KR20130109007A

KR20130109007A - 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20130109007A
Application number: KR1020127032850A
Authority: KR
Inventors: 안데차가 이그나시오 오르투사르; 구티에레스 마리오 오르투사르
Original assignee: 스페인 파르마 에스.에이.
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2011-05-18
Publication date: 2013-10-07
Also published as: BR112012029171B1; WO2011144677A1; CA2798575A1; EP2571488B2; EP2571488B1; SI2571488T1; ME01834B; PL2571488T3; ES2478491T3; MX2012013402A; ECSP12012274A; TN2012000487A1; CO6650419A2; BR112012029171A2; CN102892410A; MA34176B1; CY1115394T1; SI2571488T2; AU2011254583B2; WO2011144766A1

Abstract

이부프로펜 및 트로메타몰의 수용액을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물. 이 조성물은 오토클레이브 후, 활성성분의 최소한의 손실 및 불순물의 허용가능한 증가, 폴리프로필렌, PVC 및 폴리에틸렌과 같은 플라스틱으로 만들어진 컨테이너와 같은 다양한 종류의 컨테이너, 및 유리 컨테이너에서 증명된 특징을 보여준다. 이 조성물은 오토클레이브 받은 후, 관련된 모든 유럽 약전 및 USP의 기술 규격 (technical specification)을 여전히 준수한다.

Description

이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition of ibuprofen for injection}

본 발명은 2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid) (이부프로펜), 트로메타몰 및 NaCl을 포함하는 정맥투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid) (이부프로펜)은 하기의 화학식을 갖는 진통제, 해열제, 소염제이다:

이부프로펜은 1960년대 그의 발명 이후 매우 잘 알려진 의약품이며, 현재 다양한 상품명으로 진통, 염증 및 발열의 치료를 위하여 경구 투여용 약제학적 형태로 시판되고 있다.

이부프로펜은 (R) 또는 (S)의 거울상 이성질체 (enantiomer) 형태일 수 있으며, (S) 거울상 이성질체가 생물학적으로 활성임에도 불구하고, 생체 내에서 (R) 거울상 이성질체가 활성형 (S)로 전환되기 때문에, 제제 (preparation)의 대부분은 라세미 혼합물을 포함한다. 이하에서 "이부프로펜"은 (R) 또는 (S)의 거울상 이성질체 중 하나, 또는 라세미체 (racemate)를 의미한다.

그러나, 많은 장점에도 불구하고, 이부프로펜의 주된 결점 중 하나는 나쁜 수용해도이다. 이부프로펜은 pKa= 4.4인 모노프로트산 (monoprotic acid)이다. 따라서 그의 용해도는 pH에 밀접하게 관계되며, 산성 pH에서 78 ㎍/mL 부터, 염기성 pH에서 291 mg/mL 까지 변화할 수 있다. 그 결과, 이부프로펜의 특정 투여 제형 (dosage form), 특히 주사용 액상 제형의 개발이 문제시되어 왔다.

따라서, 예를 들면, 국제 공개 WO 03/039532 A1 및 WO 2005/065674 A1는 이부프로펜의 용해도를 개선하기 위하여, 아르기닌과 같은 아미노산을 포함하고, 7.8 미만의 pH 값을 갖는, 이부프로펜의 액상 약제학적 조성물을 기술한다. 그러나, 이 제제 (formulation)들은, 어느 정도까지 열 처리를 받는 것은 가능함에도 불구하고, 오토클레이브 (autoclave) 멸균 조건, 즉 일반적으로 121 ℃에서 15분 동안, 아르기닌이 분해되어, 예기치 못한 불순물을 발생시키기 때문에, 오토클레이브될 수 없다는 결점을 갖는다. 이는 그와 같은 제제는 주사용 약제학적 조성물을 위하여 첫번째 선택으로 사용되어야 하고 가장 바람직한 멸균 방법인, 전술한 오토클레이브 절차를 수행할 수 없다는 것을 의미한다.

