol, Koshy K. T. és Lach J. I., J. Pharm. Sci., 50, (1961), 113-118. oldal). Ez a bomlás 6 körüli pH esetében minimális, ilyenkor a bomlás félideje 25 °C-on eléri a 21,8 évet.
Ha az Arrhenius-törvényt alkalmazzuk, a fenti szerzők által meghatározott fajlagos reakcióállandó segítségével, akkor azt kapjuk, hogy optimális pH-η tárolt 25 °C-os vizes paracetamololdat paracetamoltartalma 19 hónap alatt csökken 5%-kal. A hidrolízistől függetlenül a paracetamolmolekula egy másikfajta bomlást is szenved, egy kinonimin keletkezik, amely polimerizálásra hajlamos, és így nitrogéntartalmú polimerek keletkeznek.
Ezekről a polimerekről, és különösen az N-acetil-pbenzokinon-imin polimerjeiről többek között azt írták le, hogy ez a paracetamol toxikus metabolitja, főként citotoxikus és hemolitikus hatású. Ennek a metabolitnak vizes közegben történő bomlása még bonyolultabb, és ennek során p-benzokinon és hidrokinon keletkezik [lásd D. Dahlin, J. Med. Chem. 25 (1982) 885-886].
A jelen ismeretek alapján tekintettel a gyógyszerészeti szabályozás követelményeire a paracetamol stabilitása vizes oldatban tehát elégtelen, nem teszi lehetővé folyékony, injektálható gyógyszerkészítmények előállítását. Következésképpen megoldatlan a paracetamolt tartalmazó folyékony, elsősorban injektálható gyógyszerkészítmények előállításának kérdése.
Ismertek bizonyos kísértetek, amelyek arra irányultak, hogy a paracetamol bomlását vizes oldatban csökkentsék. így például a Fogg Q. G. és Summán A. M., J. Clin. Pharm. Ther, 17 (1992) 107-109 irodalmi helyen leírták, hogy egy 0,19%-os vizes paracetamololdat esetén fénytől védve 120 napig történő tárolás után a p-aminofenol-tartalom (amely a paracetamolhidrolízis terméke) eléri a paracetamol kezdeti koncentráció 19,8%-át. Ha az oldathoz 0,0075% EDTA-t adagolnak, akkor a bomlás 7%-ra csökken. Ha egy lúgos paracetamololdatot desztillálnak, akkor 14% ammónium-hidroxid keletkezik, adott esetben 1000 ppm aszkorbinsav jelenlétében. Tulajdonképpen az aszkorbinsav megfelelő stabilizáló tulajdonságokkal rendelkezik. Azonban ha az 1000 ppm aszkorbinsavat tartalmazó paracetamololdatot intenzíven megvilágítják, akkor ennek ellenére ammónium-hidroxid keletkezik 98%-os hozammal. Ezzel szemben ha 0,0075% EDTA-t adnak az oldathoz, a bomlás csökken, az ammónium-hidroxid hozam nem haladja meg a 14%-ot.
Antioxidáns szerként NaHSO3-at tartalmazó polietilénglikolos paracetamololdatot írnak le a Chemical Abstract 105:232386 helyen (Z. Yan et al., „Preparation of paracetamol injections”).
A fenti próbálkozások ellenére nem sikerült olyan vizes paracetamololdatokat, főként injektálható oldatokat előállítani, amelyek stabilitása garantálható.
A találmány célja a fenti probléma kényelmes és kielégítő módon történő megoldása. A találmány tárgya stabil, paracetamolt tartalmazó folyékony készítmények vizes oldószerben, azzal jellemezve, hogy a vizes oldószerből az oxigént vízben oldhatatlan, inért gázzal történő átbuborékoltatással eltávolítjuk.
Az oxigén kiűzésére használt gáz, amellyel az oldatot átbuborékoltatjuk, lehet nitrogén vagy szén-dioxid, vagy valamely nemesgáz. A gázok közül előnyösen nitrogént alkalmazunk.
A vizes oldószer lehet víz vagy víztartalmú keverék, amely vizet és valamely poliolt, például polietilénglikol (PEG) 300-at, 400-at, 1000-et, 1540-et, 4000-t vagy 8000-t, vagy propilénglikolt vagy tetraglikolt tartalmaznak. Vízben oldható alkanolt, például etanolt is alkalmazhatunk.
Az ilyen vizes oldatok stabilitását nemcsak a vivőanyag megválasztása határozza meg. A stabilitást más paraméterek, például a pH gondos beállítása, és egy gyökképződést gátló szer vagy szabadgyök-megkötő szer hozzáadása is befolyásolja.
A megfelelő gyökképződést gátló szer lehet aszkorbinsavszármazék, legalább egy tiolcsoportot tartalmazó származék, vagy lineáris vagy gyűrűs poliol.
Az aszkorbinsavszármazékok közül előnyös a Dvagy L-aszkorbinsav, az alkáiifém-aszkorbát, az alkáliföldfém-aszkorbát, vagy a vizes közegben oldható aszkorbinsav-észter.
A szabadgyök-megkötő, tiolcsoportot tartalmazó szerek közül megemlítjük az egy vagy több tiolcsoporttal szubsztituált szerves vegyületeket, amelyek lehetnek afifásak, például a ciszteín, az acetil-cisztein, a tioglikolsav és sói, a tiotejsav és sói, a ditiotreit, a redukált glutation, a tiokarbamid, az α-tioglicerin, a metionin vagy a merkapto-etánszulfonsav.
A szabadgyök-megkötő poliol előnyösen glükóz vagy valamely lineáris vagy gyűrűs, polihidroxilezett alkohol, például a mannit, a szorbit, az inozit, az izoszorbid, a glicerin, vagy a propilénglikolok.
Azon szabadgyök-megkötő szerek közül, amelyek jelenléte a paracetamol stabilitásához szükséges, a legelőnyösebb aszkorbinsavszármazék a nátrium-aszkorbát. A tiolcsoportot tartalmazó származékok közül előnyös a ciszteín, a redukált glutation, az N-acetilcisztein és a merkapto-etánszulfonsav.
Előnyös lehet szabadgyök-megkötő szert együttesen alkalmazni, amennyiben ezek vízben oldhatók és egymással kompatibilisek. A szabadgyök-megkötő
HU 226 117 Β1 szerek közül különösen előnyös a mannit, a glükóz, a szorbit, valamint a glicerin. Ezek minden nehézség nélkül egymással keverhetők.
Előnyös lehet a készítményhez egy vagy több komplexképző szer hozzáadása, abból a célból, hogy a molekula stabilitása még jobb legyen, mivel a hatóanyag érzékeny a bomlását elősegítő fémnyomok jelenlétére.
A kelátképző szerek közül példaként megemlítjük a nitrilo-triecetsavat, az etilén-diamin-tetraecetsavat, az etilén-diamin-N,N’-diecet-N,N’-dipropionsavat, az etilén-diamin-tetrafoszfonsavat, a 2,2'-(etilén-diamin)-dibutánsavat, vagy az etllénglikol-bisz(diamin-etiléter)-N,N,N’,N’-tetraecetsavat, valamint ezek nátriumés kalciumsóit.
A kelátképző szer feladata az esetleg jelen lévő kétértékű ionok (például réz, cink, kadmium) komplexbe vitele, mivel ezek az ionok káros hatással vannak a tárolás alatt a készítményre.
A készítmény izotóniás tulajdonságait gondosan megválasztott mennyiségű nátrium-klorid, glükóz, levulóz vagy kálium-klorid vagy kalcium-klorid, vagy kalcium-glükono-glükoheptanoát vagy ezek keverékei hozzáadásával érhetjük el. Az izotóniát biztosító szerek közül előnyös a nátrium-klorid.
A felhasznált puffemak olyannak kell lennie, amely kompatibilis azzal, hogy a készítményt embernek injektáljuk, és a pH-ja 4-8 között szabályozható. A pufferok közül előnyösek az alkálifém- vagy alkáliföldfém-acetátot vagy -foszfátot tartalmazó pufferok. A legelőnyösebb puffer a nátrium-acetát-hldrofenofoszfát, amelynek pH-ját a kívánt értékre sósavval vagy nátrium-hidroxiddal állítjuk be. A puffer koncentrációja 0,1 és 10 mg/ml között lehet. Az előnyös koncentráció 0,25 és 5 mg/ml közötti.
