CN105125480A - 一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法，该制剂包含硫辛酸主药成分，阻聚剂赖氨酸，还有pH调节剂。本制剂组分简单，却能明显提高了药液在高温灭菌和强光照射下的稳定性，特别是能够极大降低了硫辛酸二聚体杂质的生成。通过加入辅助稳定剂D-山梨醇，进一步增强了稳定药液质量的效果。本发明对注射液的制备工艺进行严格把控，在配液，溶解和灌封全程充氮保护，适时监控药液的残氧量，有效控制了硫辛酸在水溶液中的降解，确保临床使用的安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫辛酸的液体制剂，特别是质量稳定的注射液及其制备方法。
背景技术
硫辛酸（alphalipoicacid）为含硫八碳脂酸，化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。目前，硫辛酸被大量用于治疗糖尿病神经病变上，离体试验显示本品可降低神经组织的脂质氧化现象，可阻止蛋白质的糖基化作用，抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化为山梨醇，所以硫辛酸可防止糖尿病，控制血糖，以及防止因高血糖造成的神经病变。近年来，多项研究发现硫辛酸对活性氧化自由基相关的多种疾病如糖尿病，重金属中毒，放射性损伤，退行性神经病变等具有预防和治疗效果。
硫辛酸的化学结构中含有二硫键的戊环，使其理化性质极为不稳定，表现为：熔点低，水溶性差，其处于溶液状态时极易氧化和降解变质，使得药液使用后的不良反应增多，影响药品效果，这些缺陷都给硫辛酸注射液的生产和使用带来了极大障碍。
我国已于2000年批准原研德国史达得公司的硫辛酸注射液（奥力宝）进口，国内SFDA也批准了一些仿制的硫辛酸注射液和冻干制剂。上述产品的处方大多为硫辛酸+氨丁三醇+亚硫酸氢钠，或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇。然而，上述处方并不能有效地解决硫辛酸注射液的稳定性问题，长期存放会出现有关物质超标的问题，澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差，影响药效和安全性。针对此处方问题，国内外已有若干技术方案试图改进。例如，1992年德国EP0318891公开了一种硫辛酸注射液，其处方是用氨丁三醇和精氨酸混合，该注射液的缺陷在于精氨酸用量很大，摩尔分数占到30%，单位摩尔量的硫辛酸注射液含量较低，导致临床需增大使用量，稳定性效果也不满意。中国专利申请CN200510025601公开了一种硫辛酸冻干粉针，其是将注射液改剂型为冻干粉针，但是却使得制备工艺更加复杂，提高生产成本。
此外，由于硫辛酸的水溶液极为不稳定，高温时容易热分解成较多杂质，影响生物活性和安全性。原研奥力宝和国内一些仿制药使用了无菌生产工艺。但为了进一步提高注射液的“无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel,SAL）”，SFDA提倡使用热压灭菌工艺进行终端处理。这就要求硫辛酸注射液的处方组成和制备产品能够耐受高温灭菌的考验，这也是生产和使用中亟需解决的问题之一。
硫辛酸结构中独特的二硫键，使其不仅容易产生氧化杂质，而且形成二聚体的倾向也很大。在现有技术中，硫辛酸质量控制中的已知杂质主要是6,8-上硫辛烷酸，而对于硫辛酸二聚体的关注则不够（二聚体结构如下所示）。
在水溶液中的硫辛酸在光照催化下和强烈高温下，能够催生自由基，自由基彼此相接，形成二聚体杂质，该不溶性的二聚体杂质增加了不良反应几率和临床用药的风险，目前很少有文献报道对该二聚体杂质进行质量控制。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低生产成本及简单易行制备工艺的前提下，克服现有技术不足之处，提供一种无菌保证水平高、质量稳定的硫辛酸注射液，具有良好的生物利用度和药品稳定性。同时，本发明也提供注射液处方和简便高效的工艺制备方法，易于规模化的大生产。
本发明的硫辛酸液体制剂，含有主药成分硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂；其中，所述阻聚剂是赖氨酸；所述pH调节剂选自精氨酸或者磷酸氢二钠中的一种，其中，硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂的质量比为1：0.5～2：0.01～0.1。
应用于本发明的硫辛酸可以是α-硫辛酸，α-硫辛酸的L-赖氨酸盐，右旋硫辛酸，右旋硫辛酸的L-赖氨酸盐，左旋硫辛酸，左旋硫辛酸的L-赖氨酸中的一种，本发明不限制所用硫辛酸的类型。
优选地，所述的阻聚剂赖氨酸选自L-赖氨酸或者L-赖氨酸一水合物。
