CN103271872B - 盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法，在盐酸戊乙奎醚注射液制备过程中，以酸调节4.0≤pH＜4.6后，灌装、灭菌，即得注射液。本发明盐酸戊乙奎醚注射液的生产方法，工业化可操作性强，所得注射液稳定性良好，无需特殊贮藏条件，就能有效避免注射液长期放置引起pH、有关物质、含量及相关指标等质量变化，为产品的安全性和临床疗效带来了有效保障。

Description

盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法

技术领域

本发明涉及盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法。

背景技术

盐酸戊乙奎醚即3-（2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸，分子式为：C₂₀H₂₉NO₂.HCl

该化合物是由中国军事医学科学院设计开发的一种强效抗胆碱药物，具有选择性M₁、M₃和N₁、N₂受体拮抗作用，对中枢和外周均显示很强抗胆碱作用，而对M₂受体无明显作用，可避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M₂受体调节功能，因此长效而副作用较少，在1999年由成都力思特制药股份有限公司以盐酸戊乙奎醚注射液，其商品名为长托宁独家上市，临床上已广泛运用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药。

盐酸戊乙奎醚注射液的稳定性研究报道较少，CN102525909专利报道其经过试验研究发现，盐酸戊乙奎醚溶解水后直接过滤、灌封、灭菌，长期稳定性放置会出现pH上升导致含量变化，成为不合格的注射液药品。该专利采用特定浓度的盐酸溶液，再加入部分注射用水后调节pH4.6-4.8，再定容制备注射液。该方法步骤繁复，实际生产中工序较多，可操作性差，该方法是否适于工业化大生产还不可知。

CN102525910专利则报道解决盐酸戊乙奎醚溶于水后直接灌封于预先不同浓度酸处理的安培瓶或西林瓶来解决长期稳定性放置会出现pH上升导致含量变化的问题，这种方法在实际生产中，需要预先用酸处理清洗上万乃至百万的安培瓶或西林瓶，不能保证清洗彻底；另一方面是，酸溶液对不锈钢设备腐蚀，还有洗涤酸增加洗涤次数导致安培瓶或西林瓶破损率增加。

因此，亟待一种操作简便，且能够保证盐酸戊乙奎醚注射液良好稳定性的工业化大生产方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，适于工业化大生产的盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法。

本发明提供了盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法，在盐酸戊乙奎醚注射液制备过程中，以酸调节4.0≤pH＜4.6后，灌装、灭菌，即得注射液。

进一步地，具体操作步骤如下：

（1）取盐酸戊乙奎醚，加注射用水至全量，活性炭吸附后，脱炭溶液备用；

（2）脱炭溶液加酸调节4.0≤pH＜4.6后，灌装，灭菌，即得注射液。

进一步地，加酸调节pH至4.00-4.59。

更进一步地，加酸调节pH至4.0-4.3。

其中，所述酸选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或磷酸缓冲盐。

进一步地，所述酸选自盐酸、硫酸或磷酸。

进一步地，所述酸浓度为0.005-0.30mol/L。

更进一步地，所述酸浓度为0.01-0.10mol/L。

其中，灭菌采用湿热灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间15-30分钟。

其中，活性炭用量为注射用水全量的0.01-0.05%w/v。

本发明通过放大实验对比可知，CN102525909的生产方法虽然能够保证注射液的稳定性，然而，其方法重复性较差，受外界因素影响较大，用于工业化大生产时，可控性较差，甚至无法满足药典标准。而本发明工艺生产得到的注射液，在放大生产过程中仍符合药典标准，表明本发明在大生产中仍具备良好的可控性，适于工业化生产。

本发明盐酸戊乙奎醚注射液的生产方法，工业化可操作性强，所得注射液稳定性良好，无需特殊贮藏条件，就能有效避免注射液长期放置引起pH、有关物质、含量及相关指标等质量变化，为产品的安全性和临床疗效带来了有效保障。

具体实施方式

实施例1盐酸戊乙奎醚注射液的制备

处方：

盐酸戊乙奎醚：100.0g

注射用水：加至100000ml

制备工艺：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加100000ml注射用水溶解，加入0.01%（按配制总体积w/v计算）的活性炭，搅拌10分钟，用5um钛棒循环脱碳15分钟。用0.05mol/L盐酸溶液调节pH=4.00，经中间质控检测，测得pH为3.99，含量为99.6%。药液用0.22um的滤膜精滤后分别灌封于已清洗干净的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌15分钟，灯检，制得成品。成品检测结果见下表1：

表1

实施例2盐酸戊乙奎醚注射液的制备

处方：

盐酸戊乙奎醚：100.0g

注射用水：加至100000ml

制备工艺：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加100000ml注射用水溶解，加入0.01%（按配制总体积w/v计算）的活性炭，搅拌10分钟，用5um钛棒循环脱碳15分钟。用0.05mol/L盐酸溶液调节pH=4.30，经中间质控检测，测得pH为4.31，含量为101.5%。药液用0.22um的滤膜精滤后灌封于已清洗干净的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌15分钟，灯检，制得成品。成品检测结果见下表2：