Az injektálható készítményeknek különben sterilnek és hővel sterilezhetőnek kell lenniük. Ismert, hogy bizonyos körülmények között az antioxidánsok, például a glutation elbomolhatnak [lásd Fialaire A. és munkatársai, J. Pharm. Biomed. Anal. 10. kötet, 6, 457-460 (1992)]. A redukált glutation bomlása hővel történő sterilizálás során 40 és 77% között változik az alkalmazott hőmérsékletviszonyok függvényében. A sterilizálás során tehát olyan módszereket kell alkalmazni, amelyekkel megőrizhető az antioxidánsok teljessége. Ha a vizes oldathoz komplexképzőket adagolunk, ez gátolja a tiolszármazékok, például a glutation bomlását.
A találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmények előnyösen injektálható készítmények. Az oldat paracetamolkoncentrációja 2 mg/ml és 50 mg/ml közötti, amennyiben „híg” oldatokról van szó, vagyis olyan oldatokról, amelyeket közvetlenül lehet intravénásán adagolni, és a koncentráció 60 mg/ml és 350 mg/ml közötti, ha az úgynevezett „tömény” oldatokról van szó, vagyis olyan oldatokról, amelyeket vagy közvetlenül injektálunk intravénásán vagy intramuszkulárisan, vagy amelyeket lassú infúzióval történő adagolás esetén felhígítunk. A koncentráció előnyösen 5 és 20 mg/ml közötti híg oldatok esetén és 100-250 mg/ml közötti tömény oldatok esetében.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak egy második hatóanyagot is, amely a paracetamol hatását erősíti.
Közelebbről a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak egy központi idegrendszerre ható fájdalomcsillapító szert, például egy morfinszármazék fájdalomcsillapítót.
A morfinszármazék fájdalomcsillapítót extrakciós, félszintetikus vagy szintetikus morfinszármazékok közül, vagy piperidinszármazékok közül választjuk, amelyeket a következőkben sorolunk fel, de természetesen más szereket is alkalmazhatunk: buprenorfin, ciramadol, kodein, dextromoramid, dextropropoxifen, hidrokodon, hidromorfon, ketobemidon, levometadon, levofanol, meptazinol, métádon, morfin, nalbufin, nikomorfin, dizocin, dihidrokodein, dipipanon, metorfán, dextrometorfán.
A morfinszármazékok közül előnyös a kodein-szulfát és a morfin-hidroklorid.
A kodein vagy kodeinszármazék koncentrációja kodeinbázisban kifejezve a paracetamol 0,2-25%-a. Az előnyös kondelnszármazék a kodein-szulfát. Ennek előnyös koncentrációja a paracetamol koncentrációjának 0,5-15%-a.
A morfin vagy morfinszármazék koncentrációja morfinbázisban kifejezve a paracetamolkoncentráció 0,05-5%-a. A morflnszármazékok közül előnyös a morfin-hidroklorid, ennek előnyös koncentrációja a paracetamol koncentrációjának 0,5-15%-a.
A találmány szerinti készítmény tartalmazhat egy nemszteroid típusú gyulladásgátló szert is, főként valamely fenil-ketosav-származékot. Az ilyen szerek közül példaként a ketoprofént, a flurbiprofént, a tiaprofeninsavat, a nifluminsavat, diklofenacot és a naproxént említjük.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak valamely hányingerellenes szert is, amely lehet a központi idegrendszerre ható neuroleptikum, például haloperidol vagy klórpromazin vagy metopimazin, vagy lehet gasztrokinetikus hatású, például a metoklopramid vagy domperidon, vagy lehet szerotoninerg szer.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá epilepsziaellenes hatóanyagot, például nátrium-valproátot, klonazepamot, karbamazepint vagy fenitoint is.
A paracetamolt valamely kortikoszteroid hatóanyaggal is keverhetjük, például prenzizonnal, prednizolonnal, metil-prednizonnal, dexametazonnal, butametazonnal vagy ezek észtereivel.
A paracetamol mellett alkalmazhatunk a készítményben valamely triciklusos depresszióellenes szert is, például amitriptilint, imipramint vagy klomipramint.
A gyulladásgátló szerek koncentrációja 0,100 g és 0,500 g közötti 1000 ml készítmény esetén.
Tömény oldatok esetén
A felhasznált víz mennyisége %-ban kifejezve előnyösen >5%, még előnyösebben 10 és 65% a végső térfogatra vonatkoztatva.
HU 226 117 Β1
Az alkalmazott polietilénglikol mennyisége %-ban kifejezve előnyösen >5%, még előnyösebben 20-50% közötti az összes térfogatra vonatkoztatva.
Az alkalmazott PEG előnyösen PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 vagy PEG 4000. Az alkalmazott koncentrációk 10 és 60 tömeg% közöttiek. Különösen előnyös a PEG 300 és a PEG 400. Az előnyös koncentrációk 20-60 tömeg/térfogat% közöttiek.
Az etanol koncentrációja az összes térfogatra vonatkoztatva 0-30% közötti, előnyösen 0-20% közötti.
A tetraglikolkoncentráció nem haladja meg a 15%-ot, tekintettel a parenterális úton, naponta adagolható maximális mennyiségre, vagyis 0,7 ml/kg testtömegre.
A glicerinkoncentráció 0,5 és 5% közötti, függ a közeg viszkozitásától, tekintettel az adagolás módjára.
Híg oldatok esetén
Az alkalmazott víz mennyisége %-ban kifejezve előnyösen >20% az összes térfogatra vonatkoztatva, előnyösen 25-100% közötti.
Az alkalmazott propilénglikol mennyisége %-ban kifejezve előnyösen 0-10% közötti.
Az alkalmazott PEG előnyösen a PEG 300, a PEG 400 vagy a PEG 4000. Különösen előnyös a PEG 4000.
Az előnyös koncentrációk 0 és 10% közöttiek.
A felhasznált tetraglikolkoncentráció nem haladja meg az 5%-ot, előnyösen 0-4% közötti.
Az alkalmazott aszkorbinsav vagy aszkorbinsavszármazék koncentrációja előnyösen >0,05 mg/ml, még előnyösebben 0,15 és 5 mg/ml közötti. Ennél nagyobb mennyiségeket akkor használhatunk, ha azt az oldhatóság lehetővé teszi. Nagyobb aszkorbinsavvagy aszkorbinsavszármazék-dózist embernek megelőző vagy gyógyító célból adagolunk.
A tiolszármazék koncentrációja 0,001 és 30% közötti, előnyösen 0,005 és 0,5% közötti híg oldatok ese15 tén és 0,1 és 20% közötti tömény oldatok esetén.
Az oldat pH-ját előnyösen a paracetamol vizes oldatban mutatott stabilitásának optimumát figyelembe véve állítjuk be, vagyis a pH 6,0 körüli.
Az így előállított készítményt lezárt üvegampullákban vagy dugaszolt üvegflakonokban, vagy polimerflakonokban, például polietilénflakonokban, lágypolietilén-, poli(vinil-klorid)- vagy polipropilénzacskókban szerelhetjük ki.
A készítményt hőkezeléssel sterilizálhatjuk, például 121 °C-on 20 percig, vagy sterilizálószűréssel.
A találmány szerinti készítmények közül előnyösek a következők:
Tömény oldatok
| Komponens | Injektálható, csak paracetamolt tartalmazó oldat (ml-enként) | Injektálható, paracetamolt és morfinszármazékot tartalmazó oldat (ml-enként) | |
| Kodein | Morfin | ||
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g | 0,160 g |
| Kodein-szulfát 3H2O | - | 0,0036 g | - |
| Morfin-klór-hidrát 3H2O | - | - | 0,00037 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Nátrium-acetát | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Redukált glutation | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Sósav 1 N | q.s.p. pH 6,0* | q.s.p. pH 6,0* | q.s.p. pH 6,0* |
| Injektálható készítményekhez alkalmas víz | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml |
| Nitrogén | q.s.p. buborékoltatás | q.s.p. buborékoltatás | q.s.p. buborékoltatás |
* A jelzett pH valódi pH. Ezt pH-meghatározással kapjuk úgy, hogy az oldatot desztillált vízzel 1/5 arányban hígítjuk. A tiszta oldat látszólagos pH-ja ettől eltérő.