上述组方中，硫辛酸：赖氨酸：精氨酸的质量比优选为为1∶0.4～1.2∶0.04～0.06，或者硫辛酸：赖氨酸：磷酸氢二钠的质量比优选为1∶0.4～1.2∶0.04～0.06。
优选地，pH调节剂还包括磷酸溶液，该磷酸溶液的浓度为0.03～0.3mol/L。
本发明的阻聚剂除了赖氨酸之外，还可以加入辅助阻聚剂D-山梨醇，其质量分数为赖氨酸质量的0.1～0.3倍。
根据上述注射液处方，特别优选的是，包含主药硫辛酸，阻聚剂赖氨酸，辅助阻聚剂D-山梨醇，pH调节剂磷酸氢二钠及磷酸，其中，硫辛酸：赖氨酸：D-山梨醇：磷酸氢二钠的质量比为1：1.2：0.2：0.08，pH调节范围在8.0～8.5之间，残氧量为小于2%。
本发明还公开了制备上述液体制剂特别是注射液的方法，该方法包括：先将磷酸氢二钠或者精氨酸溶于水中；再将硫辛酸和赖氨酸混合均匀后，一起溶于上述溶液中，搅拌均匀；根据需要加入抗氧剂和辅助阻聚剂，溶解澄清后，滴加0.1mol/L磷酸溶液调节pH值到8.0～9.0之间；精滤，灌封，灭菌，灯检，入库。
特别优选地，本发明制备硫辛酸注射液的详细步骤如下：
1）将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.0～8.5之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
进一步优选地，所述硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合之后，色泽须均匀，粒度须均一；所述磷酸溶液调节pH的范围优选为8.1～8.3；高温灭菌的条件为121℃，12min。此外，药液灭菌后30min内迅速冷却至室温，冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷水喷淋降温。
本发明公开的注射液技术方案取得了如下有益的技术效果：
1）赖氨酸作为阻聚剂，大幅降低硫辛酸二聚体杂质的生成。阻聚剂的概念通常出现在高分子聚合物的合成工业中，阻聚剂是一种工业助剂，通常用于防止聚合作用的进行。阻聚剂分子与链自由基反应，形成非自由基物质或不能引发的低活性自由基，从而使聚合终止。其通常是例如，对苯二酚，苯基萘胺等结构中富含羟基和氨基的分子。鉴于硫辛酸的二硫键在光照或高温下以及聚合的特性，我们通过试验惊喜地发现，赖氨酸的加入能使溶液态的硫辛酸减少聚合的几率，表现为硫辛酸二聚体的杂质含量大幅降低。分析其原因，这可能是由于赖氨酸的α-氨基和ε-氨基在溶液中对于硫辛酸的二硫键进行了拢合式的保护，阻挠了硫辛酸自由基的聚合，降低了二聚体杂质的生成。赖氨酸作为人体必须的氨基酸营养，起到药效增补，还能起到一定的抗氧化的作用。
2）D-山梨醇作为辅助赖氨酸的阻聚剂，两者的组合起到了增强对抗硫辛酸聚合的效果。另外，D-山梨醇在硫辛酸溶解之前的加入，还使得主药硫辛酸的溶解速度加快，防止了制备过程中的降解变质。
3)磷酸氢二钠和磷酸组合使用起到了调节和稳定药液pH，以及助溶主药等作用，用量少，副作用少，经影响因素试验和高温灭菌试验后能够稳定pH值在合适的范围内。
4）将主药硫辛酸和阻聚剂赖氨酸在固体状态先行搅拌混合均匀后再溶于含有磷酸氢二钠和D-山梨醇的溶液中，看似麻烦，其实大大提到了硫辛酸溶解的速度和程度，辅料在最少使用量的前提下保证了硫辛酸的最大溶解度。
5）用严格控制残氧量替代了抗氧剂的使用。原研上市产品和国内多家上市产品均添加盐酸半胱氨酸，亚硫酸氢钠等抗氧剂，氧化剂能有效防止硫辛酸的氧化，但自身被氧化后会产生一定的杂质影响产品质量，并且盐酸半管氨酸被氧化后会使药液变黄，亚硫酸盐对人体有一定的危害。制剂领域的技术人员都直销，添加辅料越少，临床的应用安全性会大大提高。
本发明人为了更好地降低杂质含量，同时减少人体危害，在硫辛酸注射液中不添加任何抗氧剂，提供了一种全新的方法控制产品中的残氧量，确保产品质量，减少或避免杂质的产生。硫辛酸注射液制备工艺中贯穿这充氮保护，配液，溶解，灌封过程中全程充氮并监控残氧量，保证残氧量小于2%，起到了尽可能降低生产和存储中的氧化和降解。通过充氮严格控制残氧量的制法比加抗氧剂对产品控制杂质的效果更好，且抗氧剂本身被氧化了还会产生一定的杂质，因此采用充氮的方法无需添加抗氧剂，可有效减少产品在生产过程中杂质的产生。
6）通过条件优化，将药液最后pH值范围制定为8.0～8.3，终端灭菌条件改进为121，8min，即可获得环境耐受性好，质量稳定的注射液。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1每支0.3g/10mL，1000支
硫辛酸300g
赖氨酸350g
磷酸氢二钠25g
磷酸调节pH8.0～8.5
注射用水余量，补足至10L。
制备方法：
1）将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.0～8.5之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