이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물은 앞서 인용된 국제 공개 문헌에 기술된 제제에 따른 조성물로, 상품명 캘돌러 (Caldolor)로 이미 시판되었으며, 경증 내지 중증 (moderate to severe) 통증 및 발열에 적절한 치료로 권고된다. 이 제제는 400 또는 800　mg의 이부프로펜을 담는 유리병 안에, 약 pH 7.4에서, 1 mL의 용액 당, 주사용수 중 100 mg의 이부프로펜 (따라서 100　mg/mL의 이부프로펜 농도), 및 78 mg의 아르기닌을, 0.92:1의 아르기닌:이부프로펜의 몰비로 포함한다. 그러나, 이 제제는 직접적 사용의 경우 매우 농축된 것이며, 100 또는 200 밀리리터로의 후속 희석을 필요로 한다. 더욱이, 이미 언급한 바와 같이, 이는 오토클레이브될 수 없으며, 따라서 매우 고가의 무균 (aseptic) 생산이 필요하다.

pH가 7.8 - 8.2의 범위로 제한된, 8　mg/mL 농도의 이부프로펜 및 6.04　mg/mL 농도의 트로메타몰 (트리스-히드록시메틸-아미노메탄, tris-hydroxymethyl-aminomethane)을 포함하는 비경구용 (parenteral use) 약제학적 제제도 DE 199 12 436 A1 및 그의 후속 국제 공개 WO 00/56325로부터 공지되어 있다. 그러나,이 문헌은 기술된 성분의 농도의 다른 값, 또는 기술된 범위 외의 pH 값을 갖는 제제를 기술하지도 암시하지도 않는다. 또한, 이 문헌에 개시된 조성물 중 이부프로펜의 상대적으로 높은 함량은 이 조성물의 pH에서 이부프로펜의 용해도를 손상 (compromise)시킬 수 있고, 이 조성물의 멸균이 무균 여과 (sterile filtration)에 의해 수행되었다는 추가적인 사실은, 이 조성물이 오토클레이브기 내에서의 멸균에 적합하지 않았을 가능성이 있다는 것을 암시한다. 이 부적합성은 이하에서 보고된 비교 실험을 통해서도 입증되었다.

따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 과제는 선행기술에 개시된 조성물의 결점을 극복하고, 특히 이부프로펜의 손실 및 불순물 생성의 최소화 및 오토클레이브 과정 후에 약전 (pharmacopoeia)에서 허용가능한 한도로 남는 불순물 생성의 최소화로 오토클레이브를 가능하게 하는, 이부프로펜의 주사용 액상 제제를 제공하는 것이다. 그러나, 일부 이부프로펜 제제가 선행 기술에 기술됨에도 불구하고, 이들 제제가 오토클레이브 동안 분해되어, 예기치 못한 불순물을 생성시켜, 그들의 주사 용도를 배제시키는 화합물을 포함하기 때문에, 그들 중 어느 것도 오토클레이브될 수 없다는 어려움이 있다.

이러한 과제의 해결은 발명자가 1.8 내지 5.8 mg/ml 농도의 트로메타몰을 포함하며, pH가 7 보다 높고, 바람직하게는 pH 8.0 내지 9.0를 갖는, 이부프로펜이 2 내지 6 mg/mL이고, 바람직하게 약 4　mg/mL의 농도인 이부프로펜의 액상 조성물이, 놀랍게도 활성 성분의 손실을 최소화하며, 불순물을 적게 증가시켜, 허용가능한 한도내로 유지하면서 오토클레이브될 수 있으며, 따라서 이들이 주사용 약제학적 제제로서의 사용에 특히 적합하다는 것을 발견했다는 사실에 기초한다. 전술된 이 제제의 특징, 이들이 오토클레이브될 수 있으며, 오토클레이브 후, 활성 성분의 최소의 손실 및 허용가능한 불순물의 생성을 나타낸다는 것은, 각각 다른 정도까지이지만, 폴리프로필렌 (PP), PVC 또는 폴리에틸렌과 같은 플라스틱으로 만든 컨테이너 (container), 또한 유리 컨테이너와 같은, 각각 다른 종류의 컨테이너에서 입증되었다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 이부프로펜의 농도가 2 내지 6　mg/mL, 바람직하게는 약 4　mg/mL이고, 트로메타몰은 1.8 내지 5.8 mg/ml, 바람직하게는 약 3.8 mg/ml의 농도이며, 조성물의 pH는 7.0 내지 9.5인, 이부프로펜과 트로메타몰의 수용액을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 통증, 염증 또는 발열의 치료에 유용하다.