A fenti oldat, amelynél az oldószerkeverék 30% propilénglikolt, 40% polietilénglikol 400-at és 30% vizet tartalmaz (20. számú oldat) kb. 200 mg/ml paracetamolt tud oldatban tartani 20 °C-on. Azért választottunk 60
160 mg/ml koncentrációt, hogy a kikristályosodás veszélyét teljesen elkerüljük alacsony hőmérsékleten is. Ilyen körülmények között az említett oldat 6,25 ml-e tartalmaz 1000 mg paracetamolt.
HU 226 117 Β1
Híg oldatok
| Komponens | Csak paracetamolt tartalmazó oldat (ml-enként) | Paracetamolt és morfinszármazékot tartalmazó oldat ml-enként | |
| a morfinszármazék a kodein | a morfinszármazék a morfin | ||
| Paracetamol | 0,125 g | 0,125 g | 0,125 g |
| Kodein-szulfát 3H2O | - | 0,0018 g | - |
| Morfin-hidroklorid 3H2O | - | - | 0,00019 g |
| Mannit | 0,25 ml | 0,25 ml | 0,25 ml |
| Nátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát | 0,00025 g | 0,00025 g | 0,00025 g |
| Nátrium-klorid | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó | 0,0001 g | 0,0001 g | 0,0001 g |
| Sósav vagy nátrium-hidroxid | q.s.p. pH 5,5 | q.s.p. pH 5,5 | q.s.p. pH 5,5 |
| Injektálható készítményekhez való víz | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml |
| Nitrogén | q.s.p. buborékoltatás | q.s.p. buborékoltatás | q.s.p. buborékoltatás |
A találmány szerinti készítmények a gyógyászatban fájdalomcsillapítóként használhatók. Kisebb fájdalmakhoz az oldat csak paracetamolt tartalmaz. Élesebb fájdalmak esetén az oldat ezenkívül egy morfinszárma- 25 zék fájdalomcsillapító hatóanyagot is tartalmaz. A paracetamololdatoknak egyébként lázcsillapító hatásuk van.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de ezek nem szolgálhatnak az oltalmi kör korié- 30 tozására.
/. példa
Az optimális oldószaralegy meghatározása
1.1. Tömény oldatok
Oldószerkeverékekbe növekvő mennyiségű paracetamolt adagolunk. A paracetamol oldódási sebessége a hőmérséklettel nő, ezért a különböző közegekben az oldódási vizsgálatokat úgy végeztük, hogy az oldószerkeveréket 60 °C-ra melegítettük. A paracetamol teljes oldódása után az oldatokat 72 órán keresztül 25 °C-on és 4 °C-on tároltuk. A kapott oldódási eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
| A kísérlet száma | Víz (ml) | Propilénglikol (ml) | PEG 400 (ml) | Etanol (ml) | Tetraglikol (ml) | Oldékonyság 4 °C-on (mg/ml) | Oldékonyság 25 °C-on (mg/ml) |
| 1. | 0,3 | 0,4 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
| 2. | 0,4 | 0,3 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
| 3. | 0,15 | 0,3 | 0,4 | - | 0,15 | 190 | 230 |
| 4. | 0,5 | - | 0,5 | - | - | 110 | 150 |
| 5. | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,1 | - | <110 | 120 |
| 6. | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | - | <100 | 130 |
| 7. | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | - | <100 | 150 |
| 8. | 0,5 | 0,3 | 0,2 | - | - | <100 | 120 |
| 9. | 0,6 | 0,3 | 0,1 | - | - | <100 | <100 |
| 10. | 0,5 | 0,4 | 0,1 | - | - | <100 | 110 |
| 11. | 0,55 | 0,3 | 0,05 | 0,1 | - | <100 | <100 |
| 12. | 0,45 | 0,4 | 0,05 | 0,1 | - | <100 | 120 |
| 13. | 0,65 | 0,3 | 0,05 | - | - | <100 | <100 |
| 14. | 0,55 | 0,4 | 0,05 | - | - | <100 | <100 |
| 15. | 0,4 | 0,4 | 0,2 | - | - | <100 | 150 |
| 16. | 0,45 | 0,45 | 0,1 | - | - | <100 | 110 |
| 17. | 0,4 | 0,2 | 0,4 | - | - | 160 | 200 |
HU 226 117 Β1
Táblázat (folytatás)
| A kísérlet száma | Víz (ml) | Propilénglikol (ml) | PEG 400 (ml) | Etanol (ml) | Tetraglikol (ml) | Oldékonyság 4 °C-on (mg/ml) | Oldékonyság 25 ’C-on (mg/ml) |
| 18. | 0,5 | 0,2 | 0,3 | - | - | 100 | 160 |
| 19. | 0,5 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | - | 100 | 190 |
| 20. | 0,3 | 0,3 | 0,4 | - | - | 190 | 200 |
| 21. | 0,3 | 0,2 | 0,35 | - | 0,15 | 160 | 210 |
| 22. | 0,25 | 0,25 | 0,35 | - | 0,15 | 170 | 220 |
Az oldószerkeverékben az oldhatóság nem mindig növekszik a hőmérséklettel. Az etanol hozzáadása nem növeli az oldékonyságot.
Ezenkívül a túltelítetlenségi jelenségek, amelyek ilyen oldatokban megjelennek, különösen PEG-t tartalmazó közegben, azt okozzák, hogy lehűtés után a kristályosodásban késedelem figyelhető meg. Ilyen körülmények között tartottuk az oldatokat 14 napig 20 °C-on, majd az ezen időpont után kristályokat nem tartalmazó oldatokba egy paracetamolkristályt adtunk abból a célból, hogy az esetlegesen túltelített oldatokban kiváltsuk a kristályosodást. Végül a 20. számú vagy 3. számú oldatnál figyeltük meg a legnagyobb paracetamololdékonyságot, amely a hőmérséklettől függően 160 mg/ml és 170 mg/ml közötti.
1.2. Híg oldatok
Az oldhatósági határoknál jelentősen nagyobb mennyiségű paracetamolt adagoltunk 30 °C-ra melegített oldószerkeverékekbe. Az elegyeket kevertük, majd 20 °C-ra hűtöttük és az oldatokat leszűrtük. Az oldatok paracetamoltartalmát 240 nm-en az elnyelés mérésével határoztuk meg a szűrlet 1/200-os hígítása után.
Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:
| Az oldat jellege (ha másként nem jelöljük, a főoldószer desztillált víz) | Paracetamolkoncentráció (mg/50 ml) |
| Víz | 720 |
| Glükóz 5% | 710 |
| Levulóz 4,82% | 730 |
| Mannit 7 | 680 |
| Szorbit 5% | 685 |
| Nátrium-klorid 0,9% | 615 |
| Kalcium-glükono-glükoheptonát 10% | 670 |
| Lestradet-oldat (5% glükóz, 0,2% nátrium-klorid, 0,15% kálium-klorid, 1,1% kalcium-glükono-glükoheptonát) | 730 |
| Ringer-oldat (0,7% nátrium-klorid, 0,1% kálium-klorid, 0,013% nátriumklorid) | 730 |
| Ringer-foszfát-oldat (0,7 nátrium-klorid, 0,182% monokálium-foszfát, 0,013% kalcium-klorid) | 710 |
| Az oldat jellege (ha másként nem jelöljük, a főoldószer desztillált víz) | Paracetamolkoncentráció (mg/50 ml) |
| Ringer-acetát-oldat (0,7% nátriumklorid, 0,131% kálium-acetát, 0,013% kalcium-klorid) | 715 |
| 0,3 mólos karbamid | 725 |
| Az oldat jellege (a következő oldatokat Ringer-oldatban készítettük el) | Paracetamolkoncentráció (mg/50 ml) |
| Tiszta Ringer-oldat | 735 |
| +PEG 4000 4%+polietilénglikol 1%+etanol 0,5% | 905 |
| +PEG 4000 4%+polietilénglikol 1%+etanol 1,0% | 905 |
| +PEG 4000 4%+polietilénglikol 1%+etanol 2,0% | 930 |
| Az oldat jellege (a következő oldatokat 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban készítettük el) | Paracetamolkoncentráció (mg/50 ml) |
| Nátrium-klorid 0,9% | 615 |
| +0,6%-os tetraglikol | 640 |
| +0,6%-os tetraglikol | 680 |
| +0,6%-os tetraglikol | 720 |
| +1,0%-os PEG 4000 | 630 |
| +1,0%-os PEG 4000+0,6%-os tetraglikol | 660 |
| +1,0%-os PEG 4000+1,2%-os tetraglikol | 710 |
| +3,0%-os PEG 4000+2,0%-os tetraglikol | 950 |
A PEG jelenléte növeli a paracetamol oldhatóságát.