实施例2每支0.3g/10mL，1000支
硫辛酸300g
赖氨酸400g
磷酸氢二钠25g
磷酸调节pH8.0～8.5
D-山梨醇30g
注射用水余量，补足至10L。
制备方法：
1）将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.1～8.3之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
实施例3每支0.3g/10mL，1000支
右旋硫辛酸300g
赖氨酸360g
磷酸氢二钠24g
磷酸调节pH8.1～8.3
D-山梨醇30g
注射用水余量，补足至10L。
制备方法：
1）将右旋硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的右旋硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.1～8.3之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
实施例4每支0.3g/10mL，1000支
右旋硫辛酸L-赖氨酸盐300g（以硫辛酸计）
L-赖氨酸一水合物200g（以赖氨酸计）
磷酸氢二钠28g
磷酸调节pH8.1～8.3
D-山梨醇40g
注射用水余量，补足至10L。
制备方法：
1）将右旋硫辛酸L-赖氨酸盐和L-赖氨酸一水合物在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的右旋硫辛酸L-赖氨酸盐和L-赖氨酸一水合物混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.1～8.3之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
实施例5每支0.3g/10mL，1000支
右旋硫辛酸300g
赖氨酸350g
精氨酸30g
磷酸调节pH8.1～8.3
D-山梨醇30g
注射用水余量，补足至10L。
制备方法：
1）将右旋硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入精氨酸和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的右旋硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.1～8.3之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
对比实施例1
硫辛酸3g
氨丁三醇3g
精氨酸0.1g
在氮气和避光条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后一次加入硫辛酸，精氨酸，混合搅拌均匀后加注射用水至100mL，并经过0.22μm微孔滤膜过滤后封装，121℃灭菌12min。
对比实施例2
硫辛酸3g
氨丁三醇3g
亚硫酸氢钠0.1g
在氮气和避光条件下，取上述量的氨丁三醇加入适量水中溶解后一次加入硫辛酸，亚硫酸氢钠，混合搅拌均匀后加注射用水至100mL，并经过0.22μm微孔滤膜过滤后封装，121℃灭菌12min。
试验例1高温灭菌试验
灭菌条件：流通蒸汽热压121℃灭菌12min，检测结果如下：
试验例2强光照射试验
在药物光照试验仪下，强度5000Lx，温度25±2℃，放置10天，检测结果如下：
试验例3稳定性试验
根据《中国药典》附录的稳定性试验指导原则，对最优组合的实施例3制得样品进行稳定性试验考察。
加速试验：将实施例3的样品，置于温度40℃，相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
长期试验：将实施例3的样品，置于温度25℃，相对湿度60%的条件下放置，分别于第6,12,18个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月数据进行比较。稳定性试验结果见下表：
试验例4不同配制药液方法用量的比较
固定硫辛酸和赖氨酸的用量不变，即：硫辛酸300g，赖氨酸360g，考察两种溶解方式产生的不同效果。
方法一：将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸，直至完全溶解。
监控结果：溶解时间为20min，磷酸氢二钠的用量为24g。
方法二：在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，首先加入磷酸氢二钠的质量与方法一的相同，即：24g。在此基础上，接着加入硫辛酸300g搅拌15min，再加入赖氨酸360g，搅拌15min，仍不溶解，补加磷酸氢二钠的量至40g时，主要物料才能全部溶解。
监控结果：溶解时间为60min，磷酸氢二钠的用量为36g，为方法一用量的1.67倍。
