MX2007014862A - Composiciones inyectables y procedimiento para la preparacion de dichas composiciones. - Google Patents

Abstract

Se proveen composiciones farmaceuticas inyectables, novedosas y altamente estables, que comprenden por lo menos un inhibidor de enzima ciclooxigenasa II (COX-II) o un farmaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautomericas, analogos, isomeros, polimorfos, solvatos, profarmacos o sales de los mismos, como ingrediente activo adecuado para su administracion parenteral preferiblemente por via intramuscular (IM) o intravenosa (IV), un procedimiento de preparar tales composiciones y metodos terapeuticos de usar tales composiciones; las composiciones inyectables, analgesicas y antiinflamatorias de la presente invencion son muy utiles en mamiferos, particularmente en seres humanos, para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas, como uno o mas de trauma postoperativo, dolor asociado con cancer, lesiones por deportes, dolor de cabeza por migrana, dolor neurologico y dolor asociado con ciatica y espondilitis, y similares, y/o condiciones dolorosas cronicas, y/o una variedad de condiciones dolorosas e inflamatorias, como dolor postoperativo, dismenorrea primaria y/o osteoartritis dolorosa, y/o otros trastornos asociados tales como inflamacion, fiebre, alergia o similares.

Description

COMPOSICIONES INYECTABLES NOVEDOSAS Y PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DICHAS COMPOSICIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas inyectables altamente estables y novedosas que comprenden por lo menos un inhibidor de enzima de ciclooxigenasa II (COX II) o fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas , análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo adecuado para administración parenteral preferiblemente por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV); procedimiento para preparar dichas composiciones y métodos terapéuticos para utilizar dichas composiciones. Las composiciones inyectables analgésicas y anti-inflamatorias de la presente invención son muy útiles en mamíferos particularmente en humanos para el tratamiento de condiciones de dolor agudo como uno o más de traumas post operatorios, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis y similares y/o condiciones de dolor crónico, y/u otros trastornos asociados tal como inflamación, fiebre, alergia o similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos anti-ínflamatorios no esteroidales (NSAID) e inhibidores de la enzima de ciclooxigenasa II (COX II) son en general compuestos altamente hidrófobos y se precipitan fácilmente incluso en presencia de cantidades menores de agua, De hecho es muy difícil formular dichos compuestos en composiciones inyectables para uso intramuscular o intravenoso. Los NSAID tal como nimesulida, quetorolac, diclofenaco, ¡buprofeno y naproxeno, e inhibidores de COX II en forma parenteral capaces de acción terapéutica instantánea son extremadamente deseables. Con el fin de preparar formulaciones parenterales de estas clases de compuestos, se requiere un portador/vehículo adecuado, seguro y no tóxico en donde estos fármacos son solubles. Debido a las propiedades físico-químicas de estos grupos de compuestos, los NSAID o los inhibidores de COX II son pobremente solubles en agua en consecuencia presentando una dificultad en formular estos fármacos en forma parenteral. Intentos por proporcionar NSAID y fármacos inhibidores de COX II o sus análogos en forma parenteral que utilizan varios solventes tal como alcoholes, dimetil sulfóxído, propilenglicol y glicerina se encontró que son útiles debido a sus problemas de solubilidad o que cuando estos fármacos se disuelven en solventes como una mezcla de ácido de isopropenol, dimetil sulfóxido y propilenglicol, la escala deseada de concentración para la administración terapéutica de los fármacos anteriores particularmente a través de la vía intramuscular no permite el uso del solvente anterior ya que es tóxico. Debido a dichos problemas, ha sido extremadamente difícil desarrollar una formulación inyectable estable de dichos fármacos. Varios esfuerzos se han hecho en el pasado para elaborar las composiciones inyectables que comprenden dichos NSAID tal como nimesulida. Una formulación inyectable de nimesulída se ha reportado en la publicación PCT No. O~95/34533 que describe la utilización de una forma de sal de nimesulida con L-lisina que a su vez forma además complejos con ciclodextrinas que pueden disolverse en agua para proporcionar una preparación inyectable. La solubilidad máxima lograda por esta composición inyectable se reportó por tener 2.4 mg/ml, que no es suficiente para administración intramuscular, ya que requiere volúmenes muy grandes para administrar dosis terapéuticas. Además, elaborar una forma de sal de nimesulída y posteriormente combinarla con ciclodextrinas no sólo hace el procedimiento complicado sino también incrementa el costo de las formulaciones. Otra referencia (Daffonchio, L. et al., Inflammatory Research, 45, 259-264, 1995), en donde la nimesulida se disuelve en solución salina para administración intravenosa para estudios experimentales en animales, también describe únicamente soluciones muy diluidas que no pueden suministrar dosis terapéuticas de nimesulida en humanos. La nimesulida es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal potente (NSAID), que se utiliza en la actualidad en el tratamiento de condiciones inflamatorias dolorosas a causa de la artritis reumatoide, que también posee actividad antipirética. En comparación con otros NSAID, la nimesulida tiene una mejor relación terapéutica, baja gastrotoxicidad y en general buena tolerancia. La nimesulida es una sustancia fuertemente hidrófoba que es prácticamente insoluble en agua (la solubilidad en agua a temperatura ambiente siendo 0.01 mg/ml). Ya que la nimesulida es insoluble en agua y en un gran número de solventes tóxicos específicamente aquellos que se aprueban para uso parenteral, se vuelve altamente lifíc¡l formularla en soluciones adecuadas para administración parenteral por medio de la vía intramuscular o intravenosa. Otros NSAID tal como diclofenaco, ibuprofeno, indometacína y naproxeno también ofrecen mucha dificultad para elaborarlos en composiciones inyectables utilizando excipientes mejorados y las concentraciones permisibles en donde se aprueban para uso parenteral. Las composiciones parenterales que comprenden particularmente inhibidores de ciclooxigenasa II tal como rofecoxib o valdecoxib son altamente inestables tras almacenamiento debido a la tendencia de los fármacos a precipitarse fuera, y en consecuencia se vuelve difícil obtener una solución homogénea para la administración parenteral durante la vida en anaquel de dichos productos. Es bien sabido y bien aceptado que la administración parenteral de fármacos para el tratamiento de condiciones inflamatorias dolorosas, es más efectivo que otras vías de administración, ya que el fármaco entra a la circulación directamente y manifiesta rápidamente su efecto terapéutico.