제2 양태에서, 본 발명은 통증, 염증 또는 발열의 치료를 위한 의약품의 생산에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 액상 약제학적 조성물은 2 내지 6 mg/ml, 바람직하게 약 4 mg/ml 농도의 이부프로펜, 1.8 내지 5.8　mg/ml, 바람직하게 약 3.8　mg/ml 농도의 트로메타몰 및, 바람직하게 약 7.7 mg/ml 농도의 NaCl을 요구하는, 보통 약 300 mOsm/kg의 적합한 등장성 (isotonicity)를 제공하는데 필요한 NaCl을 포함한다. 트로메타몰이 수성 용매 중 이부프로펜의 용출율 (dissolution rate) 증가에 기여하며, 용액 중 이부프로펜의 안정성 유지에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 조성물에서, 트로메타몰은 1.5 내지 5.8 mg/ml, 바람직하게 약 3.8 mg/ml의 농도로 첨가된다. 본 발명의 조성물의 pH는 그들이 담기는 컨테이너에 따라서 7.0 내지 12, 바람직하게 7.0 내지 9.5, 더 바람직하게 7.5 내지 9.0, 더욱더 바람직하게 8.0 내지 9.0이다. 바람직하게는 목적하는 pH에 도달될 때까지 NaOH/HCl를 이용하여 수행될 것이나, pH는 조절을 수행하기 위하여 당해 기술 분야에서 당업자에게 알려진 방법에 의하여 조절될 수 있다.

본 명세서의 전체에서, "오토클레이브 (autoclaving)"는 제제의 멸균을 가능하게 하는 모든 열적 방법 (thermal method), 특히, 2 내지 190 분의 시간 동안 110 내지 130 ℃의 온도, 보다 구체적으로, 15 내지 20 분의 시간 동안 120 내지 125 ℃ 온도로 제제를 처리하는 방법을 의미한다.

또한, 본 명세서의 전체에서, 전 단락에 따른 오토클레이브 절차를 수행한 후에, 그의 이부프로펜의 함량은 그 용액에 첨가된 최초 이부프로펜 함량의 95 % 이상인 경우, 주사용 용액은 열에 의한 멸균 또는 오토클레이브가 가능한 것으로 이해될 것이다.

다양한 포장재 (packaging material): 폴리에틸렌 (PE), 유리, 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 및 폴리프로필렌 (PP)로, 이부프로펜의 제제 및 오토클레이브에 대한 다양한 실험을 다양한 pH에서 수행하였다. 이와 관련하여, 명세서 전반에 걸쳐서, 본 발명의 조성물을 위한 포장재가 언급되는 때, 이것은 상기 조성물과 직접 접촉하는 재료로 이해된다는 것이 지적되어야 한다. 명백하게, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 컨테이너는 상이한 재료의 층으로 구성될 수 있으며, 이에 따라 본 발명에 따른 조성물과 직접적으로 접촉하지 않는 층은 명시된 것과 다른 조성을 가질 수 있다.

사용된 제제는 하기와 같았다:

- 이부프로펜 베이스 BASF: 4　mg/ml

- 트로메타몰 Merck: 3.8　mg/ml

- NaCl Esco: 7.7　mg/ml

하기의 실험 테스트에서 사용된 조성물을 제조하기 위하여, 50 ℃의 온도에서 부형제를 물에 먼저 첨가하였다. 그 뒤 이부프로펜을 교반 하에서 첨가하였으며, 약 한 시간의 교반 후에 이부프로펜은 완전히 용해되었다. 최종적으로, 경우에 따라, HCl 1N 및/또는 NaOH 1N를 이용하여 pH를 목적하는 값으로 조절하였다.

