CN108992400B - 一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法，该制备方法将盐酸伊立替康加入乳酸水溶液之前，先调节乳酸水溶液至特定pH范围，然后在加入盐酸伊立替康、山梨醇、注射用水之后，再调节药液至特定pH范围，通过两次pH值的调节，能够显著增强注射液的长期稳定性，减少杂质产生，极大的减少了患者的用药风险，同时制备方法简单，无特殊设备要求，生产成本明显降低。

Description

一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药组合物，更具体地，涉及一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康（Irinotecan），化学名为(+)-(4S)-4,11- 二乙基-4- 羟基-9[(4-哌啶基哌啶) 羰基]-1H-吡喃并[3′,4′：6,7] 吲哚嗪[1,2-b] 喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐，是一种半合成水溶性喜树碱类衍生物，该药物及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制及抑制RNA合成，是晚期大肠癌的一线用药，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。
由于盐酸伊立替康在水中微溶，且形成的水溶液容易受到环境影响发生降解反应，因此，目前上市的盐酸伊立替康注射液中，需要添加乳酸等作为稳定剂，但即便如此，仍然存在长期放置后，样品杂质含量过高的问题。根据盐酸伊立替康注射液的《国家食品药品监督管理局进口药品注册标准》，该品种的保质期（36个月）内，其他单个杂质的含量限度为0.1%，杂质总量限度为1.5%，但经过本发明申请人检测，现有技术多数难以在保质期内满足上述杂质水平。
CN101953781A公开了一种不含山梨醇的盐酸伊立替康注射液，以枸橼酸及其盐、磷酸及其盐等缓冲盐来稳定溶液的pH值，并在生产过程中使用非金属的容器材质配液，但其公开的实施例制得的产品，放置6个月时最大单个杂质最高含量超过了0.4%，总杂更达到1.25%，本发明申请人按照其实施例2所述处方和制备方法制备样品，进一步长期放置至36个月，发现其其他最大单个杂质含量达到1.02%，远远超出了进口药品注册标准的限度要求。
CN102885765A公开了一种含有乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康的注射液，制备时使用金属滤芯脱炭，并采用旋转水浴灭菌，以便更有效控制有关物质的量，但该制备方法对设备要求很高，并且本发明申请人按照其实施例1所述处方和制备方法制备样品，长期放置至36个月，发现其他单个杂质含量为0.15%，总杂含量为1.58%，杂质水平依然较高，无法达到进口药品注册标准的要求。
此外，我们也研究了原研辉瑞公司上市的伊立替康注射剂参比制剂不同时期的杂质水平，发现原研产品虽然在保质期（36个月）内杂质能够满足进口药品注册标准要求，但是将其样品进行加速试验后发现，有些批次样品加速6个月时其他单个杂质含量超过了0.1%，达到0.39%，表明原研产品在加速条件下稳定性较差，其他单个杂质含量增长迅速，产品质量仍然有待进一步提升。
药品中的杂质水平能够反映出产品质量的稳定性，更低的杂质水平意味着产品稳定性更好，安全性更高，更有利于患者用药安全，而现有技术尚没有很好的解决盐酸伊立替康注射液的稳定性问题，仍然需要对注射液的处方及制备方法进行深入研究以提供一种具有长期稳定性、对生产设备无特殊要求、成本低廉的盐酸伊立替康注射液。
发明内容
本发明提供了一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物具有长期稳定性和安全性，在36个月的保质期内，其他单个杂质和总杂能够符合进口药品注册标准，且在加速试验条件下，6个月时杂质含量也能满足进口药品注册标准，杂质含量极低，产品稳定性高，且对生产设备无特殊要求，操作简单，成本低廉。
本发明的技术方案为：一种含有盐酸伊立替康的药物组合物，由以下组分组成：
盐酸伊立替康三水合物 20mg/ml
山梨醇 45mg/ml
乳酸 0.9mg/ml
氢氧化钠/盐酸 适量，调节药液pH至3.2～3.8
注射用水加至 1ml
其制备方法包括以下步骤：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.2～3.8，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌；
步骤（13）：灯检。
优选的，注射液制备方法中，在步骤（2）之前，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.0～4.5，更为优选的，调节乳酸水溶液的pH至4.2。
优选的，注射液制备方法中，步骤（6）为用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量。
配液过程中，通过两次pH值的调节，能够显著增强注射液的稳定性，减少杂质产生，在36个月的保质期内，注射液的其他单个杂质可长期控制在0.05%以内，总杂控制在0.1%以内。
优选的，注射液制备方法中，步骤（7）配液罐上方的残氧量＜0.2%，更为优选的，残氧量＜0.1%，通过对残氧量的控制，能够减少氧气含量，进一步提高药液稳定性。
优选的，注射液制备方法中，步骤（13）灯检使用的是黄光，且光照强度在2200LX～2500LX，在此特定的灯检光照环境下，注射液不易受到灯检光线影响，药液稳定性更好。
本发明提供了一种更为优选的盐酸伊立替康的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液pH至4.2；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量需＜0.1%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：用经0.22μm滤芯过滤的氮气向储液罐加压，将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
本发明克服了现有盐酸伊立替康注射液的缺点，产品质量更加稳定，在加速试验6个月及长期放置36个月的保质期内杂质含量一直处于极低水平，极大的减少了患者的用药风险，同时制备方法简单，无特殊设备要求，生产成本明显降低。