Seedher, Neelman et al (Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(1 ), 58-61 , 2003) ha descrito la solubilidad de nimesulida en varios solventes y mezclas de solventes-cosolventes en relación con el desarrollo de formulaciones parenterales. Dicha publicación mostró que la solubilización de nimesulida incrementó en solventes semipolares tales como polietílenglicoles (PEGs) y agentes tensoactivos no iónicos tales como Tween® 80 y Brij® 30. Sin embargo, la concentración de PEG utilizada para lograr la solubilidad deseada es demasiado elevada, es decir, 90% lo cual no se recomienda para uso parenteral especialmente para administración IV. La patente de E.U.A. Nos. 4,056,635 y 4,452,817 describe composiciones que contienen propofol adecuado para administración parenteral para producir anestesia en animales de sangre caliente como mezclas de propofol con agentes tensoactivos tales como Cremophor® RH40, Cremophor® EL, y Tween® 80 en un medio acuoso que también puede contener etanol u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. La patente de E.U.A. No. 4,794,117 reclama un procedimiento para solubilizar indometacina en una cantidad solubilizante de por lo menos un polietilenglicol con un peso molecular de 300 a 700 y disolver la solución resultante en una cantidad de solubilízación de un medio acuoso regulado en una escala de pH de 4.5 a 8, especialmente destinada para uso externo. La patente de E.U.A. No. 4,798,846 describe composiciones de propofol estériles que contienen 1 % a 2% de propofol sólo o disuelto en aceite tal como aceite de maní o etil oleato. Estas formulaciones se estabilizan con agentes tensoactivos. La patente de E.U.A. No. 5,858,999 describe una composición farmacéutica acuosa estéril para administración parenteral que comprende aproximadamente 0.9 a aproximadamente 90 mg/ml de un lazaroide o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.002 a aproximadamente 2.0 M de citrato, hasta aproximadamente 80% de un cosolvente seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, polietilenglicol, glicerol etanol, dimetiisulfóxido, dimetilacetaminda, dimetilisosorbida, N-metíl-2-pirrolidona y agua a un pH de alrededor de 2.4 a aproximadamente 3.5. Estas composiciones utilizan concentraciones muy elevadas de cosolventes. La patente de E.U.A. No. 5,688,829 asignada al solicitante de la presente invención describe una composición farmacéutica analgésica inyectable terapéutica para administración intramuscular que comprende esencialmente nimesulida en una base mejoradora de la absorción parenteral que comprende dimetilacetamida, bencil benzoato y etil oleato. Dicha composición utiliza solventes lipófilos que son oleosos en naturaleza para solubilizar nimesulída, que no permite la administración de la vía inyectable por la vía intravenosa. Otra patente de E.U.A. No. 6,451 ,302 asignada al mismo solicitante describe una composición miscible en agua inyectable que comprende nimesulida; alcohol bencílico; un substrato seleccionado del grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, y N-metil pirrolídona; y un glicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG 200 a 600), propilenglícol, hexilenglicol, butilenglicol, e hidroxí estearato de polietilenglicol 600. Dicha patente necesita el uso de alquil amidas/alquil sulfóxidos y pirrolidonas para solubilizar nimesulida. La patente de E.U.A. No. 6,589,973 se refiere a una preparación farmacéutica novedosa, estable y clara de inhibidores de COX-II selectivos en la forma parenteral para el tratamiento de dolor y condiciones inflamatorias que surgen debido a la actividad de la ciclooxigenasa-ll. En particular, la preparación farmacéutica de los inhibidores de COX-II comprende los inhibidores de COXJX selectivos tales como celecoxib, rofecoxíb y sus análogos dísueltos en un solvente tipo isosorbida selectivo. La patente de E.P. 1228757 se refiere a soluciones farmacéuticas estables adecuadas para administración parenteral de nimesulida que consiste en glicerol formal al 80%, etanol al 15% y agua al 5% y/o glicerol formal al 75%, etanol al 10%, propílenglicol al 10% y agua al 5%. Sin embargo, los solventes y las concentraciones en donde se utilizan no se aprueban para administración parenteral. La publicación PCT No. WO 2000072884 describe una composición farmacéutica novedosa de nimesulida y 2,5-di-0-metil-1 ,4:3,6-dianhidro-D-glucitol con o sin agua, que contiene opcionalmente uno o más diluyentes que pueden ser utilizados para administración IV/IM o formulaciones orales o tópicas. La publicación de E.U.A. No. 20030078266 se refiere específicamente a una composición farmacéutica que comprende en forma de polvo, al menos un agente terapéutico soluble en agua seleccionado de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos y profármacos y sales de los mismos, en una cantidad total terapéuticamente efectiva que constituye aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso, un agente regulador de pH parenteralmente aceptable en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% en peso, y otros ingredientes excipientes parenteralmente aceptables en una cantidad total de cero a aproximadamente 10% en peso, de la composición; dicha composición siendo reconstituible en un líquido solvente parenteralmente aceptable para formar una solución inyectable. Los solventes utilizados para formular las composiciones destinadas para uso parenteral no deben ser tóxicas y deben estar preferiblemente en bajas concentraciones. La mayoría de las referencias de patentes y literatura existentes describe composiciones parenterales, que comprenden concentraciones muy elevadas de solventes que no son aprobados principalmente para uso parenteral y también son inestables durante el almacenamiento. En consecuencia, incluso existe una necesidad sin cumplir por desarrollar composiciones parenterales no tóxicas efectivas que comprendan inhibidores de COX-II o NSAID en donde el último sea sustancialmente soluble, y composiciones que están desprovistas de