CN107303264A - 无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 - Google Patents

无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法；每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，苯甲醇1~3mg；注射液的制备方法包括浓配、稀配、灌装、灭菌等步骤。本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的左旋奥拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且再加入一定量的苯甲醇，能够减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。

Description

无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦，且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化，比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
现有的左旋奥拉西坦注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。
另外，现有的左旋奥拉西坦注射液还存在注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种无泡沫左旋奥拉西坦注射液及其制备方法，药液不起泡，没有药液粘连问题，提高产品收率，并且能减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种无泡沫左旋奥拉西坦注射液，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，苯甲醇1～3mg。
进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，苯甲醇1.5mg。
上述无泡沫左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、苯甲醇和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；
(2)稀配：取浓配液用注射用水定容，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；
(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，即得左旋奥拉西坦注射液。
进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(3)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％。
本发明的有益效果在于：
本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的左旋奥拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且再加入一定量的苯甲醇，能够减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
处方 用量
左旋奥拉西坦 200g
依地酸二钠 0.05g
羟苯甲酯 4.5g
葡甲胺 13g
苯甲醇 1.5g
注射用水 加至1000mL
制成200瓶
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
（1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、苯甲醇和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
（2)稀配：取浓配液用注射用水定容至1000mL，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
（3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
（4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例1
对比例1的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例2
对比例2的左旋奥拉西坦注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例1相同。
实施例2
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
处方 用量
左旋奥拉西坦 180g
依地酸二钠 0.01g
羟苯甲酯 4g
葡甲胺 10g
苯甲醇 1g
注射用水 加至1000mL
制成200瓶
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的制备方法与实施例1相同。
对比例3
对比例3的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例2相同。
对比例4
对比例4的左旋奥拉西坦注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例2相同。
实施例3
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
处方 用量
左旋奥拉西坦 220g
依地酸二钠 0.1g
羟苯甲酯 5g
葡甲胺 16g
苯甲醇 3g
注射用水 加至1000mL
制成200瓶
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的制备方法与实施例1相同。
对比例5
对比例5的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例3相同。
对比例6
对比例6的左旋奥拉西坦注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例3相同。
一、长期试验考察：
将实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期试验温度：20±2℃，湿度：RH60％±10％，考察时间：0、12、24月，考察指标：外观性状、可见异物、pH、有关物质、含量。
长期试验稳定性记录：
由长期试验考察结果可知，实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液产品稳定性好，有效期长，产品杂质少，各项指标符合生产要求。
二、收率计算：
计算实施例1-3和对比例1、3、5的产品收率，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例3 对比例5
理论产量(瓶) 200 200 200 200 200 200
实际产量(瓶) 180 177 175 128 125 130
收率(％) 90 88.5 87.5 64 62.5 65
由收率计算结果可知，由于对比例在灌装过程有药液粘连在安瓿瓶口，导致安瓿瓶高温熔封时，粘连在瓶口的药液碳化而使注射液可见异物不合格，降低了产品收率；而实施例由于药液不起泡，不存在粘连安瓿瓶口的情况，其收率得到了大幅度的提高。
三、疼痛感对比试验：
取小白鼠，皮下注射左旋奥拉西坦注射液，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，实施例1-3和对比例2、4、6的注射液样品各重复30次试验；结果如下：
实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率
实施例1 30只 6只 20.0％
对比例2 30只 22只 73.3％
实施例2 30只 7只 23.3％
对比例4 30只 21只 70.0％
实施例3 30只 7只 23.3％
对比例6 30只 24只 80.0％
由疼痛感对比试验结果可知，实施例1-3的左旋奥拉西坦注射液由于加入了一定量的苯甲醇，注射过程中的疼痛感明显弱于对比例。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种无泡沫左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，苯甲醇1~3mg。
2.根据权利要求1所述的无泡沫左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，苯甲醇1.5mg。
3.权利要求1或2所述的无泡沫左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、苯甲醇和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；
（2）稀配：取浓配液用注射用水定容，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
（3）灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm~15cm；
（4）灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，即得左旋奥拉西坦注射液。
4.根据权利要求1或2所述的无泡沫左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03~0.08L/min；所述步骤（3）的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%。
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