由于盐酸伊立替康水溶液的稳定性极差，其对温度、pH等均较为敏感，因此，处方中加入稳定剂山梨醇和酸化剂乳酸对稳定性的提高有一定的作用，但是，本发明申请人在研究中发现，制备过程中，各组分的加入顺序，pH值的调节方式和范围，氮气通入量，甚至灯检时的光源和光照强度等对注射液的稳定性都有不同程度的影响，为了能够将杂质水平控制在更低的范围，本发明申请人进行了详尽的研究。
对比例1 按照CN101953781A实施例1所述处方和制备方法制备样品。
在玻璃容器中，将40g 盐酸伊立替康用注射用水1600ml溶解，加入浓度为0.5M、pH为2.5 的乳酸-乳酸钠溶液(40ml) 调节pH 值为3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌，获得产品。
对比例2 按照CN101953781A实施例2所述处方和制备方法制备样品。
在玻璃容器中，将45g 盐酸伊立替康用1800ml 注射用水溶解，加入浓度为0.5M、pH为3.0 的醋酸- 醋酸钠溶液(25ml) 调节pH 值为3.5，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
对比例3按照CN102885765A实施例1所述处方和制备方法制备样品。
Figure 140809DEST_PATH_IMAGE001
制备方法如下：
避光和通氮的条件下，取处方量的乳酸，加入全量20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm 搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm 搅拌吸附30分钟。用0.45μm 金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L 氢氧化钠溶液或盐酸调节pH 值至3.6，加注射用水定容至全量，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121 度，15 分钟），包装，即得。
对比例4市售批号为M33051的美国辉瑞公司的盐酸伊立替康注射液（原研）。
对比例5
Figure 992090DEST_PATH_IMAGE002
按照以下方法制备注射液：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至4.2；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%，混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量＜0.1%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
将对比例1～5所述注射液，在0月时测定其他单个杂质和总杂的含量，然后分别进行加速试验和长期试验，加速试验环境为40±2℃、75±5%RH条件下放置，并在6月时检测样品的其他单个杂质和总杂；长期试验环境为25±2℃、60±5%RH条件下放置，并在18月和36月时检测样品的其他单个杂质和总杂，检测结果见下表。
Figure 890776DEST_PATH_IMAGE003
由此看出，对比例1～3根据现有技术制备的注射液，随着加速和长期试验时间的延长，杂质增长明显，长期36月时，其他单个杂质的量和总杂的量均超过了进口药品注册标准中0.1%和1.5%的限度，对比例4辉瑞公司的原研上市产品虽然在长期36月时杂质水平满足标准要求，但加速6个月时，其他单个杂质的含量较高，表明原研辉瑞公司的上市产品在加速试验条件下稳定性较差。而对比例5以本发明试验方法制备所获得的产品，在加速试验条件下及在36个月的长期放置试验条件下，其他单个杂质的含量及总杂的量均维持在极低的水平，质量更佳，产品稳定性更好。
本发明所述其他单个杂质和总杂的检测方法，是按照如下高效液相法进行检测。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以缓冲液（取磷酸二氢钠一水合物2.80g、1-辛烷磺酸钠1.66g，用水溶解并稀释至1000ml）-乙腈-甲醇（590:170:240）为流动相，流速为每分钟1.5ml，检测波长为255nm，柱温为40℃。
杂质含量测定 精密量取注射液适量，加溶剂（用稀盐酸调节流动相pH至3.5～3.8）稀释制成每1ml中约含盐酸伊立替康1mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸伊立替康对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1μg的溶液，作为对照品溶液，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液与对照品溶液各15μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。按加校正因子的主成分自身对照品法以盐酸伊立替康的峰面积计算，各杂质应符合下表中相应限度要求。供试品溶液色谱图中任何小于对照品溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的峰忽略不计。
杂质的相对保留时间、校正因子及限度表
Figure 866822DEST_PATH_IMAGE004
计算公式
Figure 748803DEST_PATH_IMAGE005
Figure 126695DEST_PATH_IMAGE006
Figure 930703DEST_PATH_IMAGE007
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的盐酸伊立替康注射液及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure 518679DEST_PATH_IMAGE008
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%，混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.2，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量＜0.2%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，使用白光，且光照强度在2000LX～3000LX。
实施例2
Figure 66335DEST_PATH_IMAGE008