dichos problemas antes mencionados y que pueden permanecer estables en la vida en anaquel del producto. Los inventores de la presente han realizado investigaciones extensas y han realizado varios experimentos utilizando diferentes solventes no tóxicos y han descubierto que su combinación en varias concentraciones junto con reguladores de pH adecuados y agentes alcalinízantes da como resultado un sistema altamente solubilizado para administración parenteral en donde los inhibidores de COX II y/o NSAID son solubles y que también son estables durante el almacenamiento del producto, demostrando así un avance significativo sobre la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprendan por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprenda una mezcla de glicoles opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprendan por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo; un sistema de solvente que comprenda una mezcla de glicoles; al menos un agente alcalinizante; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprendan por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo; un sistema de solvente que comprenda una mezcla de glicoles; al menos un agente alcalinizante; al menos un agente regulador de pH; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Es también un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprendan un NSAID, preferiblemente nimesulida como ingrediente activo; un sistema de solvente que comprenda una mezcla de glicoles; al menos un agente alcalinizante; al menos un agente regulador de pH; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprendan por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprenda una mezcla de glicoles; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprenda adicionalmente uno o más de los ingredientes activos farmacéuticamente aceptables.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inyectables altamente estables adecuadas para administración intramuscular (IM) o intravenosa (IV). Es incluso otro objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de dichas composiciones inyectables novedosas. Es incluso otro objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para Ja preparación de composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprenda por los menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprenda un mezcla de glicoles; opcíonalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprenda los siguientes pasos: i) agregar el(los) ingrediente(s) activo(s) a la mezcla de glicoles seguido por mezclado, ii) agregar opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y mezclar para producir la composición inyectable. Es incluso un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprenda por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprenda un mezcla de glicoles; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenda uno o más agente(s) regulador(es) de pH y/o agente(s) alcalinizante(s), que comprenda los siguientes pasos: i) agregar uno o más agente(s) regulador(es) de pH a la mezcla de glicoles y mezclar para obtener una mezcla homogénea; ii) agregar el(los) ingrediente(s) activo(s) aJa_mezcla_seguido por mezclado; iii) agregar el(los) agente(s) alcalinizante(s) seguido por mezclado, ¡v) agregar el(los) agente(s) reguladores) de pH con mezclado para obtener una mezcla homogénea, v) opcionalmente ajustar el pH de la mezcla a un pH alcalino al agregar agente(s) alcalinizante(s) para producir la composición inyectable. Es incluso otro objetivo de la invención proporcionar un método para utilizar dicha composición que comprenda administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición. Las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de una o más condiciones dolorosas agudas tal como trauma post operatorio, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis o condiciones de dolor crónico, y/o otros trastornos asociados.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprenden al menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos o sales de los mismos como ingrediente activo. Preferiblemente, el ingrediente activo es un NSAID, más preferiblemente nimesulida. Las composiciones de la presente invención comprenden adicionalmente un sistema de solvente que comprende una mezcla de glicoles, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas inyectables novedosas de la presente invención comprenden adicionalmente al menos un(unos) agente(s) alcalinizante(s) y/o al menos un(unos) agente(s) regulador(es) de pH. En una modalidad, la composición farmacéutica inyectable novedosa comprende por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor COX/LOX o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 80% p/v de la composición y un sistema de solvente que comprende un mezcla de glicoles de alrededor de 1 % a aproximadamente 80% v/v de la composición; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende adicíonalmente al menos un agente alcalinízante de alrededor de 0.2% a aproximadamente 60% v/v de la composición y/o al menos un agente regulador de pH de alrededor de 2% a aproximadamente 80% v/v de la composición. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprenden nimesulida como ingrediente activo; un sistema de solvente que comprende una mezcla de glicoles; al menos un agente alcalinizante; al menos un agente regulador de pH; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las composiciones inyectables que comprenden un inhibidor de COX II o NSAID o inhibidor COX/LOX, pueden prepararse utilizando una mezcla de diferentes solventes no tóxicos en varias concentraciones con agentes reguladores de pH y alcalinizantes adecuados. Estas composiciones son claras, inodoras, altamente estables, no tóxicas y homogéneas y por lo tanto son adecuadas para administración parenteral. En una modalidad de la presente invención, las composiciones inyectables son adecuadas particularmente para administración por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM).