表2

实施例3盐酸戊乙奎醚注射液的制备

处方：

盐酸戊乙奎醚：100.0g

注射用水：加至100000ml

制备工艺：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加100000ml注射用水溶解，加入0.01%（按配制总体积w/v计算）的活性炭，搅拌10分钟，用5um钛棒循环脱碳15分钟。用0.05mol/L盐酸溶液调节pH为4.59，经中间质控检测，测得pH为4.58，含量为100.2%。药液用0.22um的滤膜精滤后灌封于已清洗干净的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌15分钟，灯检，制得成品。成品检测结果见下表3：

表3

采用本发明实施例1-3同批次的原辅料，在生产设备、环境相同的情况下，按CN102525909专利方法制备盐酸戊乙奎醚注射液，作为本发明的对比例：

对比例1

处方：

盐酸戊乙奎醚：100.0g

注射用水：加至100000ml

制备工艺：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加80000ml注射用水溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH为4.59，再加注射用水至全量，经中间质控检测，测得pH为4.60，含量为100.1%。药液用0.22um的滤膜过滤后灌封于已清洗干净的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌12分钟，灯检，制得成品。成品检测结果见下表4：

表4

对比例2

处方：

盐酸戊乙奎醚：100.0g

注射用水：加至100000ml

制备工艺：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加80000ml注射用水溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH为4.81，再加注射用水至全量，经中间质控检测，测得pH为4.80，含量为99.7%。药液用0.22um的滤膜过滤后灌封于已清洗干净的低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌12分钟，灯检，制得成品。成品检测结果见下表5：

表5

结论：按本发明的方法配制的盐酸戊乙奎醚溶液，以0.01mol/L盐酸溶液调节4.0≤pH＜4.6后，分别灌装于低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌15分钟，所得的注射液，经成品检测：可见异物、pH值、有关物质、含量都符合盐酸戊乙奎醚注射液质量标准（YBH27182005）。

而按照CN102525909专利报道的方法配制的盐酸戊乙奎醚溶液，以0.1mol/L盐酸溶液调节4.6≤pH≤4.8后，分别灌装于低硼硅安瓿、中硼硅安瓿中，经121℃湿热灭菌12分钟，所得的注射液，经成品检测：

当pH值调节至4.8时，采用低硼硅安瓿、中硼硅安瓿灌封的盐酸戊乙奎醚注射液可见异物、有关物质、含量都符合盐酸戊乙奎醚注射液质量标准（YBH27182005），但是pH值已接近（中硼硅安瓿灌封）或者超过（低硼硅安瓿灌封）盐酸戊乙奎醚注射液质量标准规定的pH值范围：4.5≤pH≤6.5的上限。

上述实验与对比例相比，仅仅改变了生产原辅料来源、用量及生产设备和环境，其成品的pH值就出现了显著差异。这表明，对比例的生产方法虽然能够保证注射液的稳定性，然而，其方法重复性较差，受外界因素影响较大，用于工业化大生产时，可控性较差，甚至无法满足药典标准。而本发明工艺生产得到的注射液，在放大生产过程中仍符合药典标准，表明本发明在大生产中仍具备良好的可控性，适于工业化生产。

以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果。

试验例1本发明盐酸戊乙奎醚注射液的稳定性研究

通过如下实验测定本发明盐酸戊乙奎醚注射液的稳定性，具体方法参见《中国药典》2010版二部“附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，加速条件为40℃±2℃，相对湿度75%±5%。其结果参见下表6：

表6

注：pH值合格范围为4.5～6.5；含量合格范围为标示量的90%～110%，可见异物依据《中国药典》2010版附录“IXH可见异物检查法”检查。

由上表可知，本发明制备的盐酸戊乙奎醚注射液，再加速试验温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，其各检测项均符合药典相关规定，表明本发明方法制备的注射液质量稳定性良好。

同时，由实施例1-3可知，当加酸调节pH至4.59时，所得产品在长期保存后，其pH值虽符合药典标准，但非常接近6.5。为了更好地保证注射液在长期贮藏过程后的安全性，本发明优选加酸调节pH至4.0-4.3。

综上所述，本发明盐酸戊乙奎醚注射液的生产方法，工业化可操作性强，采用低硼和中硼硅安瓿瓶制备所得注射液稳定性良好，无需特殊贮藏条件，就能有效避免注射液长期放置引起pH、有关物质、含量及相关指标等质量变化，为产品的安全性和临床疗效带来了有效保障。

Claims (1)

1.盐酸戊乙奎醚注射液的工业化生产方法，其特征在于，所述方法为：称取盐酸戊乙奎醚100.0g，加入100000ml注射用水溶解，加入重量体积比为0.01％的活性炭，搅拌10分钟，用钛棒循环脱碳15分钟；用0.05mol/L盐酸溶液调节pH＝4.30；用滤膜精滤后灌封于中硼硅安瓿瓶中，经121℃湿热灭菌15分钟，制得成品。