JPH06199662A - ジクロフェナック塩用非経腸溶液 - Google Patents

ジクロフェナック塩用非経腸溶液

Info

Publication number
JPH06199662A
JPH06199662A JP5263471A JP26347193A JPH06199662A JP H06199662 A JPH06199662 A JP H06199662A JP 5263471 A JP5263471 A JP 5263471A JP 26347193 A JP26347193 A JP 26347193A JP H06199662 A JPH06199662 A JP H06199662A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
glutathione
alkyl ester
alkanecarboxylic acid
pharmaceutical composition
acetylcysteine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5263471A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Galli
ガルリ ブルーノ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH06199662A publication Critical patent/JPH06199662A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 熱殺菌しても分解副産物が生じないジクロフ
ェナック塩含有注射用溶液を提供する。 【構成】 ジクロフェナックの塩、溶解剤としての１，
２−プロピレングリコール又はポリエチレングリコー
ル、安定剤としてのグルタチオン又はＮ−アセチルシス
テイン、及び液体キャリヤーを含んで成る注射用溶液。 【効果】 熱殺菌してもpHが変化せず、また数ヶ月にわ
たって安定に貯蔵され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジクロフェナック（Ｄｉ
ｃｌｏｆｅｎａｃ）塩を含んで成る殺菌可能な非経腸投
与溶液の形の医薬組成物、該溶液の製造方法、製造方法
における安定剤の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】異る構造を有する種々の医薬が、炎症性
疾患、例えばリウマチの治療のために利用可能である。
この様な疾患はしばしば慢性的であるので、抗炎症医薬
（抗炎症薬、アンチプロギスティク）による治療は一般
に、活性成分の規則的な間断のない供給を伴って長期間
にわたらなければならない。特に、長期間にわたって経
口投与された場合、多くの非−ステロイド系抗炎症薬
（ＮＳＡＩＤ）は胃腸管にわたって副作用、例えば吐き
気、嘔吐、上部胃痛そしてさらに胃潰瘍を生じさせる可
能性がある。さらに、経口投与形、例えば錠剤又は丸
剤、からの活性成分の放出は遅く、このことは突然の急
性リウマチ痛の治療のために不利であり得る。
【０００３】ＮＳＡＩＤの好ましい群にはジクロフェナ
ックのナトリウム塩が包含され、このものは多くの国に
かなり前から導入されており、そして種々の投与形態、
例えば丸剤、坐薬又は注射溶液として、Ｖｏｌｔａｒｏ
ｌ（チバ−ガイギー）の商標のもとに入手可能である。
水溶液中の少量のジクロフェナック塩は、特に熱殺菌条
件下での上昇した温度において、水酸イオンの開裂を伴
って環化して１−（２，６−ジクロロフェニル）−イン
ドリン−２−オンを形成し得ることが知られている。溶
液中に存在する酸素による酸化が、さらなる不所望の二
次生成物の形成をもたらすであろう。
【０００４】酸化反応を抑制するために、抗酸化剤、特
に還元性硫黄化合物からの抗酸化剤が注射溶液に添加さ
れる〔Heinz Suckerら、G. Thieme Verlag Stuttgart,
ドイツ、1978、発行のPharmazeutishe Technologie (Ph
armaceutical Technology),313 頁を参照のこと〕。
【０００５】例えば、活性成分を含んで成る市販の注射
溶液ＶＯＬＴＡＲＯＬ〔Rote Liste(Red List) 1987, N
o.05169、前配合された医薬のインデックス、Editio Ca
ntor を参照のこと〕は、注射用抗酸化剤として認めら
れているナトリウムジサルファイト賦形剤（ナトリウム
ピルサルファイト）を含んで成る。これらの賦形剤の還
元及び／又は分解反応は、水溶液のpHを、７〜８の生理
的に許容される範囲外に変化させることができる。従っ
て、抗酸化剤の添加の後、非経腸投与、特にｉ．ｍ投与
用溶液のpH条件が生理的に許容されるという要件を満た
すために、次の段階で中和又は緩衝化されなければなら
ない。
【０００６】還元性硫黄化合物の群からの抗酸化剤は、
ぜんそく発作及びアナフィラキシー性ショックの危険を
伴ってアレルギーの可能性を有することが知られてい
る。CRC Critical Reviews in Toxicology Vol 17 (198
7) Issue 3, 185-214 頁、A. F. Gunnison及びD. W. Ja
cobsenによる総説Sulfite Hypersensitivity、特にSect
ion C, 195-197頁を参照のこと。従って、前配合医薬へ
のサルファイトの添加は申告されなければならず、そし
て包装には警告を付さなければならない（Proposal U.