이 기초 제제 (base formulation)를 이용하여, 샘플을 하기의 pH 값으로 제조하였다: 6.5, 7.0, 7.5, 7.8, 8.0, 8.2, 8.5, 9.0 및 9.5. 이 제제 각각을 유리 컨테이너, 폴리프로필렌 (PP) 백 (bag), PVC 백 및 저밀도 폴리에틸렌 컨테이너로 포장하였다. 오토클레이브 검사에서, 유리 컨테이너, 폴리프로필렌 백 및 PVC 백을 이 과정에 대한 유럽 약전의 조건에 의해 명시된 바와 같이, 121 ℃에서 15분 동안 오토클레이브하였다. 폴리에틸렌 컨테이너는 110 ℃에서 3시간 동안 오토클레이브하였다. 동시에, 일렬의 (series) 비교 조성물 (comparative composition)의 상기와 동일한 조건으로, 그러나 DE 199 12 436 A1에 개시된 제제를 이용하여 제조하였다. 즉:

- 이부프로펜 베이스 BASF: 8　mg/mL

- 트로메타몰 Merck: 6.05　mg/mL

- NaCl Esco: 5.4　mg/mL

이 경우, 조성물을 하기의 pH 값: 7.8, 8.2 및 9.0 으로 조절하였으며, 각기 다른 재질의 100 mL 용량의 컨테이너만을 검사하였다.

얻어진 결과는 아래와 같았다:

1) 오토클레이브 후 검사 제제 중 불순물의 함량의 검사

불순물의 결정을 하기의 파라미터를 이용한 HPLC에 의한 분석을 통하여 수행하였다:

이동상 (Mobile phase): 이동상의 제조를 위하여, 3 ml의 암모니아를 1920 ml의 물에 용해시키고, 인산을 이용하여 pH = 2.5로 조절하였으며, 그 뒤 1080 ml의 아세토니트릴 (acetonitrile)을 첨가하였다.

유속 (Flow): 2.3　ml/min.

컬럼 (Column): C18, 150　mm x 4.6　mm, 5 ㎛.

검출 (detection): 214　nm.

주입량 : 10 ㎕.

온도 = 25 ℃

기간 = 40 분.

검사 샘플 (test sample) = 직접 주입.

표준 샘플 (Reference sample): 0.04 mg/ml의 농도의 이동상 중 이부프로펜의 표준 용액 (standard solution) (검사 샘플에 대하여 1.0%).

적합성 (Suitability) 용액: 4 ㎍/ml의 불순물 B 및 4 mg/ml의 이부프로펜을 포함함.

적합성 기준 (criterion): 이부프로펜과 불순물 B의 분해능 (resolution)이 2보다 높음.

다양한 컨테이너 중 다양한 제제로 얻은 결과는 하기의 표에 표시되며, 불순물을 HPLC 검사에서 그들의 해당 보존시간 (retention time) (Trr)으로 나타내고, 상기 불순물이 식별된 경우, 유럽 약전에 따른 해당 분석 인증(analysis certificate)에 따라 상기 불순물을 정의한, 문자 (A, J, N, 등)을 표시한다:

- pH 6.5:

유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 평균적으로, 불순물의 총 함량은 오토클레이브 전 약 0.10 % 부터 오토클레이브 후 0.12 %까지 변화한 반면, PVC 및 PP 컨테이너에 보관한 샘플에서는, 약 0.10 % 부터 0.15 %까지 변화하였으며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 (reference value) 미만인 것을 볼 수 있다.

- pH 7.0:

또 다시, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 평균적으로, 불순물의 총 함량은 오토클레이브 전 약 0.10 % 부터 오토클레이브 후 0.12 %까지 변화한 반면, PVC 및 PP 컨테이너에 보관한 샘플에서는, 약 0.10 % 부터 0.15 %까지 변화하였으며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 미만인 것을 볼 수 있다.

- pH 7.5:

이 pH에서, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 불순물의 총 함량은 오토클레이브 전 약 0.10 % 부터 오토클레이브 후 0.12 %까지 변화하는 반면, PVC 및 PP 컨테이너로 보관한 샘플에서는 약 0.10 % 부터 0.15 % 까지 변화하며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 미만인 것이 관찰된다.

