CN107303267A - 一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，维生素C 1~2mg，乙二胺四乙酸1~3mg；制备过程中加入0.1~0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，并加入2~6 g/L的壳聚糖处理，再配合特定的灭菌程序。本发明制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度好、稳定性好、不易氧化、灭菌过程杂质增量少，药液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高。

Description

一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法。
背景技术
左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00 in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：
该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。
但是，现有的左旋奥拉西坦注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。另外，现有的左旋奥拉西坦注射液还存在产品澄清度较差、稳定性不好、易氧化、灭菌过程易引起杂质增多等问题，同样影响产品的质量和收率。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度好、稳定性好、不易氧化、灭菌过程杂质增量少，药液不起泡，没有药液粘连问题，提高产品收率。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，维生素C 1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺、维生素C和乙二胺四乙酸加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.1～0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入2～6g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30～50min后过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入1～3g/L的活性炭，吸附脱色后过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以3～5℃/min的降温速率8～12min冷却至70～80℃；再用冷却水，以2～3℃/min的降温速率15～18min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，维生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg。
进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(6)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注 射用水中的含氧量不超过0.01％。
进一步，所述步骤(6)中，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm。
本发明的有益效果在于：
本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的左旋奥拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高；并且配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合一定量的壳聚糖处理，显著提高了注射液的澄清度，制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度低于0.5号标准浊度液；再加入一定量的维生素C和乙二胺四乙酸，配合特定的灭菌工艺，使得制备的左旋奥拉西坦注射液具有良好稳定性，不易被氧化，产品在灭菌过程中总杂质增加较少。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺、维生素C和乙二胺四乙酸加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入2g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置50min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入1g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以4℃/min的降温速率10min冷却至80℃；再用冷却水，以3℃/min的降温速率17min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例1
对比例1的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例1相同。
实施例2
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺、维生素C和乙二胺四乙酸加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入4g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置40min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入2g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以4℃/min的降温速率12min冷却至73℃；再用冷却水，以2.5℃/min的降温速率17min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例2
对比例2的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例2相同。
实施例3
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺、维生素C和乙二胺四乙酸加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入6g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入3g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以5℃/min的降温速率9min冷却至76℃；再用冷却水，以3℃/min的降温速率15min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例3
对比例3的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例3相同。
对比例4
对比例4的步骤(2)以碳酸氢钠作为pH调节剂调节pH值，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例5
对比例5的步骤(2)调节pH值至6.0，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例6
对比例6的步骤(2)调节pH值至7.5，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例7
对比例7没有步骤(3)添加壳聚糖处理，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例8
对比例8的左旋奥拉西坦注射液的处方缺少维生素C和乙二胺四乙酸，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例9
对比例9的步骤(7)的灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至115℃，在115℃下灭菌32min；然后自然冷却至30℃，灭菌完成；其余组分及制备方法与实施例1相同。
一、长期试验考察：
将实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期试验温度：20±2℃，湿度：RH60％±10％，考察时间：0、12、24月，考察指标：外观性状、可见异物、pH、有关物质、含量。
长期试验稳定性记录：
由长期试验考察结果可知，实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液产品稳定性好，有效期长，产品杂质少，各项指标符合生产要求。
二、收率计算：
计算实施例1-3和对比例1-3的产品收率，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
理论产量(瓶) 200 200 200 200 200 200
实际产量(瓶) 168 166 166 132 130 133
收率(％) 84 83 83 66 65 66.5
由收率计算结果可知，由于对比例1-3在灌装过程有药液粘连在安瓿瓶口，导致安瓿瓶高温熔封时，粘连在瓶口的药液碳化而使注射液可见异物不合格，降低了产品收率；而实施 例1-3由于药液不起泡，不存在粘连安瓿瓶口的情况，其收率得到了大幅度的提高。
三、澄清度对比试验：
按照2010年版药典附录IXB澄清度检查法，检验实施例1和对比例4-7的澄清度，结果如下：
检验样品 结果
实施例1 ＜0.5标准浊度液
对比例4 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例5 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例6 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例7 ＞1.0标准浊度液
由澄清度对比试验结果可知，实施例1配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH值，再配合一定量的壳聚糖处理，显著提高了注射液的澄清度，制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度低于0.5号标准浊度液。
四、杂质增量对比试验：
对实施例1和对比例8-9，分别在灭菌前后取样检测有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响，结果如下：
灭菌前有关物质 灭菌后有关物质 灭菌过程有关物质增加量
实施例1 0.15％ 0.19％ 0.04％
对比例8 0.17％ 0.29％ 0.12％
对比例9 0.16％ 0.30％ 0.14％
由杂质增量对比试验结果可知，实施例1中加入了一定量的维生素C和乙二胺四乙酸，配合特定的灭菌工艺，使得产品在灭菌过程中杂质增加量仅为0.04％，明显优于对比例8和对比例9。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，维生素C 1~2mg，乙二胺四乙酸1~3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
（1）称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺、维生素C和乙二胺四乙酸加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；
（2）取步骤（1）得到的浓配液，加入0.1~0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0；
（3）向步骤（2）得到的溶液中加入2~6 g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30~50min后过滤；
（4）向步骤（3）得到的溶液中加入1~3 g/L的活性炭，吸附脱色后过滤；
（5）将步骤（4）得到的溶液用注射用水定容；
（6）将步骤（5）定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装；
（7）将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以3~5℃/min的降温速率8~12min冷却至70~80℃；再用冷却水，以2~3℃/min的降温速率15~18min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
2.根据权利要求1所述的澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，维生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg。
3.根据权利要求1或2所述的澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03~0.08L/min；所述步骤（6）的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的澄清稳定的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm~15cm。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101766597A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 北京利乐生制药科技有限公司 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂
CN102512363A (zh) * 2011-12-23 2012-06-27 重庆药友制药有限责任公司 一种奥拉西坦注射液及其制备方法
CN102670497A (zh) * 2012-05-31 2012-09-19 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种稳定的s-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法

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