S. Fed. Rey. 19. 11. 1985) 。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、従来使用されてきた熱殺菌可能な注射溶液
に比べて、pH値の安定性、及び使用される抗酸化剤に対
する改良された耐性の両利点と、活性の迅速な開始、及
び療法レベルでの活性成分の長時間継続する作用の利点
とを併せもつ、ジクロフェナック塩の非経腸投与のため
新規な、改良された、サルファイト不含有の投与形態を
提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、活性成分
ジクロフェナック又はその医薬として許容される塩を含
んで成る非経腸的に投与される注射溶液の形の医薬組成
物に関する本発明により解決される。
【０００９】この注射溶液は、 ａ）ジクロフェナックの医薬として許容される塩； ｂ）溶解剤としての、１，２−プロピレングリコール又
はポリエチレングリコール３００−４００； ｃ）グルタチオン；グルタチオンであって、Ｃ2-3 アル
カンカルボン酸Ｃ2-4アルキルエステルと、又はヒドロ
キシ−Ｃ2-4 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステ
ルともしくはＮ−アセチルシステインと組合わせたも
の；並びにＮ−アセチルシステインであって、Ｃ2-3 ア
ルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと又はヒドロ
キシ−Ｃ2-4 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステ
ルと組合わせたもの、から成る群から選択された医薬と
して許容される安定剤；並びに ｄ）注射製剤のために許容されるキャリヤー液体、及び
適当な場合にはさらにそのために許容される賦形剤；を
含んで成る。
【００１０】
【具体的な説明】成分ｃ）の安定剤が使用される場合、
インドリン−２−オン化合物の酸化生成物の許容限界を
超えての生成が検出されない。同様にジクロフェナック
塩の酸化生成物の不所望の生成が効果的に抑制される。
さらに、溶液のpH値は数ヶ月までの長期にわたり中性に
一定に保持される。
【００１１】本発明の記載の文脈の範囲内において、以
前に及び以後に記載する用語及び定義は下記の意味を有
する。医薬組成物なる用語は、非経腸投与、特にｉ．ｍ
投与、しかしさらにｉ．ｖ．投与のために適当であり、
そして痛みを伴う炎症状態、特にリウマチの治療におい
て使用され得る溶液を定義する。
【００１２】成分ａ） ジクロフェナック、すなわちｏ
−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル酢酸
の医薬として許容される塩は特にアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩もしくはカリウム塩、あるいはアミンと
共に形成される塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルアミン、例えばジエチル−もしくは
トリエチル−アミン、ヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルキル
アミン、例えばエタノールアミン、又はヒドロキシ−Ｃ
2 〜Ｃ4 アルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルアミン、例えば
ジメチル−エタノールアミンの塩、又は四級アンモニウ
ム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩又はジクロフ
ェナックのコリン塩である。
【００１３】ジクロフェナックのナトリウム塩及びカリ
ウム塩が特に好ましい。メルクインデックス第１１版N
o. ３０７１を参照のこと。これらの塩は注射溶液中に
約２５mg〜約１５０mgの量で存在する。医薬組成物中の
好ましい活性成分濃度は約１０mg／ml〜約５０mg／mlで
ある。
【００１４】成分ｂ） 溶解剤は、１，２−プロピレン
グリコール（１，２−プロパンジオール；メルクインデ
ックス１１版No. ７８６８）又は約３００〜４００の分
子量を有するポリエチレングリコール（メルクインデッ
クス１１版No. ７５４５）である。これらの溶解剤は医
薬組成物中に約５％〜約５０％（重量／容量）、好まし
くは約２０％〜約３５％の量で存在する。この成分の製
剤当りの好ましい量は５００〜２０００mg、特に５００
〜１０００mgである。
【００１５】成分ｃ） 医薬として許容される安定剤Ｃ
2-3 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルは、例
