CN114432240A - 一种稳定不刺激的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种稳定不刺激的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法。本发明公开了一种酮咯酸氨丁三醇注射液，所述注射液包含酮咯酸氨丁三醇、山梨醇、甘油和注射用水。本发明通过构建酮咯酸氨丁三醇‑山梨醇复合体系，一方面提升酮咯酸氨丁三醇‑山梨醇的溶解度，另一方面通过复合体系的构建提升核心化合物的稳定性，避免白色结晶的析出。优选了各种辅料以及比例所得注射液体系稳定，长时间放置无肉眼可见的晶体析出，同时制剂适用范围广泛，并且制备方法简单，适合大规模工业化生产。

Description

一种稳定不刺激的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种稳定不刺激的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)是由美国Syntex公司开发的酮咯酸衍生物，于1990年上市，常用于大部分痛症缓解，能有效一直前列腺素的合成，具有阵痛、抗炎以及抑制血小板聚集的作用，其镇痛作用强烈，肌肉注射后镇痛强度相当于中的剂量的吗啡，作为镇痛药物其不具有常规止痛药的成瘾性，并且该药物即可以口服，也可以注射给药，效果显著。
酮咯酸氨丁三醇在各类型手术中广泛应用，尤其在各类手术以及术后治愈过程中应用广泛，其中酮咯酸氨丁三醇注射液用于骨科手术,镇痛效果良好,而且不良反应少,并且起效迅速，尤其在骨科损伤的早期能明显减少患者的疼痛感，并且不会造成患者的依懒性。
传统的酮咯酸氨丁三醇采用氯化钠作为渗透压调节剂，但是在实际使用过程中该制剂并不适合对钠限制的患者，另外传统酮咯酸氨丁三醇以乙醇作为溶液稳定剂，酮咯酸氨丁三醇不稳定，在安瓿瓶容易变色，安瓿瓶内壁析出白色结晶导致药品检验不合格，另外乙醇溶液的使用导致酮咯酸氨丁三醇注射液的适用群体显著减少，对乙醇过敏者以及服用头孢类药物的患者都不适合采用该制剂，同时乙醇具有神经刺激的作用，以此为溶剂时容易导致注射后患者注射部位长时间疼痛的问题，增加患者的痛苦，降低患者顺应性。另外，以乙醇为溶剂活性成分的稳定性较低，在长时间放置或者规模化生产过程中产品容易变质，有关物质的含量增加。
CN102846542A提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的处方及制备方法，通过采用胆固醇、油酸、油酸钠以及泊洛沙姆188等作为稳定剂，来解决酮咯酸氨丁三醇注射液的刺激性问题，同时提升注射液的稳定性，但是采用的稳定剂容易被氧化，并且采用的稳定剂相对价格高昂，显著增加了注射液的生产成本。
专利CN103830171公开了一种酮咯酸氨丁三醇注射液，采用乙醇为溶剂，氢氧化钠溶液为pH调节剂，显然该制剂难以解决注射液引起患者疼痛的问题。
因此，目前缺乏一种注射液放置稳定、注射液不易变色以及注射液过程不疼痛的酮咯酸氨丁三醇注射液。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过构建酮咯酸氨丁三醇-山梨醇复合物体系，提升酮咯酸氨丁三醇在溶液中的稳定性和溶解度，解决了传统酮咯酸氨丁三醇注射液不稳定的问题，另外复合物体系的构建配合注射用水-甘油溶剂的使用，解决了注射液长时间放置析出白点的问题，提升注射液的安全性，同时减少注射液的神经刺激，具体的，本发明采用如下技术方案：
本发明公开一种酮咯酸氨丁三醇注射液，，所述注射液包含酮咯酸氨丁三醇、山梨醇、甘油和注射用水，其中酮咯酸氨丁三醇与山梨醇的重量比为1:0.2-4，甘油与注射用水的重量比为1：5-50。
进一步优选的，所述注射液酮咯酸氨丁三醇与山梨醇的重量比为1:0.5-30，
甘油与注射用水的重量比为1：10-20。
进一步优选的，所述注射液的规格为1ml：30mg。
进一步优选的，所述注射液各组分及重量份如下：
Figure BDA0003531930440000021
进一步优选的，所述注射液保留3个月至少含有99％的酮咯酸氨丁三醇。
进一步优选的，所述注射液的包装材料为聚丙烯塑料安瓿或环烯烃聚合物塑料瓶。
本发明还要求保护一种权利要求1所述咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，具体的，采用如下制备方法：