试验例5溶血试验、过敏性试验和血管刺激性试验
本发明同时进行了硫辛酸注射液对血管刺激性和溶血性实验研究，以实施例3样品为例，分析结果如下：
溶血试验：将硫辛酸注射液0.5mL加入到2%兔红细胞悬液中，连续观察6h，各管均未出现溶血现象。
过敏性试验：将硫辛酸注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致敏反应的测试，经两次激发给药后，均未观察到和搜，蜷缩，竖毛，呼吸困难，死亡等致敏现象，表明硫辛酸注射液对受试动物物致敏作用。
血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验使用硫辛酸注射液，其病理组织学结果表明：耳部正常结构存在，轻度水肿，耳静脉管壁完好，未见坏死，管腔内血液充盈，未见血栓，血管内皮细胞完好无脱落。相比于溶媒组的耳静脉病理形态学改变相似，未见显著血管刺激性反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种硫辛酸的液体制剂，其特征在于，包含主药硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂；其中，所述阻聚剂是赖氨酸；所述pH调节剂选自精氨酸或者磷酸氢二钠中的一种，且硫辛酸、阻聚剂、pH调节剂的质量比为1：0.5～2：0.01～0.1。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述硫辛酸可以是：α-硫辛酸，α-硫辛酸的L-赖氨酸盐，右旋硫辛酸，右旋硫辛酸的L-赖氨酸盐，左旋硫辛酸，左旋硫辛酸的L-赖氨酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的阻聚剂赖氨酸选自：L-赖氨酸，或者L-赖氨酸一水合物。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，硫辛酸：赖氨酸：精氨酸的质量比为1∶0.4～1.2∶0.04～0.06，或者硫辛酸：赖氨酸：磷酸氢二钠的质量比为1∶0.4～1.2∶0.04～0.06。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂还包括磷酸溶液，该磷酸溶液的浓度为0.1～0.3mol/L。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，阻聚剂除了赖氨酸之外，还可加入辅助阻聚剂D-山梨醇，其质量分数为赖氨酸质量的0.1～0.3倍。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，该制剂为注射液，包含主药硫辛酸，阻聚剂赖氨酸，辅助阻聚剂D-山梨醇，pH调节剂磷酸氢二钠及磷酸；其中，硫辛酸：赖氨酸：D-山梨醇：磷酸氢二钠的质量比为1：1.2：0.2：0.08，pH调节范围在8.0～8.5之间，残氧量为小于2%。
8.一种上述权利要求1～7中任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：先将磷酸氢二钠或者精氨酸溶于水中；再将硫辛酸和赖氨酸混合均匀后，一起溶于上述溶液中，搅拌均匀；根据需要加入抗氧剂和辅助阻聚剂，溶解澄清后，滴加0.1mol/L磷酸溶液调节pH值到8.0～9.0之间；精滤，灌封，灭菌，灯检，入库。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制剂为注射液，该注射液制备方法具体地包含如下步骤：
1）将硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合均匀，备用；
2）在配液罐中通入氮气饱和，时间在10～20min，再加入处方量70%的注射用水，加入磷酸氢二钠和D-山梨醇搅拌溶解，温度控制在35～40℃，再通入氮气饱和，控制残氧量小于2%；
3）在搅拌情况下加入步骤1的硫辛酸和赖氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0.1mol/L磷酸调节pH值到8.0～8.5之间，加入药用活性炭搅拌15min，脱碳，补足注射用水至全量；
4）依次经过0.45和0.22μm微孔滤膜精滤，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的残氧量小于2%，121℃灭菌8～15min，灯检，入库即得。
10.根据权利要求9的制备方法，所述硫辛酸和赖氨酸在搅拌机中混合之后，色泽须均匀，粒度须均一；所述磷酸溶液调节pH的范围优选为8.1～8.3；高温灭菌的条件为121℃，12min；药液灭菌后30min内迅速冷却至室温，冷却工艺包括但不限于迅速排除热蒸汽及冷水喷淋降温。
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