えば酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである。ヒドロ
キシ−Ｃ2-4 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステ
ルは特に乳酸エチルである。安定剤として乳酸のラセミ
混合物、又は光学的に純粋な形態を使用することができ
る。好ましい態様においては、グルタチオンと又はＮ−
アセチルシステインと組合わせた乳酸エチルが、注射用
医薬組成物の安定剤として使用される。中性又はおよそ
中性の条件下で賦形剤のこの組合せがジクロフェナック
塩を含んで成る水溶液のpH値を効果的に安定化させるこ
とは、今まで知られていなかった。
【００１６】グルタチオン（メルクインデックス１１版
No. ４３６９を参照のこと）は医薬賦形剤として知られ
ている。R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Ch
emie(Textboad of Fharmaceutical Chemistry) 第６
版、Verlag Chemie, Weinheim、ドイツ共和国、５０４
−５０６頁を参照のこと。それには親水系のための抗酸
化剤としての前記賦形剤の使用が記載されている。
【００１７】Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（メルクイ
ンデックス１１版No. ８２を参照のこと）は医薬賦形剤
として知られている。グルタチオン又はＮ−アセチルシ
ステインは、製剤当り約１．０〜５．０mgの好ましい量
で存在する。これらの安定剤との組合せにおいて、乳酸
エチルは約０．０２〜３．０mgの好ましい量で添加され
る。
【００１８】医薬組成物は、合計約０．１mg／ml〜約３
mg／ml、好ましくは約１mg／ml〜約２mg／mlの成分ｃ）
を含んで成る。医薬として許容されるキャリヤー液体
ｄ）は、静脈内投与用溶液のための国家の薬局方の説明
に従って、雑菌及びパイロジェンを含まないようにされ
た水である。
【００１９】キャリヤー液体ｄ）は注射製剤のために許
容される非−毒性賦形剤、例えば等張条件を確立するた
めに要求される水溶性賦形剤、例えばイオン性添加物、
例えば塩化ナトリウム、又は非−イオン性添加物、例え
ばソルビトール、マンニトール、グルコース、ラクトー
ス、フラクトース又はシュークロースを含んで成る。特
に、これらの添加物、例えば塩化ナトリウム又はマンニ
トールは、注射溶液中に等張状態を確立するために要求
される、国家薬局方に記載されている量で存在する。
【００２０】成分ａ），ｂ）、およびｃ）との混合物中
のキャリヤー液体ｄ）の体積は約１〜５ml、好ましくは
１〜２mlである。好ましい形態においては、通常の投与
量である５０，７５又は１００mgのジクロフェナックナ
トリウムを含んで成る注射溶液は、約１〜５ml、好まし
くは３mlの全体積を有する。
【００２１】本発明の医薬組成物は、非経腸投与、例に
ｉｍ及びｉｖ投与のための注射用液体として、温血動物
（ヒトを含めて）における痛み、炎症及び／又はリウマ
チ疾患の治療において使用することができる。約２５〜
１００mgの活性成分の日用量を投与することができ、個
々の投与形態は、例えば２５，５０，７５，１００又は
１５０mgの貫用量の活性成分を含んで成る。
【００２２】本発明はまた、医薬組成物の製造方法に関
する。この方法は、成分ａ），ｂ）、及びｃ）をキャリ
ヤー液体ｄ）に任意の所望の順序で溶解し、そして適当
な場合にはさらに、注射用製剤のために許容される賦形
剤を添加する、ことを含んで成る。この方法の好ましい
態様においては、成分ａ)(活性成分) 、及び成分ｂ)(溶
解剤) をキャリヤー液体ｄ）に加え、そして次に成分
ｃ)(安定剤) をその溶液に加える。
【００２３】活性成分ａ）は、細分された、特に微粉砕
された形でキャリヤー液体ｄ）の一部に添加される。微
粉砕されたジクロフェナック塩は２００μｍ未満の好ま
しい平均粒子サイズを有し、そして特に１００μｍ未満
の粒子サイズで使用され得る。このサイズの粒子を製造
するため、常用の技法、例えばエアージェットー、ボー
ルもしくは振動ミル中での、又はJ. Pharm. Sci. 53
(9), 1040-1045 (1965)に記載されているようなBronson
Sonifier型の超音波破砕機中でのそれ自体既知の方法
による、あるいは例えばBrogli & Co.バーゼルからのＨ
ｏｍｏｒｅｘ型の攪拌機を用いての懸濁液の高速攪拌に
よる粉砕が用いられる。使用されるべきキャリヤー液体
ｄ）のこの部分は約１〜２mlであり、これに安定剤ｂ）
のすべて、並びに微粉砕された活性成分ａ）及び安定剤