En la presente invención, las técnicas de solubilízación utilizadas para solubilizar los inhibidores de COX-II pobremente solubles o NSAID o el inhibidor de COX/LOX se basan en la cosolvatación y/o técnicas de modificación de pH. Particularmente, las composiciones de la presente invención son altamente estables, preferiblemente en la escala de pH de alrededor de 7.5 a 11.5, más preferiblemente en la escala de pH de aproximadamente 9.0 a 11.0. El ingrediente— activo- -útil en la presente invención son preferiblemente los NSAID seleccionados de pero no limitados a un grupo que comprende nimesulida, nabumetona, tapoxalin, diclofenaco, flosulida, ¡buprofeno, indometacina, naproxeno y similares, sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos o inhibidores de COX-II seleccionados de pero que no se limitan a un grupo que comprende celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, itacoxib, deracoxib y similares o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos. En una modalidad, el ingrediente activo de la presente invención pertenece a la categoría del inhibidor de COX/LOX (ciclooxigenasa/lipooxigenasa) tal como licofelona. En una modalidad de la presente invención, el ingrediente activo está presente en forma micronizada. En una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprenden al menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprende una mezcla de glicoles; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, comprende adicionalmente uno o más ingrediente(s) activo(s) farmacéuticamente aceptable(s). Otro(s) ingrediente(s) activo(s) farmacéuticamente aceptable(s) útil(es) en la presente invención es un agente activo, que puede combinarse con un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX LOX, conocido en la técnica como acetaminofeno, serratropeptidasa, agentes antibacteriales, agentes de CNS, agentes de CVS o similares. En una modalidad de la presente invención, la mezcla de glicoles utilizada para elaborar el sistema de solvente es polietilenglicol (PEG) seleccionado de pero que no se limita a un grupo que comprende PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, y PEG 700, o mezclas de los mismos; y propilenglicol. En una modalidad preferida, el sistema de solvente comprende una mezcla de PEG 400 y propilenglicol. En una modalidad de la presente invención, el agente alcalinizante es una base inorgánica o una base orgánica o combinación de ambas. En una modalidad de la presente invención, el agente alcalinizante utilizado se selecciona de pero no se limita a un grupo que comprende bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxído de calcio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y similares, o mezclas de los mismos; y/o bases orgánicas tales como meglumina, trietanolamina, dietanolamina y similares o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el agente alcalinízante es una base inorgánica tal como hidróxido de sodio o hidróxído de potasio. El agente alcalinízante es utilizado preferiblemente como una solución acuosa (agua), preparada al disolver dicho agente en agua. La cantidad de dicho agente y volumen de agua en donde se disuelve el agente se utiliza con el fin de obtener la concentración deseada del agente. El agente regulador de pH utilizado en la presente invención es preferiblemente un agente regulador de pH alcalino seleccionado de pero que no se limita a un grupo que comprende un agente regulador de pH de glicina, agente regulador de pH de usina, agente regulador de pH de fosfato, agente regulador de pH de de acetato, y similares o mezclas de los mismos, preferiblemente con un pH que oscila de alrededor de 7.2 a aproximadamente 12.5. En una modalidad preferida, el agente regulador de pH de glicina se utiliza como el agente regulador de pH en las composiciones de la presente invención. En incluso una modalidad preferida, el agente regulador de pH de glicina con un pH de alrededor de 8.3 a aproximadamente 11.3 se utiliza como el agente regulador de pH. El agente regulador de pH se utiliza preferiblemente como solución acuosa (agua), que se prepara al disolver el(los) compuesto(s) deseado(s) en agua. La cantidad del(de los) compuesto(s) deseado(s) y el volumen de agua en donde el(los) compuesto(s) deseado(s) se disuelve(n) se utiliza con el fin de obtener la concentración deseada y pH del agente.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en las composiciones de la presente invención se seleccionan de pero no se limitan al grupo de excipientes generalmente conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, agentes volumétricos, estabilizantes, conservadores, agentes tensoactivos, polímeros hidrófilos, agentes mejoradores de la solubilidad tal como glicerina, varios grados de óxido de polietileno, beta-ciclodextrinas como sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, transcutol®, y glicofurol®, agentes ajustadores de la tonicidad, anestésicos locales, agentes ajustadores del pH, antioxidantes, agentes osmóticos, agentes quelatadores, agentes de viscosidad, agentes humectantes, agentes emulsificantes, ácidos, alcoholes de azúcar, azúcares reductoras, azúcares no reductoras y similares o mezclas de los mismos. En una modalidad, (el)los excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s), se utiliza(n) en una cantidad de alrededor de OJ % a aproximadamente 70% p/v o v/v de la composición. Los vehículos útiles en la presente invención pueden ser seleccionados de pero no limitarse a un grupo que comprende dimetílacetamida, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, N-metilpírrolidona, bencil benzoato, alcohol bencílico, etil oleato, aceites de ricino glicolados de polioxietíleno (Cremophor® EL), polietilenglicol tal como aquellos que tienen un peso molecular de alrededor de 200 a 6000, propilen glicol, hexilenglícoles, butilenglicoles y derivados de glicol tal como hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutrol® HS15) y similares y mezclas de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, las composiciones comprenden adicíonalmente un conservador antimicrobiano, tal como alcohol bencílico en una concentración de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 5.0% p/v de la composición. En incluso otra modalidad de la presente invención, la composición comprende adícionalmente un antioxidante convencionalmente conocido seleccionado de pero que no se limita a un grupo que comprende palmitato de ascorbilo, butil hidroxranisolrbutíl hidroxí tolueno, propil galato, a-tocoferol y similares o mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención son altamente estables. En una modalidad, las composiciones novedosas de la presente invención pueden diluirse con fluidos de dilución adecuados conocidos en la técnica para preparar una solución o dispersión o infusión antes de la administración. Las composiciones novedosas de la presente invención son altamente estables y compatibles con diferentes fluidos de dilución tal como agua desmineralizada (DM), dextrosa al 5% p/v, cloruro de sodio 0.9% p/v o mezclas de los mismos. Estos fluidos pueden ser empleados durante la fabricación de la composición o pueden ser utilizados para diluir la composición antes de la administración. Por ejemplo, la composición es estables durante 5 horas hasta una dilución de 1 :150 y durante 48 horas hasta una dilución de 1 :5 con agua DM; durante 2 horas hasta una dilución de 1 :150 y durante 4 horas hasta una dilución de 1 :3 con solución de dextrosa al 5%; y durante 24 horas hasta una dilución de 1 :150 y durante 48 horas hasta una dilución de 1 :100 con solución de NaCI al 0.9%, particularmente a temperatura ambiente. Las composiciones de la presente invención se llenan preferiblemente en ampolletas. Un estudio de compatibilidad en inyección de nimesulida (contenido de una ampolleta) con diferentes soluciones de infusión se realizaron para estudiar la estabilidad física (durante la infusión intravenosa) de la inyección después de diluir con soluciones de infusión. La mayor parte de las soluciones de infusión poseen pH en una escala ácida (por ejemplo, solución salina normal, aproximadamente 6.2; solución Ringer lactato, aproximadamente 6.5 y dextrosa al 5% p/v, aproximadamente 5.5). La mezcla con solución de infusión para inyecciones conocidas que comprenden un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX da como resultado una saturación y de esta manera cristalización. Esto no es deseable para una solución si se diluye como tal ya que la solución es para administración parenteral. De este modo, particularmente en el caso de nimesulida como el ingrediente activo, se requiere mantener el pH de la solución final en el lado alcalino para estabilizar la nimesulida en solución de infusión. En consecuencia, los estudios de compatibilidad se realizaron en Nimesulida en soluciones de infusión ya reguladas con bicarbonato de sodio para impartir la alcalinidad a la solución final y de esta manera evitar la recristalización. Este estudió mostró que la composición inyectable fue altamente estable y compatible con diferentes soluciones de infusión.