Meghatároztuk a paracetamol oldhatóságát PEG 4000 és 0,9%-os nátrium-klorid-oldat desztillált vízzel alkotott elegyében 0 és 7% közötti koncentráció esetén a hőmérséklet függvényében.
A kapott eredményeket a következő táblázatban 60 tüntetjük fel.
HU 226 117 Β1
| PEG 4000 koncentráció%/térfogat egységben 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban | 1000 mg paracetamol feloldásához szükséges oldószer térfogata ml-ben a hőmérséklet függvényében | ||||
| 4 °C | 17’C | 22 ’C | 30 ’C | 42 ’C | |
| 0% | 130 | 92 | 80 | 65 | 42 |
| 1% | 99 | 78 | 67 | 63 | 47 |
| 2% | 91 | 72 | 63 | 59 | 45 |
| 3% | 80 | 64 | 56 | 54 | 41 |
| 4% | 82 | 62 | 57 | 49 | 36 |
| 5% | 79 | 59 | 51 | 446 | 34 |
| 7% | 78 | 61 | 48 | 42 | 30 |
4.1. Tömény oldat
| Komponens | Mennyiség | |
| oldat nitrogénbuborékolta tás nélkül | oldat nitrogénbuborékoltatással | |
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Nátrium-hidroxid vagy sósav 1N | q.s.p. pH 6,0 | q.s.p. pH 6,0 |
| Nitrogén | nincs | a buborékoltatáshoz és telítéshez szükséges mennyiség |
| Injektálható készítményekhez való víz | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml |
A 20. számú oldatot vizsgáltuk, amely 160 mg/ml paracetamolt tartalmaz, amelynek pH-ját nátrium-hidroxiddal vagy sósavval (mindkettő 1N) 6,0-ra állítjuk be, nitrogénbuborékoltatással és anélkül. A nitrogénatmoszférában vagy levegőben megtöltött, egyenként 10 ml ilyen oldatot tartalmazó, gondosan lezárt és leforrasztott flakonokat 20 percig 121 °C-on autoklávban sterilizáltuk. Ezután folyadékkromatográfiás eljárással megmértük a paracetamol főcsúcsokhoz képest a másodlagos csúcsok %-át, továbbá megmértük a rózsaszín elszíneződés intenzitását az oldat abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatánál a maximális abszorpció hullámhosszánál, vagyis 500 nm-en.
Az alábbi eredményeket kaptuk:
| Vizsgált oldat | Másodlagos csúcsok %-ban a paracetamol főcsúcsához viszonyítva | Az oldat abszorpciója 500 nm-nél |
| Autoklávban kezelt oldat nitrogén nélkül | 0,054 | 0,08 |
| Vizsgált oldat | Másodlagos csúcsok %-ban a paracetamol főcsúcsához viszonyítva | Az oldat abszorpciója 500 nm-nél |
| Autoklávban kezelt oldat nitrogénnel | 0,036 | 0,03 |
A nitrogén alatti oldatnál az elszíneződéseltérés igen jelentős.
Annak megállapítása céljából, hogy a 0% és 1% PEG-tartalmú paracetamololdatok hidegen átlátszóak maradnak, a következő oldatokat készítettük el:
| Komponens | Oldat PEG nélkül | Oldat 1% PEG-vel |
| Paracetamol | 1 9 | ig |
| PEG 4000 | - | ig |
| 0,9%-os nátrium-kloridoldat injektálható készítményekhez használható vízben | q.s.p. 125 ml | qs.p. 100 ml |
Az oldatokat 4 °C-on 10 napig tároljuk, majd ezután megvizsgáljuk. Egyik vizsgált flakonban sem tapasztalhatunk kristályosodást. A PEG jelenléte tehát nem szükséges az oldat átlátszósága megtartásához a vizs45 gált időszakban.
II. példa
A paracetamol oldatban bekövetkező bomlásának vizsgálata
2.1. A paracetamol instabilitásának kimutatása oldatban
A paracetamol vizes oldata vagy a 20. számú oldata gyorsan rózsaszínűvé változik fény hatására vagy magas hőmérséklet hatására. 50 °C-on az elszí55 neződés 2 hét után következik be. Az elszíneződés abban is megnyilvánul, hogy az oldat abszorpciója maximum 500 nm-en megnő. A fentebb már idézett Fairbrother cikk szerint ha a paracetamolt nedvesség éri, az a paraaminofenollá történő hidrolízishez vezet60 hét, majd ezt oxidáció követi, és ezzel együtt rózsa7
HU 226 117 Β1 színű szín jelenik meg, amely a kinon-imin-képződésre jellemző.
2.2. A paracetamol bomlástermékeinek vizsgálata
Vizes vagy részlegesen vizes oldatban a tárolás során nem találunk paraaminofenolt. Gyorsan keletkez- 5 nek rózsaszínű vegyületek, a reakció sebessége függ a hőmérséklettől és a fénytől. Idővel ezen származékok elszíneződésének Intenzitása növekszik és barnává változik.
Úgy történik minden, mintha a szakirodalom állítá- 10 sával ellentétben a paracetamol bomlása során először menne végbe oxidatív folyamat és ezt követné a hidrolízis. Ezen feltételezés szerint a paracetamol reagálhatna valamely az oldatban jelen lévő oxidálószerrel, például a vizes fázisban oldott oxigénnel. Ezen mecha- 15 nizmus szerint szabad gyökök keletkeznének, amelyek a molekulák összekapcsolódását elősegítik, ily módon színes származékok képződnek, amelyek először rózsaszínűek, később barnák.
2.3. Gyökök vegyületek képződésének megakadályozására vonatkozó kísérletek A szabad gyökök keletkezésével járó tipikus reakciók egyike, ha 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 62,5 mg/ml koncentrációjú réz-szulfát-pentahidrátot adunk 1,25%-os vizes paracetamololdathoz. Néhány perc alatt színes reakció megy végbe, amely sárgával indul, majd sötétbarnává változik. A kapott elszíneződés intenzitása csökken, ha a paracetamololdathoz előzetesen szabadgyök-megkötő szereket vagy glicerint adagolunk. A színeződés intenzitása függ a hozzáadott szabadgyök-megkötő szer minőségétől, a következő csökkenő intenzitási sorrendben:
Csak paracetamol<paracetamol+N-acetil-cisztein<paracetamol+cisztein<paracetamol+szorbit<paracetamol+ mannit<paracetamol+glicerin.
///. példa
Paracetamol stabilizálása oldatban az optimális stabilitáshoz tartozó pH megválasztásával 3.1. Tömény oldat A vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| 1 N nátrium-hidroxid vagy 1N sósav q.s.p. | pH 7,0-8,0-8,5-9,0-9,5-10,0 a következő valódi pH-értékeknek felel meg: pH 5,8-6,7-7,1-7,5-8,0-8,5 |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoltatás és telítéshez |
| Injektálható preparátumokhoz alkalmas víz | q.s.p. 1000 ml |
A 160 mg/ml paracetamolt tartalmazó 20. számú oldat pH-ját a következő értékekre állítottuk be: látszólagos pH és zárójelben az 1/5-re történt hígítás utáni valódi pH: 7,0 (5,8)-8,0 (6,7)-8,5 (7,1)-9,0 (7,5)-9,5 40 (8,0)—10,0 (8,5). A hígítást normál nátrium-hidroxid- vagy sósavoldattal végeztük. A nitrogén alatt megtöltött, 10 ml ilyen oldatot tartalmazó flakonokat gondosan lezártuk és lehegesztettük, majd autoklávban 121 °C-on 20 percig sterilizáltuk, majd vagy 105 °C-ra melegítettük sötétben 45 72 órán keresztül, vagy 5000 °K-es fotokémiai besugárzásnak vetettük alá, 25 °C-on 264 órán keresztül.