4)称取处方量酮咯酸氨丁三醇，用适量乙醇溶解并搅拌至完全溶解，向溶解后的混合溶液中加入山梨醇，搅拌均匀，除去有机溶液得到咯酸氨丁三醇与山梨醇的复合物，将复合物干燥；
5)将步骤1)所得复合物加入到甘油和注射用水的混合体系中，不断搅拌、活性炭脱碳过滤、微孔滤膜过滤至溶液澄清；
6)灌装、高温灭菌、检验即得。
与现有技术相比，本发明取得了预料不到的技术效果：
本发明通过构建酮咯酸氨丁三醇-山梨醇复合体系，一方面提升酮咯酸氨丁三醇-山梨醇的溶解度，另一方面通过复合体系的构建提升核心化合物的稳定性，避免白色结晶的析出，所得注射液体系稳定，长时间放置无肉眼可见的晶体析出，同时制剂适用范围广泛，并且制备方法简单，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是，本发明实施例仅仅是用于解释本发明的技术方案，帮助公众理解本发明的具体内容，而不是对本发明的严格限制，本领域技术人员在理解本发明的基础上对技术方案的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1酮咯酸氨丁三醇注射液
Figure BDA0003531930440000031
注射液制备工艺
1)称取处方量酮咯酸氨丁三醇，加入适量乙醇，升高温度至52摄氏度，并搅拌至完全溶解，向溶解后的混合溶液中分批缓慢加入处方量山梨醇，搅拌均匀，将混合溶液置于旋转蒸发仪蒸馏除去乙醇得到咯酸氨丁三醇与山梨醇的复合物，将复合物干燥待用；
2)将步骤1)所得咯酸氨丁三醇与山梨醇的复合物加入到甘油和注射用水的混合溶液中，不断搅拌、活性炭脱碳过滤、微孔滤膜过滤至溶液澄清；
3)灌装、121.5℃灭菌20分钟、检验即得。
实施例2酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000041
制备方法同实施例1
实施例3酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000042
制备方法同实施例1，其中最终产品采用聚丙烯塑料安瓿包装
实施例4酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000043
制备方法同实施例1
实施例5酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000044
制备方法同实施例1
对比实施例1酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000051
将实施例1的甘露醇替换为丙二醇，其他制备方法同实施例1
对比实施例2酮咯酸氨丁三醇注射液
处方
Figure BDA0003531930440000052
制备方法同实施例1
对比实施例3酮咯酸氨丁三醇注射液
酮咯酸氨丁三醇 30g
甘露醇 15g
注射用水 添加至1L
制备方法同实施例1
对比实施例4酮咯酸氨丁三醇注射液
具体处方
Figure BDA0003531930440000053
制备方法同实施例1
对比实施例5酮咯酸氨丁三醇
具体处方
Figure BDA0003531930440000054
Figure BDA0003531930440000061
制备方法：
将酮咯酸氨丁三醇、乙醇和氯化钠加入到400mL注射用水中，搅拌器搅拌均匀直至有效成分完全溶解，向溶解有上述成分的溶液中添加氢氧化钠直至溶液pH值达到7.5，加入剩余的水溶液至700ml，加活性炭脱色，热过滤，微孔滤膜过滤，灌装、高温灭菌、检验得注射液。
二、验证所得酮咯酸氨丁三醇注射液的稳定性
有关物质按照高效液相色谱法(中国药典2020年版二部附录VD)测定，色谱条件及系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.575％磷酸氢铵溶液(加磷酸调节pH至3.0)一四氢呋喃(70:30)为流动相,检测波长为313nm,柱温40℃。
精密量取实施例1-5溶液1m1,置25m1量瓶中,加水-四氢呋喃(70:30)溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(避光贮存)；
精密量取对照品1-5溶液1m1置25m量瓶中,加水-四氢呋喃(70:30)稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液(避光贮存)。