En una modalidad adicional, el etanol y/o dimetilacetamida (DMA) también puede agregarse a las composiciones de la presente invención para mejorar además la solubilidad de los ingredientes activos. El estudio de estabilidad se realizó en la composición establecida en el ejemplo 1 en la presente. Los estudios de estabilidad a largo plazo (a temperatura ambiente controlada, es decir, 25°C), intermedios (a 30°C y RH a 70%) , acelerados (a 40°C y RH a 75%) y tensión (a 60°C) se realizaron en el producto y las muestras se analizaron incluyendo las muestras controladas mantenidas en condiciones de congelamiento (a 2-8°C). S encontró que el producto era estable durante más de seis meses en cada una de las condiciones anteriores y no mostró ningún asunto de estabilidad con relación a cambios físicos como material en partículas, cristalización y cambio de color o cambios químicos tal como cambio en potencia y presencia de cualquier producto de degradación. Además, con el fin de evaluar la estabilidad del producto, se realizó también un estudio de ciclo de "congelamiento-derretido" y se encontró que el producto era estable físicamente y químicamente incluso después de cuatro ciclos de congelamiento-derretido (es decir, refrigeración del producto seguido por mantenimiento del producto a 40°C y RH al 75% durante cada día). En la presente invención, la inyección de nimesulida se formula preferiblemente como inyección acuosa para dilución con soluciones de infusión particularmente en el caso de administración IV. La nimesulida posee solubilidad dependiente de pH, es decir, la nimesulida es soluble a pH alcalino y prácticamente insoluble a pH ácido. De este modo, preferiblemente un sistema de solvente que comprende una mezcla de solventes (particularmente glicoles) opcionalmente junto con un sistema ajustador de pH se ha adoptado para preparar una formulación estable en la presente invención.