A következő eredményeket kaptuk:
Az autoklávos kezelés után csak a pH=10-re beállított oldatnál figyelhető meg rózsaszín elszíneződés. 7,0 és 9,5 között pH-tartományban 105 ’C-on, 72 órán keresztül történő tárolás után az 500 nm-en mért elnyelés, továbbá a paracetamol bomlástermékeinek mennyisége minimális. A fényen való tárolás után az elszíneződés intenzitása a pH-val növekszik. Az elszíneződés minimális pH 7,0 értéknél (valódi pH 5,8). Sem a paracetamoltartalmat, sem a bomlástermékek mennyiségét nem befolyásolja a pH.
3.2. Híg oldat A vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,008 g |
| Nátrium-klorid | 0,0067 g |
| Dinátrium-foszfát-dihidrát | 0,0012 g |
| 5%-os citromsav q.s.p. | pH 5,0-6,0-7,0 |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoltatás és telítés |
| Injektálható készítményekhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
HU 226 117 Β1
A 8 mg/ml paracetamolt tartalmazó híg és pufferolt vizes oldat pH-ját citromsawal a következő értékekre állítjuk be: pH=5,0, 6,0, 7,0.
A 10 ml oldatot tartalmazó, nitrogén alatt megtöltött flakonokat gondosan lezárjuk, lehegesztjük és adott 5 esetben autoklávban 121 °C-on 20 percig sterilizáljuk, majd minden esetben 231 órán keresztül sötétben, °C-on tároljuk.
A következő eredményeket kapjuk:
Az autoklávos kezelés után csak a pH=7-re beállított oldatnál figyelünk meg rózsaszín elszíneződést. Tárolás után ugyanez az oldat mutatja a legintenzívebb rózsaszín színt. 6,0 és 5,0 pH-nál az oldatok csak enyhén színesek.
IV. példa
A paracetamol stabilizálása oldatban az oxigén nitrogénbuborékoltatással történő eltávolításával 4.2. Híg oldat A vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség | |
| oldat nitrogénbuborékoltatás | nélkül | oldat nitrogénbuborékoltatással |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,008 g |
| Nátrium-klorid | 0,008 g | 0,008 g |
| Dinátrium-foszfát-dihidrát | 0,001 g | 0,001 g |
| 5%-os citromsav | q.s.p. pH 6,0 | q.s.p. pH 6,0 |
| Nitrogén | nincs | buborékoltatáshoz és telítéshez szükséges mennyiség |
| Injektálható készítményhez való víz | q.s.p. 1000 ml | q.s.p. 1000 ml |
A híg paracetamolt tartalmazó vizes oldat pH-ját citromsavoldattal 6,0 értékre állítjuk be.
A 10 ml oldatot tartalmazó, nitrogén alatt töltött flakonokat gondosan lezárjuk és lehegesztjük, majd 15 órán keresztül 98 °C-on szárítószekrényben tartjuk.
Ezután folyadékkromatográfiás eljárással megmérjük a paracetamol főcsúcshoz viszonyított másodlagos csúcsok százalékát, továbbá megmérjük a rózsaszín elszíneződés intenzitását az oldat maximális abszorpciós hullámhosszon, vagyis 500 nm-en történő abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatával.
Az alábbi eredményeket kapjuk:
| Vizsgált oldat | Másodlagos csúcsok a paracetamol főcsúcs %-ában | Az oldat abszorpciója 500 nm-en |
| Nitrogén nélkül kiszerelt oldat | 1,57 | 0,036 |
| Nitrogénnel kiszerelt oldat | 0,44 | 0,016 |
A nitrogénnel kiszerelt oldatban a rózsaszín elszíneződés lényegesen kisebb, mint amelyet a nitrogén nélkül kiszerelt oldatban sterilizálás után kapunk. 45
V. példa
Paracetamololdat stabilizálása gyökképződést gátló szerek hozzáadásával
5.1. Tömény oldat
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| 1N sósav vagy 1N NaOH q.s.p. | pH 6,0 |
| Szabadgyök-megkötő szer (lásd az eredmények táblázatban) | q.s. (lásd az eredmények táblázatban) |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoltatáshoz és telítéshez |
| Injektálható készítményekhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
HU 226 117 Β1
Az így előállított oldatokat 10 ml-es flakonokba osztjuk, majd bróm-butil dugóval lezárjuk és alumínium kapszulába zárjuk. 121 °C-on 20 percig a kapott terméket autoklávban kezeljük, majd a flakonokat 48 órán keresztül tároljuk, egyrészt szobahőmérsékleten 5
5500 °K-os fotokémiai (aktimikus) besugárzás alatt, másrészt 70 °C-on sötétben. Megvizsgáljuk a készítményben az esetleges elszíneződést. A következő eredményeket kapjuk:
| Szabadgyök-megkötő szer | Koncentráció | Az oldat külleme fénybe tartva | Az oldat külleme 70 °C-on |
| szín intenzitás | szín intenzitás | ||
| Gyökmegkötő nélkül | - | rózsaszín (+) | rózsaszín (++) |
| Nátrium-diszulfit | 0,295 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Nátrium-aszkorbát | 1,0 mg/ml | sárga (+) | sárga (+) |
| Redukált glutation | 1 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Redukált glutation | 8 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Cisztein-hidroklorid | 1 mg/ml | zavaros | zavaros |
| a-monotioglicerol | 1 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Ditiotreit | 1 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Mannit | 50 mg/ml | színtelen | színtelen |
| 5.2. Híg oldat Vizsgált oldatok: | |||
| Komponens | Mennyiség | ||
| A készítmény | B készítmény | C készítmény | |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,01 g | 0,0125 g |
| Nátrium-klorid | 0,008 g | 0,008 g | 0,00486 g |
| Dinátrium-foszfát-dihidrát vagy nátrium-acetát | 0,001 g | 0,001 g | 0,00125 g |
| Sósav | q.s.p. pH 6,0 | q.s.p. pH 6,0 | q.s.p. pH 5,5 |
| C.R.L. | q.s. (lásd az eredménytáblázatban) | ||
| Nitrogén | buborékoltatáshoz és telítéshez | ||
| Injektálható készítményekhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
CRL=szabadgyök-megkötő szer
Az így előállított oldatokat 10 ml-es, 100 ml-es vagy 80 ml-es flakonokba töltjük, majd bróm-butil dugóval lezárjuk és alumíniumkapszulákba zárjuk. Megvizsgáljuk a készítmény esetleges rózsaszínné válását. 45
A flakonokat 20 percig 121 °C-on autoklávban kezeljük, majd 48 órán keresztül tároljuk, egyrészt szobahőmérsékleten 5500 °K-os aktinikus fény alatt, másrészt 70 °C-on sötétben (A készítmény).
További flakonokat 7 percig 124 °C-on kezelünk autoklávban, majd 48 órán keresztül tároljuk szobahőmérsékleten sötétben (B és C készítmény). A készítmény esetleges rózsaszínné válását megvizsgáljuk és meghatározzuk a paracetamoltartalmat, továbbá amikor tiolszármazékról volt szó, a szabadgyök-befogó szert.