- pH 8.0:

이 경우, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 불순물의 총 함량은 오토클레이브 전 약 0.10 %부터 오토클레이브 후 0.11 %까지 변화하는 반면, PVC 및 PP 컨테이너에 보관한 샘플에서는 평균적으로 약 0.10 % 부터 0.12 % 까지 변화하며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 미만이므로, 본 발명자들은 오토클레이브 후 결과적으로 수득된 불순물의 수준 (resultant level)의 더 적은 증가를 관찰한다.

- pH 8.5:

pH 8.5의 경우, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 불순물의 총 함량은 평균적으로 오토클레이브 전 약 0.10 %부터 오토클레이브 후 0.11 %까지 변화하는 반면, PVC 및 PP 컨테이너에 보관한 샘플에서는 약 0.10 % 부터 0.13 % 까지 변화하며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 미만이므로, pH 8.0에서 이미 관찰된 경향이 유지되는 것으로 보이며, 즉 오토클레이브 후 불순물의 수준이 더 적게 증가하는 것을 관찰한다.

- pH 9.0:

pH 9.0에서, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플에서, 불순물의 총 함량은 오토클레이브 후 거의 변함없이 유지되는 반면, PVC 및 PP 컨테이너에 보관한 샘플에서는 평균적으로, 약 0.10 % 부터 0.12 % 까지 약간 상승하며, 모든 경우에서, 0.20 %의 표준값 미만이므로, 종전 경향이 여전히 유지되는 것으로 나타난다.

- pH 9.5:

또한 pH 9.5에서, 유리 및 PE 컨테이너로 포장한 샘플은 오토클레이브 후 거의 변하지 않은 불순물의 함량을 나타낸 반면, PVC 및 PP 컨테이너로 포장한 샘플은, 상기 과정 후, 평균적으로 0.10 % 부터 0.11 %로 변화하여, 종전 pH 값에서보다 더 적은 증가를 나타낸다.

따라서, 오토클레이브 과정 후, pH가 증가할수록 불순물의 함량의 증가가 더 적어진다는 것을 결론 지을 수 있으며 이는 의심할 여지 없이 주사용으로 의도된 제제에 대해 주목할 만한 장점을 의미한다.

2) 오토클레이브 후 검사 제제 중 이부프로펜 함량의 검사:

불순물 함량과 같은 기타 파라미터와의 관련성을 간과하지 않으면서, 주사용 약제학적 조성물에서 오토클레이브 후 이부프로펜의 함량은 매우 중요한 파라미터라는 것은 의심할 여지가 없다. 본 목적을 위하여, 오토클레이브 후 이부프로펜의 최소한의 허용가능한 함량은 용액에 첨가된 최초 이부프로펜 함량의 95 %이상으로 간주한다.

오토클레이브 후, 제제에 남아있는 이부프로펜을 오토클레이브에 의해 초래된 손실을 평가하는 것에 의해 측정하였다. 이부프로펜의 측정은 또한 하기의 파라피터를 이용하는 HPLC에 의한 분석에 기초하였다:

이동상: 이동상의 제조를 위하여, 6 g의 트리플루오로아세트산을 600 ml의 물에 용해시키고, 희석한 수산화암모늄을 이용하여 pH = 3으로 조절하였다; 뒤이어 900 ml의 아세토니트릴을 첨가하였다.

유속: 1　ml/min.

컬럼: C18, 150　mm x 4.6　mm, 5　㎛.

검출: 254　nm.

주입량: 10　㎕.

온도= 25 ℃.

기간= 8 분.

검사 샘플: 이부프로펜의 검사샘플은 0.8 내지 1.0 mg/ml의 농도로 희석된다.

표준 샘플: 0.8 내지 1.0 mg/ml 농도의 이동상 중 이부프로펜의 표준 용액.

결과는 하기의 표에 표시한다.