ｃ）が添加される。
【００２４】例えば、このわずかに酸性の水溶液はpH約
８．０に塩基性化される。これは、医薬として許容され
る希水性塩基、例えば希水酸化ナトリウム水溶液、好ま
しくは０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により行うことが
できる。この添加は、通常、同時にpHをモニターしなが
ら行われる。必要であれば、無菌のパイロジェン不含有
水により溶液を所望の注射体積にする。注射溶液は、無
菌条件下で、適当な容量のアンプル又は注射バイアルに
導入され、そしてオートクレーブ中で熱殺菌され得る
（１２０℃より高温にて１５分間以上）。
【００２５】本発明はまた、前記の方法における、グル
タチオン；グルタチオンであって、Ｃ2-3 アルカンカル
ボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと、又はヒドロキシ−Ｃ
2-4アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルもくし
はＮ−アセチルシステインと組合わせたもの；並びにＮ
−アセチルシステインであって、Ｃ2-3 アルカンカルボ
ン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと又はヒドロキシ−Ｃ2-4
アルカンカルボン酸Ｃ 2-4 アルキルエステルと組合わせ
たもの、から成る群から選択された安定剤ｃ）の使用に
関する。
【００２６】本発明は、好ましくは、 ａ）ジクロフェナックのナトリウム塩； ｂ）溶解剤としての１，２−プロピレングリコール又は
ポリエチレングリコール３００； ｃ）安定剤としての、グルタチオンと又はＮ−アセチル
システインと組合わされた乳酸エチル；並びに ｄ）注射製剤のために許容されるキャリヤー液体、及び
適当な場合にはさらにそのために許容される賦形剤；を
含んで成る非経腸的に投与可能な注射溶液の形態の医薬
組成物に関する。
【００２７】本発明は特に、例に記載する製剤に関す
る。
【００２８】
【実施例】次に、上に十分に記載された本発明を例示す
るために実施例を記載するが、これはなんら本発明の範
囲を限定するものではない。実施例１． ジクロフェナックナトリウム (Ｖｏｌｔａｒｏｌ (商標)) ７５．０mg １，２−プロピレングリコール（蒸留したもの） １０００．０mg 乳酸エチル ０．１mg グルタチオン又はＮ−アセチルシステイン ２．０mg １Ｎ ＮａＯＨ溶液 pH８．３に 注射用水 ３．０mlに
【００２９】水の一部分を窒素保護ガス雰囲気下で導入
する。その中にグルタチオン又はＮ−アセチルシステイ
ンのすべてを溶解する。これに、約１００μｍの平均粒
子サイズにあらかじめ粉砕した活性成分と１，２−プロ
ピレングリコールのすべてを加える。この溶液のpH値を
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によりpH８．３に調整
し、そして乳酸エチルを加える。この溶液を水により３
ml（製剤当り）に満たし、そして次に０．２μｍの孔サ
イズの無菌フィルター（例えば、ナイロン、ポリプロピ
レン又はアクリルコポリマーから成る）を用いて濾過
し、そして次に１２１℃にて１５分間殺菌する。全バッ
チからのこの溶液の３．３mlずつを砕くことができるア
ンプルに導入する。
【００３０】実施例２． ジクロフェナック (Ｖｏｌｔａｒｏｌ (商標)) ７５．０mg ポリエチレングリコール３００ １０００．０mg グルタチオン又はＮ−アセチルシステイン ２．０mg 乳酸エチル ０．１mg １Ｎ ＮａＯＨ溶液 pH８．０に 注射用水 ３．０mlに
【００３１】水の一部分を窒素保護ガス雰囲気下に導入
する。この中に、乳酸エチルと組合わせてグルタチオン
又はＮ−アセチルシステインを溶解する。約１００μｍ
の平均粒子サイズにあらかじめ粉砕した活性成分及びポ
リエチレングリコール３００のすべてを加える。この溶
液のpH値を０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりpH８．
０に調整する。この溶液を水により３ml（製剤当り）に
満たし、そして次に０．２μｍの孔サイズの無菌フィル
ター（例えば、ナイロン、ポリプロピレン又はアクリル
コポリマーから成る）を用いて濾過し、そして次に１２
１℃にて１５分間殺菌する。全バッチからのこの溶液の
３．３mlずつを砕くことができるアンプルに導入する。
【００３２】実施例３．（実施例１又は２と同様） ジクロフェナックナトリウム (Ｖｏｌｔａｒｏｌ (商標)) ７５．０mg ポリエチレングリコール３００ ７８０mg ベンジルアルコール １２０mg マンニトール ８．６mg 乳酸エチル ０．１mg グルタチオン又はＮ−アセチルシステイン ２．０mg １Ｎ ＮａＯＨ溶液 pH８．０に 注射用水 ２．０ml又は３．０mlに