A következő eredményeket kaptuk:
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme fényben | Az oldat külleme 70 °C-on | ||
| szín | intenzitás | szín | intenzitás | ||
| C.R.L. nélkül | - | rózsaszín | (+) | rózsaszín | (++) |
| Tiokarbamid | 0,5 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| Ditiotreit | 1 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| a-monotioglicerin | 1 mg/ml | színtelen | színtelen |
HU 226 117 Β1
Táblázat (folytatás)
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme fényben | Az oldat külleme 70 °C-on | ||
| szín | intenzitás | szín | intenzitás | ||
| Glutation | 1 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| Nátrium-aszkorbát | 0,2 mg/ml | rózsaszín | (+) | rózsaszín | (+) |
| 0,4 mg/ml | színtelen | sárga | (+) | ||
| 0,6 mg/ml | rózsaszín | (+) | sárga | (+) | |
| 1,0 mg/ml | színtelen | sárga | (+) | ||
| Cisztein-hidroklorid | 0,05 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 0,1 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 0,25 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 0,5 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 0,75 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 1 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 2 mg/ml | színtelen | színtelen | |||
| 5 mg/ml | színtelen | színtelen |
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme | Tartalom (az elméleti %-ában) | |
| szín intenzitás | C.R.L | paracetamol | ||
| Cisztein-hidroklorid-monohidrát | 0,2 mg/ml | színtelen | 80% | 99,2% |
| Cisztein-hidroklorid-monohidrát | 0,5 mg/ml | színtelen | 95% | 99,6% |
| N-acetil-cisztein | 0,2 mg/ml | színtelen | 88% | 99,2% |
| Mannit | 20 mg/ml | színtelen | ||
| Mannit | 40 mg/ml | színtelen | ||
| Mannit | 50 mg/ml | színtelen | ||
| Glükóz | 50 mg/ml | színtelen |
VI. példa
Morfinszármazékot tartalmazó paracetamololdat stabilizálása szabadgyök-megkötő szer hozzáadásával
6.1. Tömény oldat Vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Kodein-foszfát | 0,008 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| 1N sósav q.s.p. | q.s.p. pH 6,0 |
| Szabadgyök-megkötő szer | q.s. (lásd az eredményeket tartalmazó táblázatot) |
| Injektálható készítményhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
Az így előállított oldatokat 10 ml-es flakonokba töltjük, bróm-butil dugóval bedugjuk és alumíniumkapszulával fedelezzük. A flakonokat 20 percig 121 °C-on autoklávban kezeljük, majd 44 órán keresztül tároljuk, egyrészt szobahőmérsékleten 5500 °K aktinikus fény alatt, másrészt sötétben 70 °C-on. Megvizsgáljuk a készítmény esetleges elszíneződését. A következő eredményeket kapjuk:
HU 226 117 Β1
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme fényben | Az oldat külleme 70 °C-on | ||
| szín | intenzitás | szín | intenzitás | ||
| Szabadgyök-megkötő szer nélkül | - | rózsaszín | (+) | rózsaszín | (++) |
| Nátrium-diszulfit | 0,295 mg/ml | sárga | (+) | sárga | (+) |
| Nátrium-aszkorbát | 1,0 mg/ml | sárga | (++) | sárga | (+++) |
| Redukált glutation | 1 mg/ml | sárga | (+) | karamellsárga | (+++) |
| 8 mg/ml | színtelen | sárga | (++) | ||
| 16 mg/ml | színtelen | sárga | (+) | ||
| Ditiotreit | 1 mg/ml | lilásrózsaszín | (+++) | lilásrózsaszín | (+++) |
| Nátrium-hipofoszfit | 5 mg/ml | rózsaszín | (+) | rózsaszín | (++) |
6.2. Híg oldat
Vizsgált oldatok:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,008 g |
| Kodein-foszfát | 0,0004 g |
| Nátrium-klorid | 0,008 g |
| Dinátrium-foszfát-dihidrát | 0,0015 g |
| Sósav | q.s.p. pH 6,0 |
| Szabadgyök-megkötő szer | q.s. (lásd az eredmények táblázatot) |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoltatáshoz és telítéshez |
| Injektálható készítményhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
Az előállított oldatokat 10 ml-es flakonokba töltjük, bróm-butil dugóval bedugjuk és alumíniumkapszulával fedelezzük. A kapott terméket 20 percig 121 °C-on autoklávban kezeljük, majd 48 órán keresztül tároljuk, egyrészt szobahőmérsékleten 5500 °K aktinikus fény alatt, másrészt 70 °C-on sötétben. Megvizsgáljuk a készítmény elszíneződését.
A szabadgyök-megkötő szert nem tartalmazó oldatban és a szabadgyök-megkötő szerként cisztein-hidro40 kloridot 0,5 mg/ml koncentrációban tartalmazó oldatban nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással közvetlenül az autoklávos kezelés után meghatározzuk a paracetamol- és a kodeintartalmat, és azt az ugyanilyen, de autoklávban nem kezelt oldatokkal összehasonlítjuk.
Az oldatok küllemére vonatkozó eredmények:
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme fényben | Az oldat külleme 70 °C-on | ||
| szín | intenzitás | szín | intenzitás | ||
| Szabadgyök-megkötő szer nélkül | - | rózsaszín | (+) | rózsaszín | ω |
| Nátrium-diszulfit | 0,295 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| Ditiotreit | 0,5 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| Monotioglicerin | 0,5 mg/ml | szürke | szürke | ||
| Redukált glutation | 2,0 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| N-acetil-cisztein | 2,0 mg/ml | szürke | (+) | szürke | (+) |
HU 226 117 Β1
Táblázat (folytatás)
| Alkalmazott C.R.L. | Koncentráció | Az oldat külleme fényben | Az oldat külleme 70 °C-on | |
| szín | intenzitás | szín | intenzitás | |
| Cisztein-hidroklorid | 0,05 mg/ml | színtelen | rózsaszín | (+) |
| 0,1 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 0,25 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 0,5 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 0,75 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 1,0 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 2,0 mg/ml | színtelen | színtelen | ||
| 5,0 mg/ml | színtelen | színtelen |
A paracetamol- és a kodeintartalom meghatározásának eredménye:
| Vizsgált oldat | Meghatározott komponens | Nem sterilizált oldat | Sterilizálás után |
| szabadgyök-megkötő szer | paracetamol | 0,0078 g/ml | 0,0077 g/ml |
| nélküli oldat | kodein | 0,00043 g/ml | 0,00042 g/ml |
| 0,5 mg/ml cisztein-hidroklo- | paracetamol | 0,0082 g/ml | 0,0081 g/ml |
| ridot tartalmazó oldat | kodein | 0,00042 g/ml | 0,00042 g/ml |
Azt tapasztaljuk, hogy elszíneződés nem következik be, másrészt pedig a hatóanyag-tartalom tökéletesen megmarad hővel végzett sterilizálás után.
VII. példa
A készítmény biológiai toleranciája
7.1. Hematológiai tolerancia
Vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoltatáshoz és telítéshez |
| Injektálható készítményhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
Az oldat pH-ját nem állítottuk be. A látszólagos pH 7,6, ez megfelel 6,5 valódi pH-nak.
Emberi teljes vért inkubálunk a vizsgált oldattal azonos térfogatban. A keverékben 10 percenként mintát veszünk, azt 5 percig 5000 ford ./perccel centrifugáljuk. 100 μΙ felülúszót 1 ml desztillált vízzel hígítunk. Az oldat abszorpcióját vízzel szemben 540 nm-en határozzuk meg, ez a hemoglobin abszorpciós maximumának a hullámhossza.
A vizsgálatot egy negatív referenciamintával (fiziológiai szérum) és egy pozitív referenciával (tiszta, injektálható készítményekhez való víz) viszonyítva végezzük el.
A következő eredményeket kapjuk.
A különböző oldatok különböző inkubálási idő után kapott abszorpcióját a következő táblázatban foglaljuk össze:
| Oldat | T0 | 10 perc | 20 perc | 30 perc | 40 perc | 50 perc | 60 perc |
| Injektálható preparátumokhoz való víz | 2,23 | 2,52 | 2,30 | 2,37 | 2,38 | 2,33 | 2,36 |
| Fiziológiai szérum | 0,04 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,04 | 0,05 | 0,04 |
| Vizsgált oldat | 0,09 | 0,19 | 0,27 | 0,25 | 0,24 | 0,24 | 0,25 |
HU 226 117 Β1
Semmilyen hemolízishatás nem mutatható ki.
7.2. Izomtolerancia Vizsgált oldat:
| Komponens | Mennyiség |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propilénglikol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Nitrogén q.s.p. | buborékoitatáshoz és telítéshez |
| Injektálható készítményhez való víz | q.s.p. 1000 ml |
Az oldat pH-ját nem állítottuk be, a látszólagos pH 7,6.