불순물의 경우와 마찬가지로, 본 발명자들은 사용된 컨테이너에 따른 다양한 정도에도 불구하고, pH 증가에 따라 활성 성분 (이부프로펜)의 더 적은 손실을 얻는다는 경향을 관찰한다. pH 6.5에서, 이부프로펜의 손실이 모든 경우에서 증가된다. 그러나, pH 7.0에서, 이부프로펜의 손실은 유리 및 PE에 포장된 샘플 중에서는 이미 무시해도 될 정도인 반면, PP 및 특히 PVC에서는 여전히 유의적이다. pH 7.5에서, 이부프로펜의 손실은 PVC에서만 유의적이고, pH가 8.0과 동일하거나 높은 경우, 이부프로펜의 손실은 어떠한 컨테이너에서도 유의적이지 않다.

이러한 면에서, DE 문헌의 교시에 따라 생산한 조성물에 대하여 수행한 실험은 하기의 결과를 가져왔다:

관찰된 바와 같이, DE 문헌의 교시에 따라 제조한 조성물에서, 이부프로펜의 불완전 용해가 이미 오토클레이브 이전에 흔히 관찰되었고, 최초 이부프로펜 함량이 요구된 95 %의 최소값 미만이었으며, 한 경우에서는 90 %에도 거의 도달하지 않았다.이러한 결과는, 오토클레이브 후 어떠한 경우에도 요구된 95 %의 이부프로펜 최소 함량에 도달되지 못하였으며, 많은 경우 5 % 보다 높은 손실이 발견되었으므로, 오토클레이브 후에는 더 나쁘다. 결론적으로, 약 8 mg/ml 함량의 이부프로펜 및 약 6.05 mg/ml 함량의 트로메타몰을 갖는 조성물은 오토클레이브에 적합하지 않으며 그렇게 제조된 조성물은 고려된 pH에 따라서, 오토클레이브시 최초 첨가된 이부프로펜의 28 % 까지 손실할 수 있다.

3) 오토클레이브 후 검사 제제의 pH 변화의 검사:

상기 과정에 기인한 이 pH의 변화를 평가하기 위하여, 검사 제제의 pH를 포장 후에, 오토클레이브 없이 또는 오토클레이브 후에 측정하였다. 결과는 하기와 같다:

포장 후 오토클레이브되지 않은 제제와 오토클레이브된 제제의 비교에서, 다시 한번, 사용된 컨테이너에 따라 효과가 약간 다른 것이 나타난다: 일반적으로, pH = 6.5에서 본 발명자들은 오토클레이브 후, 제제의 일부 구성요소의 분해를 명확하게 나타내며, 알카리성 파생물 (derivative)을 생기게 하는 유의적인 pH 증가를 관찰한다. 그러나, 이 pH의 증가는 PE에 보관된 샘플에서 매우 유의적이고, PVC 및 PP에 보관된 샘플에서는 덜 유의적이며, 유리에 보관된 샘플에서는 거의 관찰되지 않는다. 더욱이, 검사된 제제의 최초 pH가 증가됨에 따라, 오토클레이브 후의 이 pH의 증가는 점진적으로 감소하며, 따라서 사용된 컨테이너에 따라 특정 pH 값에서는 거의 관찰되지 않는다: pH 감소를 거의 관찰할 수 없는 각기 다른 컨테이너 중 샘플의 제제는:

- 유리의 경우, pH = 6.5 부터 개시되고

- PP의 경우, pH = 7.0 부터 개시되며, 및

- PVC의 경우, pH= 7.5 부터 개시되나,

PE의 경우, 약 9.5의 pH 값에서 약 0.1 단위 값으로 감소됨에도 불구하고, 상기 증가를 거의 관찰할 수 없는 (barely observable) 것으로 간주할 수 없다.

4) 비가시적 입자 ( sub - visible particle )의 조사:

제제 중 비가시적 입자도 오토클레이브 전과 후에 측정하였다. 이 조사는 비가시적 입자 계수기에서의 이 파라미터의 직접적 측정에 의해 수행하였다. 유럽 약전에 따른 규격 (specification)은 하기와 같다:

100　ml 경우:

≤ 6000 입자/컨테이너 (part./container) ≥10 ㎛

≤ 600 입자/컨테이너 ≥25 ㎛

200　ml 경우:

≤ 25 입자/ml ≥10 ㎛

≤ 3 입자/ml ≥25 ㎛

시험된 제제에서의 얻은 결과는 하기와 같다:

^(*1) 현탁액 중 가시적인, 다량의 입자 및 섬유 (filament)를 나타냄.