Estudio farmacológico Un estudio de toxicidad aguda de inyección IV de nimesulída se llevó a cabo en ratones Swiss hembra con peso entre 20-25 g (n = 6 por grupo). Las muestras utilizadas para el estudio fueron inyección IV de nimesulida (la etiqueta reclama: cada 3 ml contiene 100 mg de nimesulida) e inyección de Placebo. OJ ml de inyección equivalente a dosis de 41.6, 50, 54.17, 58.3 y 83.3 mg de nimesulida por kg de peso corporal se administraron por vía IV durante 14 días. Los ratones inyectados con 0J ml de inyección equivalente a una dosis de 50.0 mg/kg, 54.17 mg/kg y 83.3 mg/kg mostraron síntomas tóxicos de actividad locomotora disminuida, estupor, y temblores. Los ratones inyectados a un nivel de dosis de 41.6 mg/kg y 5 ml/kg de placebo no mostraron síntomas tóxicos. La tasa de mortalidad de 16.6%, 50% y 100% se observó en niveles de dosis de 54.17% mg/kg, 58.3 mg/kg y 83.3 mg/kg respectivamente. El LD50 de la inyección de nimesulida (IV) se encontró en 57.54 mg/kg. El estudio de toxicidad aguda de inyección IM de nimesulida se llevó a cabo en ratones Swiss hembra con peso entre 20-25 g (n= 5 por grupo). La muestras utilizadas para el estudio fueron inyección IM de nimesulída (la etiqueta reclama: cada 3 ml contiene 100 mg de nimesulida) e inyección de placebo. La dosis dada fue 1.25, 2.5, 5, 6.25 y 7.5 ml/kg de inyección IM de nimesulida equivalente a 41.6, 83.3, 166.67, 208.33 y 250 mg de nimesulida por kg de peso corporal respectivamente por vía IM durante 14 días. No se observaron síntomas de toxicidad en el nivel de dosis de 41.6 mg/kg de inyección de nimesulida y con 2.5 ml/kg de inyección de placebo en ratones. Los ratones inyectados con una dosis de 83.3, 166.67, 208.33 o 250 mg/kg mostraron síntomas de toxicidad: Las tasas de mortalidad de 40%, 80% y 100%o se observaron en un nivel de dosis de 166.67 mg/kg, 208.33 mg/kg y 250 mg/kg respectivamente. Se encontró que los LD50 de la inyección de nimesulida cuando se administraron intramuscularmente fueron de 173.78 mg/kg. Se realizó un estudio para comparar el potencial hemolítico de la inyección IV de nimesulida 100 mg/ml de la presente invención con la de las inyecciones IV/IM comercialmente disponibles en sangre entera de rata (citrada) y glóbulos rojos empacados de rata (cifrados). Las inyecciones IV/IM comercialmente disponibles utilizadas para el estudio fueron inyección de Diazepam 5 mg/ml (CALMPOSE®), inyección de diclofenaco de sodio 25 mg/ml (VOLVERÁN®), inyección de Frusemida 10 mg/ml (LASIX®), inyección de Nimesulida 10% p/v (NIMOVET®) e inyección de Pentazocín lactato 30 mg/ml (FORTWIN®). El estudio mostró que la inyección IV de Nimesulida de la presente invención cuando se probó (en sangre a una relación de muestra de prueba de 1 :10) en glóbulos rojos empacados de rata (cifrados) mostró fracciones comparativas de células saludables en comparación con CALMPOSE®, FORTWIN®, NIMOVET®, y VOLVERÁN®. La inyección IV de nimesulida cuando se probó (en sangre a una relación de muestra de prueba de 13:1 ) en sangre entera de rata (cifrados) mostró fracciones comparativas de células saludables en comparación con CALMPOSE®, FORTWIN®, y LASIX®. La tolerancia perivenosa después de la administración intravenosa individual de la inyección IV de nimesulida 100 mg/3 ml de la presente invención contra una composición de placebo se estudió en conejos. El estudio demostró que los animales inyectados intravenosamente con inyección IV de nimesulída de la presente invención o el placebo no mostraron signos de irritación local en el sitio de inyección en las orejas derechas. El estudio farmacocínético de la inyección IV de nimesulida de la presente invención se llevó a cabo en conejos. Los conejos albinos (1.9-2.1 Kg) de cualquier sexo (n= 4 conejos) se seleccionaron para el estudio. La inyección IV de nimesulida, cada una con una ampolleta de 2 ml que contiene 75 mg de nimesulida, se utilizó. Una dosis de 3.75 mg/kg de peso corporal de conejo equivalente a una dosis de humano de 75 mg/60 kg se administraron por vía IV por medio de la vena del oído marginal de conejos y se realizó la muestra de sangre en intervalos de 0, 0.25, 0.5, 1 , 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas, y las muestras de plasma se analizaron para nimesulida por LC-MS/MS. El perfil farmacocinétíco de la inyección de nimesulida en conejos se presenta a continuación: CUADRO 1 Perfil farmacocinético de la inyección de nimesulida en conejos No. de M Tier ) (en horas) Concentración promedio en plasma de nimesulida (mícrogramo/ml) 1 0 0.00 2 0.25 17.00 3 0.5 15.90 4 1 13.35 5 1.5 10.73 6 2 8.57 7 2.5 8J8 8 3 7.83 9 4 6.26 10 6 3.10 11 8 1.41 12 10 0.62 13 12 0.24 14 24 0.00 En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones novedosas inyectables.