Sprague-Dawley, 260 és 450 g közötti patkányokat etil-karbamát (2 ml/kg vizes, 50%-os oldat) ip. in15 jektálásával elaltatunk. A hátsó lábból, a bal vagy jobb lábból kivesszük az extensor digitorum lungust izmot, és azt a következő összetételű pufferközegbe helyezzük:
| Komponens | Mennyiség |
| Nátrium-klorid | 6,8 g |
| Kálium-klorid | 0,4 g |
| Dextróz | 1,0 g |
| Nátrium-hidrogén-karbonát | 2,2 g |
| Fenolvörös (nátriumsó) | 0,005 g |
| Desztillált víz q.s.p. | 1 liter |
| 1N sósav q.s.p. | pH 7,4 |
Az izmot ideiglenesen mérőasztalra rögzítjük és az inakon keresztül tartjuk. A vizsgálandó vegyületet 11 μΙ-enként injektáljuk Hamilton 702-es számú, 25 μΙ 35 kapacitású fecskendővel. Az izmot azután rácsra helyezzük és 37 °C-os pufferoldatba merítjük, amelyen az inkubálás alatt végig karbogént buborékoltatunk át. 30 percenként az izmot 37 °C-os, friss puffért tartalmazó csőbe tesszük. A műveletet négyszer is- 40 mételjük. Az inkubált pufferoldatot megelemezzük abból a célból, hogy meghatározzuk a kreatinkináz-aktivitást.
A vizsgálatot a következő összehasonlításával végezzük: 45
- nem injektált izom önmagában (fehér)
- csak tű (a tűt bevezetjük a termék injektálása nélkül)
- fiziológiás szérum
- Triton X-100 oldat (pozitív összehasonlító minta)
- 20. számú oldat
- 20. számú oldat+paracetamol 160 mg/ml koncentrációban
A kreatinkinázt Hitachi 704 automata készülékkel határozzuk meg 10-es számú, optimizált Enzyline CK NAC (Biomérieux) reagenskészlet segítségével.
A következő eredményeket kaptuk:
A kreatinkináz-aktivitás (Ul/I) a különböző oldatokban különböző ideig tartó inkubálás után a következő táblázatból látható:
| Vizsgált oldat | 30 perc | 60 perc | 90 perc | 120 perc | összes |
| Csak izom | 23±6 | 24±12 | 15±7 | 13±5 | 75 |
| Csak tű | 35±6 | 33±10 | 20±4 | 18±7 | 106 |
| Fiziológiás szérum | 30±6 | 30±12 | 17±5 | 23±4 | 100 |
| Triton X-100 | 12 802±2 114 | 1716±978 | 155±89 | 289±251 | 14 962 |
| 20. sz. oldat (a vivőanyagok) | 71 ±24 | 89±40 | 39±27 | 62±39 | 261 |
| 20. sz. oldat+ paracetamol | 141±40 | 150±60 | 68±63 | 34±24 | 393 |
HU 226 117 Β1
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Stabil, paracetamolt tartalmazó folyékony készítmények vizes oldószerben, azzal jellemezve, hogy a vizes oldószerből az oxigént vízben oldhatatlan, inért gázzal történő átbuborékoltatással eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a vizes oldószer vizet és poliolt vagy vízben oldható alkanolt tartalmazó keverék.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a vizes oldószer pH-ját pufferral 4 és 8 közötti értékre állítjuk be.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a puffer 6,0 körüli pH-értéket biztosít.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyekbe legalább egy szabadgyök-megkötő szert is adunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a szabadgyökmegkötő szer valamely aszkorbinsavszármazék, legalább egy tiolcsoportot tartalmazó szerves vegyület, vagy valamely poliol.
- 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol az aszkorbinsavszármazék D-aszkorbinsav, L-aszkorbinsav, alkálifém-aszkorbát, alkáliföldfém-aszkorbát, vagy vizes közegben oldható aszkorbinsav-észter.
- 8. Az 5. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a tiolcsoportot tartalmazó szerves vegyület egy vagy több tiolcsoportot tartalmazó, alifás vagy gyűrűs vegyület.
- 9. Az 5. vagy a 8. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a tiolcsoportot tartalmazó vegyület tioglikolsav, tiotejsav, ditiotreit, redukált glutation, tiokarbamid, a-tioglicerin, cisztein, acetil-cisztein vagy merkapto-etánszulfonsav.
- 10. Az 5. vagy a 6. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a poliol 2-10 szénatomos polihidroxilezett alifás alkohol.
- 11. Az 5. vagy a 6. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a poliol valamely cukor, például glükóz, vagy 2-10 szénatomos lineáris vagy gyűrűs glucit, amely lehet mannit, szorbit, vagy inozit.
- 12. A 11. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a poliol egy glicerin.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek legalább egy komplexképző szert is tartalmaznak.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a paracetamolkoncentráció híg oldatok esetén 2 és 50 mg/ml közötti.
- 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a paracetamolkoncentráció tömény oldatok esetén 60-350 mg/ml közötti.
- 16. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a készítményhez egy gondosan kiszámított mennyiségű izotóniát elősegítő szert is adunk.
- 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamol tartalmú folyékony készítmények, ahol az oldatokat parenterális adagolás céljából hővel sterilizáljuk.
- 18. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek egy központi idegrendszerre ható fájdalomcsillapító szert, például egy morfinszármazék fájdalomcsillapító szert is tartalmaznak.
- 19. A 18. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a morfinszármazék fájdalomcsillapító hatóanyag valamely extrakcióból származó morfinszármazék, félszintetikus vagy szintetikus úton előállított származék, fenil-piperidin-származék, nipekotinsavszármazék, fenil-ciklohexanol-származék vagy fenil-azepin-származék.
- 20. A 18. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a morfinszármazék fájdalomcsillapító hatóanyag mennyisége morfin esetén a paracetamol 0,05-5 tömeg%-a és kodein esetén 0,2-2,5 tömeg%-a.
- 21. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek valamely fenil-ecetsav típusú gyulladásgátló szert is tartalmaznak.
- 22. A 21. igénypont szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, ahol a gyulladásgátló szer a ketoprofén.
- 23. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek egy hányingerellenes szert is tartalmaznak.
- 24. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek egy epilepsziaellenes szert is tartalmaznak.
- 25. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek valamely kortikoszteroidot is tartalmaznak.