어떠한 경우에도 유리에서 제제의 허용 가능한 pH 범위가 검사된 모든 pH 값, 즉 6.5 내지 9.5를 포함한다는 것으로 결론 지어짐에도 불구하고, 제제가 유리 컨테이너에 포장되는 때에는, 모든 경우에서, 비가시적 입자의 수준은 규격 내이며, 특히 오토클레이브된 제제의 경우, 제제의 pH가 증가함에 따라, 상기 입자가 더 낮은 수준으로 나타나는 경미한 경향을 이 표에서 볼 수 있다.

그러나, PP, PVC 및 PE에 포장된 제제의 경우, 높은 pH 수준 (pH = 9.5)은, 특히 PVC의 경우, 오토클레이브된 제제에서 비가시적 입자의 양을 증가시키고, PP 및 PE의 경우 그 정도가 더 작다. 따라서 이 물질들의 경우에서, 제제의 허용가능한 pH 범위는 6.5 내지 9.0을 포함한다.

따라서, 일반적으로, 본 발명에 따른 이부프로펜의 주사용 제제가 pH 7.0 내지 9.5로 사용될 수 있으나, 본 발명의 가장 바람직한 구체예는 예를 들면 하기와 같다고 결론지을 수 있다:

- 제제가 유리 컨테이너 중에 있는 경우: 제제의 pH는 7.0 내지 9.5, 더 바람직하게 8.0 내지 9.0, 및 가장 바람직하게 약 8.5이고;

- 제제가 PE 컨테이너 중에 있는 경우: 제제의 pH는 7.0 내지 9.0, 더 바람직하게 8.0 내지 9.0, 및 가장 바람직하게 약 8.5이며;

- 제제가 PP 컨테이너 중에 있는 경우: 제제의 pH는 7.5 내지 9.0; 더 바람직하게 8.0 내지 9.0, 및 가장 바람직하게 약 8.5이고;

- 제제가 PVC 컨테이너 중에 있는 경우: 제제의 pH는 8.0 내지 9.0, 및 더 바람직하게 약 8.5이다.

이 제제들은 본 발명의 제제가 오토클레이브 받을 때에, 불순물 함량의 증가, pH의 변화 또는 비가시적 입자의 증가와 같은 조성물의 다른 중요한 파라미터의 허용가능한 변화와 함께, 오토클레이브 후 허용가능한 값 내에서 활성 성분의 농도 수준을 유지할 수 있다.

Claims

이부프로펜의 농도는 2 내지 6 mg/ml, 트로메타몰의 농도는 1.8 내지 5.8 mg/ml이며, pH는 7.0 내지 9.5인 것인, 이부프로펜 및 트로메타몰의 수용액을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 이부프로펜의 농도는 약 4 mg/ml인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 트로메타몰의 농도는 약 3.8 mg/ml인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 110 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서, 2 내지 190 분 동안 오토클레이브 (autoclave)를 이용한 열에 의한 멸균이 가능한 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 상기 조성물은 121 ℃의 온도에서 15 분 동안 오토클레이브를 이용한 열에 의한 멸균이 가능한 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 유리 컨테이너 (container)에 제공되는 경우, pH는 7.0 내지 9.5인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 폴리에틸렌 컨테이너에 제공되는 경우, pH는 7.0 내지 9.0인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 폴리프로필렌 컨테이너에 제공되는 경우, pH는 7.5 내지 9.0인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 PVC 컨테이너에 제공되는 경우, pH는 8.0 내지 9.0인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8.5인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 약 300 mOsm/kg의 오스몰농도 (osmolality)를 부여하기 위하여 필요한 양의 염을 더 포함하는 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 11에 있어서, 상기 염은 약 7.7mg/ml 농도의 NaCl인 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 염증 또는 발열의 치료에 사용하기 위한 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 13에 있어서, 100 ml 또는 200 ml의 컨테이너에 제공되는 것인 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
통증, 염증 또는 발열의 치료를 위한 의약의 제조에서의 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.