按照以下方法制备注射液：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH至4.0；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%，混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.2，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量＜0.2%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，使用白光，且光照强度在2000LX～3000LX。
实施例3
根据实施例1所述处方，并按照实施例1所述制备方法制备注射液，区别在于步骤（1）用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中后，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.5，然后再进行后续操作。
实施例4
根据实施例1所述处方，并按照实施例1所述制备方法制备注射液，区别在于步骤（6）用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中后，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至3.8，然后再进行后续操作。
实施例5
根据实施例1所述处方，并按照实施例1所述制备方法制备注射液，区别在于步骤（1）用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中后，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.2，步骤（6）用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中后，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至3.6，然后再进行后续操作。
实施例6
根据实施例1所述处方，并按照实施例1所述制备方法制备注射液，区别在于步骤（13）灯检时，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
实施例7
根据实施例2所述处方及制备方法制备注射液，区别在于步骤（13）灯检时，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
实施例8
Figure 298733DEST_PATH_IMAGE008
按照以下方法制备注射液：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至4.2；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%，混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量＜0.1%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
将实施例1～8制备的注射液，在0月时测定其其他单个杂质和总杂的含量，然后分别进行加速试验和长期试验，并在加速6月和长期18、36月时检测样品的其他单个杂质和总杂值，检测结果见下表。
Figure 414588DEST_PATH_IMAGE010
结果令人惊讶的发现，实施例1～7制备的注射液，随着加速和长期试验时间的延长，如果在盐酸伊立替康加入乳酸水溶液之前，将乳酸水溶液的pH调整至4.0～4.5，加入盐酸伊立替康和其他辅料及注射液之后，再次调节药液pH至3.2～3.8，经过二次调节pH，对注射液的稳定性有极大的提升，在此种制备方法下制得的样品，长期36月中，其他单个杂质含量低于0.05%，总杂含量低于0.1%，说明利用本发明的制备方法，能使得产品的质量在长期放置环境下，注射液的杂质水平始终能保持在极低范围内，注射剂具有很好的稳定性，并能延长药品的质量保质期。
从结果可见，特别的，虽然现有技术报道盐酸伊立替康对光线敏感，并且现有的制备方法通常需要全程避光，但是本发明申请人发现，相比于制备过程中的避光，灯检时的光源和光照强度对注射液的稳定性影响更大。实施例6-8在黄光低照度下进行灯检的样品，单杂和总杂增长最为缓慢，杂质水平最低，能够达到在长期放置36月（保质期）时，其他单个杂质含量低于0.03%，总杂含量低于0.06%的极低水平。因此，灯检时控制灯检条件在皇黄光低强度照射，能够更有利于注射液的稳定。

Claims (1)

1.一种含有盐酸伊立替康的药物组合物的制备方法，所述组合物由以下组分组成：
盐酸伊立替康三水合物 20mg/ml
山梨醇 45mg/ml .
乳酸 0.9mg/ml
氢氧化钠/盐酸 适量，调节药液pH至3.2~3.8
注射用水加至 1ml
其特征在于制备方法包括以下步骤：
步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中；用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.2；
步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康三水合物并加入配液罐中；
步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；
步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；
步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；
步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；
步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，配液罐上方的残氧量＜0.1%；
步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；
步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；
步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；
步骤（11）：轧盖；
步骤（12）：灭菌，所述灭菌的温度为121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；
步骤（13）：灯检，灯检使用的是黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。
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