- 26. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti új, stabil, paracetamoltartalmú folyékony készítmények, amelyek egy triciklusos depresszióellenes szert is tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609858A FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1996-08-05 | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
| PCT/FR1997/001452 WO1998005314A1 (fr) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901893A2 HUP9901893A2 (hu) | 1999-09-28 |
| HUP9901893A3 HUP9901893A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU226117B1 true HU226117B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=9494820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901893A HU226117B1 (en) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Stable liquid paracetamol compositions |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028222A (hu) |
| EP (1) | EP0858329B1 (hu) |
| JP (2) | JP5060681B2 (hu) |
| KR (1) | KR100521235B1 (hu) |
| CN (1) | CN1133426C (hu) |
| AP (1) | AP957A (hu) |
| AT (1) | ATE241972T1 (hu) |
| AU (1) | AU742576B2 (hu) |
| BR (1) | BR9702362A (hu) |
| CA (1) | CA2233924C (hu) |
| CZ (1) | CZ298427B6 (hu) |
| DE (1) | DE69722580T2 (hu) |
| DK (1) | DK0858329T3 (hu) |
| ES (1) | ES2201316T3 (hu) |
| FR (1) | FR2751875B1 (hu) |
| HU (1) | HU226117B1 (hu) |
| MX (1) | MX9802734A (hu) |
| NZ (1) | NZ330136A (hu) |
| OA (1) | OA10678A (hu) |
| PL (1) | PL193104B1 (hu) |
| PT (1) | PT858329E (hu) |
| RU (1) | RU2192249C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998005314A1 (hu) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| FR2779061B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2004-08-20 | Pharmatop | Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant |
| IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| KR100775152B1 (ko) * | 1999-05-28 | 2007-11-12 | 노파르티스 아게 | 제약 생성물용 멸균된 압착가능한 패키지의 제조 방법 |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6334859B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-01-01 | Zuli Holdings Ltd. | Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments |
| IT1313579B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Acraf | Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| FR2809619B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| AU2006203741B2 (en) * | 2000-06-06 | 2009-11-05 | Scr Pharmatop | Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained |
| DE10112325A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| EP1469885A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-27 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Parenteral composition of paracetamol |
| FR2851164B1 (fr) * | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| BG65674B1 (bg) * | 2003-07-10 | 2009-06-30 | Нихфи Ад | Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания |
| AU2004317520B2 (en) * | 2004-03-10 | 2011-06-09 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Stable injectable diclofenac compositions |
| US20060205752A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Keith Whitehead | Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid |
| DE102005037653A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Theraselect Gmbh | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| US20070098790A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | David Jiang | Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver |
| FR2894154B1 (fr) * | 2005-12-06 | 2008-03-14 | Pharmatop Scr | Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation. |
| KR20160033796A (ko) * | 2006-03-28 | 2016-03-28 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
| US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
| US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
| CA2628806C (en) * | 2006-07-18 | 2012-08-21 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
| WO2009081283A2 (en) * | 2007-06-18 | 2009-07-02 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
| EP2170313A2 (en) * | 2007-06-18 | 2010-04-07 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
| JP5909750B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2016-04-27 | マリンクロット アイピー | 低用量静脈内アセトアミノフェン |
| WO2009098716A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-08-13 | Aptuit Laurus Private Limited | Stable pharmaceutical aqueous compositions |
| FR2926992B1 (fr) * | 2008-02-06 | 2011-01-14 | Moly Pharma | Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution |
| WO2009157010A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| WO2009157009A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| EP2243477A1 (de) | 2009-04-22 | 2010-10-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Paracetamol zur parenteralen Verabreichung |
| US20110014285A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Herzenberg Leonore A | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen |
| DK2277546T3 (en) | 2009-07-23 | 2015-08-17 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A | Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation |
| US8404748B2 (en) * | 2009-08-13 | 2013-03-26 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| EP2464332B1 (en) | 2009-08-13 | 2016-03-02 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| FR2950533B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
| EP2308463A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-13 | EMP Pharma GmbH | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation |
| CN102711726A (zh) | 2009-12-10 | 2012-10-03 | 特克尼梅德医疗技术股份公司 | 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物 |
| RU2446799C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2012-04-10 | Анатолий Брониславович Гаврилов | Антиоксидантная композиция |
| US20110207824A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Moly Pharma | Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution |
| EP2377516B1 (en) * | 2010-04-14 | 2012-06-20 | B. Braun Melsungen AG | Acetaminophen composition |
| GR1007315B (el) * | 2010-04-19 | 2011-06-14 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, | Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη |
| DK2389923T3 (da) | 2010-05-19 | 2013-03-18 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A | Stabil klar til brug injicerbar paracetamol-formulering |
| EP2389931A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-30 | Raw Materials Internatinal LLC | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant |
| ES2866636T3 (es) * | 2010-06-30 | 2021-10-19 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas |
| EP2649993B1 (en) * | 2010-12-09 | 2017-04-05 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilizer of acetaminophen |
| CN102600068A (zh) * | 2011-01-24 | 2012-07-25 | 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 | 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 |
| AU2011200289B2 (en) * | 2011-01-24 | 2016-10-13 | Ioulia Tseti | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
| CA2827062A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| ES2414557B1 (es) | 2012-01-16 | 2014-06-10 | Novocat Farma, S.A. | Composición acuosa de paracetamol para inyección |
| ITMI20121154A1 (it) | 2012-06-29 | 2013-12-30 | Sint Sa | Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| ZA201300398B (en) | 2012-11-27 | 2013-09-25 | Genfarma Laboratories S L | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol |
| HRP20220112T1 (hr) | 2013-12-24 | 2022-04-15 | Virginia Commonwealth University | Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre |
| BR102014005885B1 (pt) | 2014-03-13 | 2021-04-13 | Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P | Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso |
| ES2837949T3 (es) | 2014-07-25 | 2021-07-01 | Terumo Corp | Preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada |
| KR20170099911A (ko) * | 2014-12-20 | 2017-09-01 | 트로이카 파마슈티칼스 리미티드 | 파라세타몰 주사 제제 |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| PL3411004T3 (pl) * | 2016-02-05 | 2021-10-18 | Innopharma, Inc. | Sposób wytwarzania trwałego gotowego do użycia worka infuzyjnego z preparatem wrażliwym na utlenianie |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| EA201990744A1 (ru) * | 2016-09-23 | 2019-08-30 | Грюненталь Гмбх | Стабильная лекарственная форма для парентерального введения тапентадола |
| KR101942568B1 (ko) * | 2017-01-24 | 2019-01-30 | 주식회사 우성제약 | 아세트아미노펜을 함유하는 주사제 조성물 |
| CA3051467C (en) | 2017-01-30 | 2022-11-29 | Nevakar, Inc | Norepinephrine compositions and methods therefor |
| WO2018192664A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Hyloris Developments Sa | METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF |
| RU2737852C2 (ru) * | 2017-12-28 | 2020-12-03 | Беккер Герман Петрович | Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью |
| CN115385818B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-09-29 | 江苏海洋大学 | 一种扑热息痛杂质及制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314989A (en) * | 1980-05-07 | 1982-02-09 | Rosen Gerald M | Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity |
| RO82841A2 (ro) * | 1981-08-04 | 1983-11-01 | Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro | Suspensie cu paracetamol |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| FR2646773B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1994-05-13 | Chauvin Sa Laboratoire | Composition pharmaceutique a base de paracetamol |
| JPH0714872B2 (ja) * | 1990-02-06 | 1995-02-22 | 昭和薬品化工株式会社 | シロップ剤組成物 |
| JPH0672897A (ja) * | 1991-03-27 | 1994-03-15 | Cullim & Assoc Inc | 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物 |
| US5252313A (en) * | 1991-12-20 | 1993-10-12 | Colgate-Palmolive Company | Visually clear gel dentifrice |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| DE4327462A1 (de) * | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen |
| JPH07206689A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Barnett Lab Ltd | 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法 |
| CZ210496A3 (en) * | 1994-01-24 | 1996-12-11 | Procter & Gamble | Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds |
| US5510389A (en) * | 1994-03-02 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Concentrated acetaminophen solution compositions |
| JPH09286724A (ja) * | 1996-04-19 | 1997-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用安定液剤 |
-
1996
- 1996-08-05 FR FR9609858A patent/FR2751875B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-05 DE DE69722580T patent/DE69722580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 AP APAP/P/1998/001223A patent/AP957A/en active
- 1997-08-05 US US09/051,246 patent/US6028222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 RU RU98108032/14A patent/RU2192249C2/ru active
- 1997-08-05 JP JP50768698A patent/JP5060681B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU9901893A patent/HU226117B1/hu unknown
- 1997-08-05 ES ES97936739T patent/ES2201316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 WO PCT/FR1997/001452 patent/WO1998005314A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 KR KR1019980702453A patent/KR100521235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CN CNB971913714A patent/CN1133426C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 EP EP97936739A patent/EP0858329B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 PT PT97936739T patent/PT858329E/pt unknown
- 1997-08-05 BR BR9702362-0A patent/BR9702362A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 PL PL326069A patent/PL193104B1/pl unknown
- 1997-08-05 AT AT97936739T patent/ATE241972T1/de active
- 1997-08-05 DK DK97936739T patent/DK0858329T3/da active
- 1997-08-05 CZ CZ0104898A patent/CZ298427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 NZ NZ330136A patent/NZ330136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 AU AU39451/97A patent/AU742576B2/en not_active Expired
- 1997-08-05 CA CA2233924A patent/CA2233924C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-03 MX MX9802734A patent/MX9802734A/es unknown
- 1998-04-03 OA OA9800039A patent/OA10678A/fr unknown
-
2010
- 2010-04-28 JP JP2010104213A patent/JP5122604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226117B1 (en) | Stable liquid paracetamol compositions | |
| TWI342212B (en) | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron | |
| JPH06199662A (ja) | ジクロフェナック塩用非経腸溶液 | |
| EA029478B1 (ru) | Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения | |
| JP4956942B2 (ja) | 安定化された注射用水溶液製剤 | |
| CN114796105B (zh) | 稳定的ast-3424注射液制剂及制备方法 | |
| US20220096414A1 (en) | Levothyroxine liquid formulations | |
| JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
| JP4959335B2 (ja) | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 | |
| WO2013108180A1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
| WO2020011753A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
| JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| US20240033215A1 (en) | Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection | |
| WO2014062568A2 (en) | Amoxicillin formulation and method of using such formulation | |
| US20240238275A1 (en) | Hydromorphone formulations for multi-dose products | |
| US20240197676A1 (en) | Ready-to-use ascorbic acid compound compositions |