【００３３】実施例４．（実施例１又は２と同様） ジクロフェナックナトリウム (Ｖｏｌｔａｒｏｌ (商標)) ７５．０mg １，２−プロピレングリコール ７８０mg ベンジルアルコール １２０mg マンニトール ８．６mg 乳酸エチル ０．１mg グルタチオン又はＮ−アセチルシステイン ２．０mg １Ｎ ＮａＯＨ溶液 pH８．２に 注射用水 ２．０ml又は３．０mlに
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｊ 7433−4Ｃ 47/18 Ｊ 7433−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非経腸的に投与可能な注射溶液の形の医
    薬組成物であって、 ａ）ジクロフェナック（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）の医薬
    として許容される塩； ｂ）溶解剤としての１，２−プロピレングリコール又は
    ポリエチレングリコール３００−４００； ｃ）グルタチオン；グルタチオンであってＣ2-3 アルカ
    ンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと、ヒドロキシ−
    Ｃ2-4 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと又
    はＮ−アセチルシステインと組合わせたもの；及びＮ−
    アセチルシステインであってＣ2-3 アルカンカルボン酸
    Ｃ2-4 アルキルエステルと又はヒドロキシ−Ｃ2-4 アル
    カンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと組合わせたも
    の、から成る群から選択された医薬として許容される安
    定剤；並びに ｄ）注射製剤のために許容されるキャリヤー、及び適当
    な場合にはさらにそのために許容される賦形剤；を含ん
    で成る医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ａ）ジクロフェナックのナトリウム塩； ｂ）溶解剤としての１，２−プロピレングリコール又は
    ポリエチレングリコール３００； ｃ）安定剤としての、乳酸エチルであってグルタチオン
    と又はＮ−アセチルシステインと組合わせたもの；並び
    に ｄ）注射製剤のために許容されるキャリヤー液体、及び
    適当であればさらにそのために許容される賦形剤；を含
    んで成る請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の医薬組成物の製造方法
    であって、成分ａ），ｂ）、及びｃ）をキャリヤー液体
    ｄ）に任意の所望の順序で溶解し、そして適当であれば
    さらに注射製剤のために許容される賦形剤を添加する、
    ことを含んで成る方法。
  4. 【請求項４】 ジクロフェナックの医薬として許容され
    る塩の非経腸投与のための医薬組成物の製剤において、
    グルタチオン；グルタチオンであって、Ｃ2- 3 アルカン
    カルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと、ヒドロキシ−Ｃ
    2-4 アルカンカルボン酸Ｃ2-4 アルキルエステルと又は
    Ｎ−アセチルシステインと組合わせたもの；及びＮ−ア
    セチルシステインであって、Ｃ2-3 −アルカンカルボン
    酸Ｃ2- 4 アルキルエステルと又はヒドロキシ−Ｃ2-4 ア
    ルカンカルボン酸であってＣ2- 4 アルキルエステルと組
    合わせたもの、を使用する方法。
  5. 【請求項５】 ヒト又は動物の体の療法的処置のための
    方法において使用するための、請求項１に記載の医薬組
    成物。
JP5263471A 1992-10-22 1993-10-21 ジクロフェナック塩用非経腸溶液 Pending JPH06199662A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH03275/92-9 1992-10-22
CH327592 1992-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06199662A true JPH06199662A (ja) 1994-07-19

Family