测定法:精密量取本品溶液1m1,置于25m1量瓶中,加水-四氢呋喃(70：30)稀释至刻度,摇匀,精密量取20μ1,注入液相色谱仪,记录色谱图:另取对照品适量,精密称定,加水-四氢呋喃(70：30)制成每lm中约含酮咯酸氨丁三醇0.lmg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
加速试验：将样品置于温度为60℃±5℃，相对湿度为75±10％的恒温培养箱中，检测第0、6个月样品的含量以及有关物质的含量(％)。
可见异物及不溶性微粒
不溶性微粒检测参照《中国药典》(2020年版)—-不溶性微粒检査法(通则0903):可见异物检测参照《中国药典》(2020年版)-可见异物检查法(通则0904)。
将样品放置于4℃条件下，放置6个月，比较初始样品与6个月后样品的外观性状。
样品外观检测结果为表1：
表1实施例与对比实施例澄清度试验结果
序号 0个月 6个月
实施例1 澄清，无任何可见白点 澄清，无任何可见白点
实施例2 澄清，无任何可见白点 澄清，无任何可见白点
实施例3 澄清，无任何可见白点 澄清，无任何可见白点
实施例4 澄清，无任何可见白点 澄清，无任何可见白点
实施例5 澄清，无任何可见白点 澄清，无任何可见白点
对比实施例1 澄清，无任何可见白点 有少量白点
对比实施例2 澄清，无任何可见白点 有微量白点
对比实施例3 澄清，无任何可见白点 白点清晰可见
对比实施例4 澄清，无任何可见白点 白点较多，清晰可见
对比实施例5 澄清，无任何可见白点 有微量白点
澄清度试验展现出酮咯酸氨丁三醇与甘露醇的用量要控制在合理的范围内，甘露醇也是一种注射液溶剂，大量甘露醇的使用不会与酮咯酸氨丁三醇形成稳定复合物，且酮咯酸安定三醇与甘露醇的用量控制不合理会导致产品出现加白色结晶，另外酮咯酸氨丁三醇-甘露醇复合物体系需要在特定的溶剂体系下稳定，随意更换溶剂体系同样不能实现酮咯酸氨丁三醇的稳定。
稳定性加速试验测定结果，具体测定结果见表2
表2实施例与对比实施例加速试验杂质含量
Figure BDA0003531930440000071
Figure BDA0003531930440000081
稳定性试验证明，本发明实施例1-5所得制剂的稳定性明显优于对比实施例1-5，其中对比实施例5虽然稳定性较好，但是其所得制剂长时间放置会有白点产生，对患者健康安全造成隐患，另外大量乙醇溶液的使用造成注射过程中痛感增加，患者顺应性显著降低。

Claims (7)

1.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液包含酮咯酸氨丁三醇、山梨醇、甘油和注射用水，其中酮咯酸氨丁三醇与山梨醇的重量比为1:0.2-4，甘油与注射用水的重量比为1：5-50。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液酮咯酸氨丁三醇与山梨醇的重量比为1:0.5-3，甘油与注射用水的重量比为1：10-20。
3.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液的规格为1ml：30mg。
4.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液各组分及重量份如下：
Figure FDA0003531930430000011
5.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液保留3个月至少含有99％的酮咯酸氨丁三醇。
6.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液的包装材料为聚丙烯塑料安瓿或环烯烃聚合物塑料瓶。
7.一种权利要求1所述咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于，采用如下制备方法：
1)称取处方量酮咯酸氨丁三醇，用适量乙醇溶解并搅拌至完全溶解，向溶解后的混合溶液中加入山梨醇，搅拌均匀，除去有机溶液得到咯酸氨丁三醇与山梨醇的复合物，将复合物干燥；
2)将步骤1)所得复合物加入到甘油和注射用水的混合体系中，不断搅拌、活性炭脱碳过滤、微孔滤膜过滤至溶液澄清；
3)灌装、高温灭菌、检验即得。
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