En una modalidad, el procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprende al menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX/LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprende un mezcla de glicoles; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, comprende los siguientes pasos: i) agregar el(los) ingrediente(s) activo(s) a la mezcla de glicoles seguido por mezclado, ii) opcionalmente agregar otros excipientes farmacéuticamente aceptables y mezclas para producir la composición inyectable. En otra modalidad, el procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas inyectables novedosas que comprende por lo menos un inhibidor de COX-II y/o NSAID o inhibidor de COX LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos como ingrediente activo y un sistema de solvente que comprende un mezcla de glicoles; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprenden adicionalmente uno o más agente(s) regulador(es) de pH y/o agente(s) alcalinízante(s), comprende los siguientes pasos: i) agregar uno o más agente(s) regulador(es) de pH a la mezcla de glicoles y mezclar para obtener una mezcla homogénea; ii) agregar el(los) ingrediente(s) activo(s) a la mezcla seguido por mezclado; iii) agregar el(los) agente(s) alcalinizante(s) seguido por mezclado; iv) agregar el(los) agente(s) regulador(es) de pH con mezclado para obtener una mezcla homogénea, v) opcionalmente ajustar el pH de la mezcla a un pH alcalino al agregar un agente(s) alcalinizante(s) para producir la composición inyectable.

En otra modalidad, el procedimiento como se describe en la presente comprende el ingrediente activo seleccionado de un grupo que comprende por lo menos un inhibidor de COX-II o NSAID o inhibidor de COX LOX, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos, opcionalmente con uno o más ingredientes activos que pueden combinarse con un inhibidor de COX-II o NSAID conocidos en la técnica. Preferiblemente el NSAID es nimesulida o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos. En incluso otra modalidad de la presente invención, se proveen los métodos terapéuticos para el uso de dichas composiciones. Las composiciones analgésicas o inyectables antí-inflamatorias de la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas como traumas post operatorios, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis y similares en mamíferos particularmente humanos y animales, más particularmente humanos. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para utilizar la composición farmacéutica inyectable novedosa, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para utilizar la composición farmacéutica inyectable preferiblemente para el tratamiento de condiciones dolorosas, agudas y/o crónicas en mamíferos particularmente mamíferos, incluyendo una variedad de condiciones dolorosas e inflamatorias como dolor post operatorio, dismenorrea primaria y osteoartritis dolorosa y/u otros trastornos asociados tales como inflamación , fiebre, alergia o similares. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para utilizar la composición farmacéutica inyectable particularmente para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas, en donde dicha condición es una o más de trauma post operatorio, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis. En una modalidad adicional se proporciona el uso de las composiciones de la presente invención para la preparación de medicamento para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas, en donde dicha condición es una o más de trauma post operatorio, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis y/o condiciones de dolor crónico, y/o condiciones dolorosas e inflamatorias como dolor postoperatorio, dismenorrea primaria y osteoartritís dolorosa y/u otros trastornos asociados tales como inflamación , fiebre, alergia o similares. Se proporcionan algunos ejemplos típicos que ilustran las modalidades de la presente invención. Sin embargo, también debe entenderse que las composiciones particulares, procedimientos y métodos que ilustran la presente invención son solamente ejemplares y no deben considerarse como limitativos de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Inyección de nimesulida (100 mg/3ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 mi 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglicol 20.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 11.3 36.00 ml 4 Nimesulida 3.34 gm 5 Solución de hidróxído de sodio (NaOH) 4.0% p/v 11.20 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida (3.34 gm) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iíi) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (11.20 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 2 Invección de diclofenaco (75 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-300) 30.00 ml 2 Propilenglícol 20.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 12.0 30.00 ml 4 Diclofenaco 2.50 gm 5 Solución de hidróxido de sodio (NaOH) 4.0% p/v 10.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-300 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iíi) Agregar aproximadamente 25.0 ml de regulador de pH de glicina 12.0 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Diclofenaco que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii). v) Agregar una cantidad especificada (10.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina al paso (vi) viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 7.5 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 3 Inyección de Indometacina (25 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 mi 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglícol 20.00 ml 3 Regulador de pH de lisína 10 42.00 ml 4 Indometacina 0.84 gm 5 Solución de hídróxido de sodio (NaOH) 4.0% p/v 11.20 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ií) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 36.0 ml de regulador de pH de lisina al paso (ii) con agitación continua. iv) Agregar una cantidad ponderada de Indometacina que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii). v) Agregar una cantidad especificada (11.20 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de lisina al paso (vi) viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a11.5 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 4 Invección de Rofecoxib (25 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Políetilenglícol (PEG-400) 20.00 ml 2 Propilenglicol 20.00 ml 3 Dimetilacetamida 10.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 36.00 ml 5 Rofecoxib 0.84 gm 6 Solución de hidróxido de sodio (NaOH) 4.0% p/v 12.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (20.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ¡i) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. Agregar 10.00 ml de dimetilacetamida y mezclar. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii). iv) Agregar una cantidad ponderada de Rofecoxib que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii). v) Agregar una cantidad especificada (12.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. - vií)-Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 11.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 5 Inyección de Licofelona (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglicol 20.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 11.3 36.00 ml 4 Licofelona 3.34 gm 5 Solución de hídróxido de sodio (NaOH) 3.0%) p/v 14.40 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de licofelona que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii). v) Agregar una cantidad especificada (14.40 ml) de solución de NaOH al 3.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vií) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 3.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 6 Inyección de Nimesulida (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglicol 20.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 11.3 36.00 ml 4 Nímesulída micronizada 3.34 gm 5 Solución de hidróxido de sodio (NaOH) 5.0% p/v 11.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ¡i) Agregar propilenglícol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulída micronizada que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii), con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (11.00 ml) de solución de NaOH al 5.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viií) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 5.0%) p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 7 Invección de Nimesulida (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglicol 20.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 11.3 36.00 ml 4 Nimesulida 3.34 gm 5 Solución de hidróxido de potasio (KOH) 5.6% p/v 11.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida (3.34 gm) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iü) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (11.00 ml) de KOH al 5.6% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viíi) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 11.0 al agregar solución de KOH al 5.6% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 8 Invección de Nimesulida (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 2 Propilenglicol 10.00 ml 3 Regulador de pH de glicina 11.3 46.00 ml 4 Nimesulida 3.34 gm 5 Solución de hidróxido de potasio (KOH) 4.0% p/v 13.80 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ií) Agregar propilenglicol (10.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 40.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida (3.34 gm) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iií) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (13.80 ml) de solución de KOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 11.0 al agregar solución de KOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 9 Invección de Nimesulida (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-600) 20.00 ml 2 Propilenglicol 10.00 ml 3 Regulador de pH de fosfato 7.2 56.00 ml 4 Nimesulida 3.34 gm 5 Solución de hidróxido de potasio (KOH) 5.6% p/v 11.20 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (20.00 ml) de PEG-600 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (10.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. iii) Agregar aproximadamente 50.0 ml de regulador de pH de fosfato 7.2 al paso (ií) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida (3.34 gm) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (11.20 ml) de solución de KOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de fosfato 7.2 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 11.0 al agregar solución de KOH al 5.6% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 10 Invección de Nimesulida (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Polietilenglicol (PEG-300) 30.00 ml 2 Regulador de pH de glicina 11.3 56.00 ml 4 Nimesulida micronízada 3.34 gm 5 Solución de hidróxido de potasio (KOH) 6.5% p/v 9.50 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-300 en un recipiente. ii) Agregar aproximadamente 40.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (¡1 ) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iíi) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida micronizada que pasa a través de una malla # 60 al paso (ii) con agitación continua. iv) Agregar una cantidad especificada (9.50 ml) de solución de KOH al 6.5% al paso (iii) con agitación continua para formar una solución homogénea. v) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vi) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. vií) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. viíi) Ajustar el pH final a 9.5 al agregar solución de KOH al 6.5% p/v. ix) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 11 Invección de Nimesulida (75 mg/2 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Nimesulida micronízada 3.75 gm 2 Polietilenglícol (PEG-400) 30.00 ml 3 Propilenglicol 20.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 35.00 ml 5 Solución de NaOH 4.0% 13.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 30.0 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Nimesulida (3.75 g) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (13.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vií) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos medíante agitación continua.

EJEMPLO 12 Inyección de Licofelona (100 mg/3 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Licofelona 3.34 g 2 Políetilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 3 Propilenglícol 20.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 30.00 ml 5 Solución de NaOH 4.0% 15.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. iii) Agregar aproximadamente 28.00 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogéneas iv) Agregar una cantidad ponderada de Licofelona (3.34 g) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iíi) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (15.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 13 Invección de Parecoxib (50 mg/2 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Parecoxib 2.50 g 2 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 3 Propilenglicol 20.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 34.00 ml 5 Solución de NaOH 4.0%) 14.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30:00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. iii) Agregar aproximadamente 30.00 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ii) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Parecoxib (2.50 g) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (14.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vií) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos medíante agitación continua. ¡x) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 14 Invección de Diclofenaco sodio (75 mg/2 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Diclofenaco sodio 3.77 g 2 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 3 Propilenglicol 20.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 35.00 ml 5 Solución de NaOH 4.0%) 13.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ii) Agregar propilenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua utilizando un agitador mecánico. iii) Agregar aproximadamente 30.00 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (ií) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Diclofenaco sodio (3.77 g) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iü) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (13.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0%) p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