ID=4252473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5263471A Pending JPH06199662A (ja) 1992-10-22 1993-10-21 ジクロフェナック塩用非経腸溶液

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5389681A (ja)
EP (1) EP0595766A1 (ja)
JP (1) JPH06199662A (ja)
KR (1) KR940008681A (ja)
AU (1) AU4905293A (ja)
CA (1) CA2108820A1 (ja)
FI (1) FI934593A (ja)
HU (1) HUT75684A (ja)
IL (1) IL107353A0 (ja)
NO (1) NO933782L (ja)
ZA (1) ZA937822B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006160707A (ja) * 2004-12-10 2006-06-22 Hisamitsu Medical Kk ジクロフェナク含有乳剤性軟膏剤
JP2007528384A (ja) * 2004-03-10 2007-10-11 シモダ、バイオテック（プロプライエタリー）リミテッド 安定な注射可能なジクロフェナク組成物
JP2008528572A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド ジクロフェナクおよびその薬学的に許容しうる塩の注射可能な調製品
JP2016508139A (ja) * 2012-12-28 2016-03-17 テミス メディケア リミティド ジクロフェナク組成物

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554650A (en) * 1994-07-28 1996-09-10 Southern Research Institute Antiphlogistic, analgesic, antipyretic injection preparation
IT1286778B1 (it) * 1996-11-20 1998-07-17 Alfa Wassermann Spa Capsule contenenti diclofenac o suoi sali in soluzione
DE59712694D1 (de) * 1997-04-18 2006-08-24 Fritz Stanislaus Stabilisiertes arzneimittel enthaltend cysteinylderivate
EP1219304B1 (de) * 2000-12-28 2004-10-20 Fresenius Kabi Austria GmbH Stabile Infusionslösung von Diclofenac-Salzen, deren Herstellung und Verwendung
AT413794B (de) * 2002-09-19 2006-06-15 Mayrhofer Pharmazeutika Ges M Pharmazeutische zubereitung von diclofenac-natrium
AU2003100262B4 (en) * 2003-04-07 2003-09-18 Jurox Pty Ltd Stable carprofen composition
FR2862872A1 (fr) * 2003-12-02 2005-06-03 Palbian Snc Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol.
US8048919B2 (en) * 2004-06-28 2011-11-01 Archer Daniels Midland Company Use of ethyl lactate as an excipient for pharmaceutical compositions
CN101072555B (zh) * 2004-12-08 2011-06-29 矫正诊疗公司 治疗与视黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物
MX2007014862A (es) * 2005-05-27 2008-02-21 Panacea Biotec Ltd Composiciones inyectables y procedimiento para la preparacion de dichas composiciones.