EJEMPLO 15 Inyección de Ibuprofeno (200 mg/2 ml) No. M Ingredientes Cantidad/100 ml 1 Ibuprofeno 10 g 2 Polietilenglicol (PEG-400) 30.00 ml 3 Propilenglicol 20.00 ml 4 Regulador de pH de glicina 11.3 25.00 ml 5 Solución de NaOH 4.0% 18.00 ml Procedimiento i) Tomar la cantidad especificada (30.00 ml) de PEG-400 en un recipiente. ií) Agregar propílenglicol (20.00 ml) al paso (i) con agitación continua. iii) Agregar aproximadamente 22.00 ml de regulador de pH de glicina 11.3 al paso (¡i) con agitación continua para formar una mezcla homogénea. iv) Agregar una cantidad ponderada de Ibuprofeno (10.00 g) que pasa a través de una malla # 60 al paso (iii) con agitación continua. v) Agregar una cantidad especificada (18.00 ml) de solución de NaOH al 4.0% al paso (iv) con agitación continua para formar una solución homogénea. vi) Mezclar la solución durante aproximadamente 30 minutos mediante agitación continua. vii) Agregar la cantidad restante de regulador de pH de glicina 1 1.3 para formar el volumen a 100 ml. viii) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos medíante agitación continua. ix) Ajustar el pH final a 10.0 al agregar solución de NaOH al 4.0% p/v. x) Mezclar la solución durante aproximadamente 10 minutos mediante agitación continua.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica inyectable novedosa que comprende licofelona o por lo menos un NSAID seleccionado de un grupo que consiste en nimesulida, nabumetona, tapoxalin, diclofenaco, flosulida, ibuprofeno, indometacina, naproxeno-o-sus-formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos, como ingrediente activo de 0J %> a 80% p/v; por lo menos un agente alcalinizante de 0.2% a 60% v/v; por lo menos un agente regulador de pH de 2% a 80% v/v y sistema de solvente que comprende una mezcla de glicoles de 1% a 80%) v/v; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el NSAID es nimesulida o formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el ingrediente activo está en la forma micronizada.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente comprende una mezcla de polietilenglicol y propilenglicol.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polietilenglicol (PEG) es seleccionado del grupo que comprende PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, y PEG 700 y mezclas de los mismos.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el sistema de solvente comprende una mezcla de PEG 400 y propilenglicol.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente alcalinizante se selecciona de un grupo que comprende bases inorgánicas y/o bases orgánicas.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la base inorgánica se selecciona del grupo que comprende hidróxído de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la base orgánica se selecciona de un grupo que comprende meglumina, trietanolamina, dietanolamina y mezclas de los mismos.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente regulador de pH se selecciona de un grupo que comprende regulador de pH de glicina, regulador de pH de lisina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH de acetato, y mezclas de los mismos, con un pH de 7.2 a 12.5. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente regulador de pH es regulador de pH de glicina con un pH de 8.3 a

11.3.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los excipientes farmacéuticos son seleccionados de un grupo que comprende vehículos, agentes volumétricos, estabilizantes, conservadores, agentes tensoactivos, polímeros hidrófilos, agentes mejoradores de la solubilidad, agentes ajustadores de la tonicidad, anestésicos locales, agentes ajustadores del pH, antioxidantes, agentes osmóticos, agentes quelatadores, agentes de viscosidad, agentes humectantes, agentes emulsificantes, ácidos, alcoholes de azúcar, azúcares reductoras y azúcares no reductoras ya sea solos o en combinación de los mismos, utilizados en una cantidad de 0.1% a 70% p/v o v/v de la composición.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente mejorador de la solubilidad se selecciona de un grupo que comprende glicerina, varios grados de óxidos de polietileno, beta-ciclodextrinas, transcutol®, glicofurol® y mezclas de los mismos.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el vehículo se selecciona de un grupo que comprende dimetilacetamida, dimetílformamida, dímetilsulfóxído, N-metil pirrolidona, bencíl benzoato, alcohol bencílico, etil oleato, aceites de ricino glicolados de polioxietíleno, polietilenglicol, propilenglicol, hexilenglicoles, butilenglicoles, derivados de glicol y mezclas de los mismos.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente un conservador antimícrobiano.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antioxidante.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona de un grupo que comprende ascorbil palmitato, butil hidroxi anisol, butil hidroxi tolueno, propil galato, a-tocoferol y mezclas de los mismos.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el etanol y/o dimetilacetamida se agregan para mejorar además la solubilidad del ingrediente activo.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque las composiciones inyectables son adecuadas para administración parenteral por vía intravenosa o intramuscular.

20.- Un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas inyectables novedosas de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende licofelona o por lo menos un NSAID seleccionado de un grupo que consiste en nimesulída, nabumetona, tapoxalín, diclofenaco, flosulida, ibuprofeno, indometacina, naproxeno o formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos, como ingrediente activo de 0.1 % a 80% p/v; por lo menos un agente alcalinizante de 0.2%o a 60% v/v; por lo menos un agente regulador de pH de 2% a 80% v/v y sistema de solvente que comprende una mezcla de glicoles de 1 % a 80%) v/v; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables; que comprende los siguientes pasos: i) agregar una parte de uno o más agente(s) regulador(es) de pH a la mezcla de glicoles y mezclar para obtener una mezclas homogénea; ii) agregar el(los) ingrediente(s) activo(s) a la mezcla seguido por mezclado; ¡ií) agregar el(los) agente(s) alcalínizante(s) seguido por mezclado; iv) agregar la parte restante del(de los) agente(s) regulador(es) de pH con mezclado para obtener una mezcla homogénea, y v) ajustar el pH de la mezcla a un pH alcalino al agregar un agente(s) alcalinizante(s) para producir la composición inyectable.

21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el NSAID es nimesulida o formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos o profármacos o sales de los mismos.

22.- Un método para utilizar la composición farmacéutica inyectable de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de la composición.

23.- El método para utilizar la composición farmacéutica inyectable de conformidad con la reivindicación 22, para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas, en donde dicha condición es una o más de trauma post operatorio, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis, dolor post operatorio, dismenorrea primaria, osteoartritis dolorosa y/u otros trastornos asociados tal como inflamación, fiebre, alergia o similares.

24.- Uso de una composición de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones dolorosas agudas, en donde la condición es una o más de trauma post operatorio, dolor asociado con cáncer, lesiones causadas por practicar deportes, dolor por migraña, dolor neurológico, y dolor asociado con ciática y espondilitis, dolor post operatorio, dismenorrera primaría, osteoartritis dolorosa y/u otros trastornos asociados tal como inflamación, fiebre, alergia o similares.

25.- Las composiciones farmacéuticas y procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas sustancialmente como describe e ilustra en la presente por medio de los ejemplos.