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US9211251B2 (en) * 2007-07-30 2015-12-15 Troikaa Pharmaceuticals Limited Injectable preparations of diclofenac and its pharmaceutically acceptable salts
CN102292068B (zh) * 2009-01-30 2013-10-09 克迪斯药品有限公司 双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送
GB0914287D0 (en) 2009-08-14 2009-09-30 Pci Biotech As Compositions
GB0914286D0 (en) * 2009-08-14 2009-09-30 Pci Biotech As Method
JP2014500794A (ja) 2010-11-15 2014-01-16 アーチャー−ダニエルズ−ミッドランド カンパニー 組成物及び汚染物質の変換におけるその使用
CN103781484A (zh) 2011-07-20 2014-05-07 赫思公司 治疗疼痛的方法
CN102600073B (zh) * 2012-03-31 2014-01-01 莱普德制药有限公司 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
US20140275261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Diclofenac parenteral compositions
CN103432132B (zh) * 2013-08-31 2015-01-21 西南大学 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法
CN104288096A (zh) * 2014-06-24 2015-01-21 郑州百瑞动物药业有限公司 一种用于治疗奶牛发热及蹄病的注射液及其制备方法
WO2016170401A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 Umedica Laboratories Pvt. Ltd Novel injectable composition of diclofenac sodium
US11110073B2 (en) 2017-03-24 2021-09-07 Cadila Healthcare Limited Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac
GR1009729B (el) * 2018-08-02 2020-05-15 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος
US11707443B2 (en) 2019-09-26 2023-07-25 Rk Pharma Inc. Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2914788A1 (de) * 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
DE3328401A1 (de) * 1983-08-05 1985-02-21 Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen
DE3446873A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-10 Merckle Gmbh Fluessige diclofenac-zubereitungen
US5079001A (en) * 1989-11-03 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation Liquid oral formulation of diclofenac

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007528384A (ja) * 2004-03-10 2007-10-11 シモダ、バイオテック（プロプライエタリー）リミテッド 安定な注射可能なジクロフェナク組成物
JP2006160707A (ja) * 2004-12-10 2006-06-22 Hisamitsu Medical Kk ジクロフェナク含有乳剤性軟膏剤
JP2008528572A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド ジクロフェナクおよびその薬学的に許容しうる塩の注射可能な調製品
US8809393B2 (en) 2005-02-01 2014-08-19 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Injectable preparations of diclofenac and its pharmaceutically acceptable salts
JP2016508139A (ja) * 2012-12-28 2016-03-17 テミス メディケア リミティド ジクロフェナク組成物

Also Published As

Publication number Publication date
FI934593A (fi) 1994-04-23
IL107353A0 (en) 1994-01-25
FI934593A0 (fi) 1993-10-18
NO933782D0 (no) 1993-10-21
NO933782L (no) 1994-04-25
HU9302985D0 (en) 1994-01-28
KR940008681A (ko) 1994-05-16
AU4905293A (en) 1994-05-05
EP0595766A1 (de) 1994-05-04
ZA937822B (en) 1994-04-22
HUT75684A (en) 1997-05-28
CA2108820A1 (en) 1994-04-23
US5389681A (en) 1995-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06199662A (ja) ジクロフェナック塩用非経腸溶液
ES2253326T3 (es) Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenilo)propionico.
US20140308357A1 (en) Melatonin-based solutions and powders for their preparation
US6727286B2 (en) Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US11865180B2 (en) Levothyroxine formulations for oral use
TW201717944A (zh) 用於重症治療時之鎮靜方法及非口服調配物
US20110257149A1 (en) Formulation for oral transmucosal administration of lipid-lowering drugs
US20240024481A1 (en) Injectable ibuprofen formulation
JP6818019B2 (ja) レファムリンの注射可能医薬組成物
US20130245591A1 (en) Injectable ibuprofen formulation
CA2010085C (en) Pentamidine solutions
US12097178B2 (en) Methods of efficiently treating vitamin C deficiency-related diseases and other conditions
US12128025B2 (en) Ready-to-use ascorbic acid compound compositions
CN115518035B (zh) 一种酮咯酸液体组合物、其制备方法及应用
TWI857310B (zh) 酮咯酸胺丁三醇的液體組合物、其製備方法及應用
JP6224998B2 (ja) オロパタジン含有水性組成物
Kumar et al. Parenteral Suspensions: Stability Enhancing Liquid Dosage Forms
US20080287543A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2 (2'-chloro-6'-fluoroanillino) phen ylacetic acid
US20230181525A1 (en) Ready-to-use ascorbic acid compound compositions
ES2350670B1 (es) Composicion veterinaria de ketoprofeno
Velotti et al. Anesthesia in Dentistry