ES2478491T5

ES2478491T5 - Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección

Info

Publication number: ES2478491T5
Application number: ES11720479.2T
Authority: ES
Inventors: Ignacio ORTÚZAR ANDÉCHAGA; Mario ORTÚZAR GUTIÉRREZ
Original assignee: Genfarma Laboratorio SL
Current assignee: Genfarma Laboratorio SL
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2011-05-18
Publication date: 2017-11-21
Anticipated expiration: 2031-05-18
Also published as: AU2011254583A1; US20130231390A1; IL222497A0; SMT201400103B; CN102892410B; ECSP12012274A; CN102892410A; DK2571488T4; BR112012029171A2; EP2571488A1; MX2012013402A; UA103290C2; BR112012029171B1; JP6018048B2; PL2571488T3; TN2012000487A1; RU2012154628A; RS53408B2; WO2011144766A1; KR20130109007A

Description

Composición fannacéutica de ibuprofeno para inyección Campo de la invención. La presente invención se refiere a una composición fannacéutica para uso intravenoso que comprende ácido 2-(4

5 isobutilfenil)-propiónico (ibuprofeno), trometamol y CINa

Antecedentes de la invención

El ácido 2-(4-isobutilfenil}-propiónico (ibuprofeno) es un farmaco antiinflamatorio analgésico antitérmico que tiene la

siguiente fórmula química:

15 El ibuprofeno es un farmaco muy conocido desde su invención en los años 1960, yen la actualidad se comercializa para el tratamiento del dolor, inflamación y fiebre, bajo una diversidad de nombres comerciales en formas farmacéuticas de administración oral.

El ibuprofeno puede presentarse como los enantiómeros (R) o (5), y aunque el enantiómero (S) es el biológicamente activo, sin embargo la mayoría de preparaciones contienen la mezcla racémica, ya que el enantiómero (R) se convierte 20 en la forma activa (5) in vivo. A lo largo de la presente memoria descriptiva , por quot;ibuprofenoquot; se entenderá cualquiera de ambos enantiómeros, (R) o (S), o el racemato.

A pesar de sus múltiples ventajas, uno de los principales inconvenientes del ibuprofeno es, sin embargo, su escasa

solubilidad en agua. El ibuprofeno es un ácido monoprótico con pKa= 4.4. Por ello, su solubilidad está estrechamente

relacionada con el pH, y puede variar desde 78 microgramoslml a pH ácido hasta 291 mglml a pH básico. A

25 consecuencia de ello, el desarrollo de ciertas formas de dosificación de ibuprofeno, en particular formas de dosificación líquidas para uso inyectable, ha sido dificultoso

Asi, por ejemplo, en las publicaciones internacionales WO 031039532 A1 Y WO 20051065674 A1 se han descrito

composiciones fannacéuticas liquidas de ibuprofeno que incluyen aminoácidos tales como arginina para mejorar la

solubilidad del ibuprofeno, y que tienen valores de pH inferiores a 7.8. Sin embargo, estas formulaciones tienen el

30 inconveniente de que, si bien pueden ser sometidas a un tratamiento ténnico hasta cierto grado, sin embargo no pueden ser autoclavadas ya que en las condiciones de la esterilización por autoclave, esto es, generalmente durante 15 minutos a 121°C, la arginina se descompondria generando impurezas imprevisibles_ Ello ocasiona que tales formulaciones no puedan ser sometidas al citado procedimiento de autoclavado, que es el procedimiento de esterilización que debe ser utilizado como opción primera y mas recomendable en cualquier formulación farmacéutica inyectable

35 Existe en el mercado una composición fannacéutica inyectable de ibuprofeno con el nombre comercial de Caldolor cuya composición está de acuerdo con la formulación descrita en las publicaciones internacionales arriba explicadas, y que esta indicada para el tratamiento del dolor moderado a severo y para la fiebre. Tal formulación contiene, por 1 mL de disolución, 100 mg de ibuprofeno en agua para inyección (por tanto a una concentración de 100 mg/mL de ibuprofeno) y 78 mg de arginina, a una relación molar de 0,92:1 arginina:ibuprofeno, en viales de vidrio que contienen 400 u 800 mg

40 de ibuprofeno, ya un pH de alrededor de 7,4. Esta formulación, sin embargo, es muy concentrada para uso directo y necesita de su posterior dilución hasta 100 ó 200 mililitros. Además, como se ha indicado anteriormente, no puede ser autoclavada lo que obliga a fabricar asépticamente con un coste económico elevado

También se conocen, a partir de la publicación de patente DE 199 12436 A1 Y su subsiguiente publicación internacional WO 00156325 , formulaciones farmacéuticas para uso parenteral que contienen ibuprofeno en una concentración de 8 45 mglmL y trometamol (tris-hidroximetil-aminometano) en una concentración de 6,04 mglmL, estando limitado el pH al intervalo 7,8 -8,2. Sin embar90, en este documento no se describen ni se sugieren fonnulaciones ni con otros valores de concentración de los componentes indicados, ni con valores de pH fuera del intervalo citado. Además, su concentración relativamente elevada en ibuprofeno puede comprometer la solubilidad del mismo al pH de la composición, y adicionalmente el hecho de que la esterilización de estas composiciones fue realizada, según especifica

50 el propio documento, mediante filtración en condiciones estériles, sugiere que estas composiciones posiblemente no serían aptas para ser autoclavadas. Esta falta de adecuación de las composiciones aquí descritas a esterilización mediante autoclavado ha sido demostrada mediante ensayos experimentales que son descritos más adelante

Resumen de la invención

En consecuencia, el problema a ser resuelto por la presente invención es el de proporcionar formulaciones liquidas inyectables de ibuprofeno que superen los inconvenientes de las composiciones divulgadas en la técnica anterior, y en particular que pennitan ser autoclavadas con una pérdida de ibuprofeno minima y una producción de impurezas y otros

5 parámetros de interés farmacéutico que se mantengan dentro de los limites aceptables en farmacopea tras el proceso de autoclavado. Si bien existe un determinado número de formulaciones de ibuprofeno descritas en la técnica anterior, sin embargo difícilmente ninguna de ellas será autoclavable por incluir en su formulación compuestos que se degradan durante el autoclavado dando lugar a impurezas imprevisibles, lo que las inhabilita para su uso para inyección

La solución a este problema se basa en que los inventores han identificado que composiciones liquidas de ibuprofeno

10 en las que este principio activo está en una concentración de entre 2 y 6 mg/mL, y preferiblemente aproximadamente 4 mgfmL, que comprenden trometamol a una concentración entre 1.8 y 5.8 mg/ml, y que tienen un pH de 8,0 a 9,0, sorprendentemente pueden ser autoclavadas con una pérdida de principio activo minima y un escaso incremento de impurezas que se mantienen dentro de limites aceptables, por lo que son particularmente aptas para su uso como formulación farmacéutica inyectable. Las propiedades citadas de estas formulaciones de ser autoclavables, exhibiendo

15 una pérdida de principio activo mínima y una producción de impurezas aceptable tras el autoclavado, han sido demostradas en distintos tipos de envases, tales como envases de material plástico del tipo polipropileno (PP), PVC ó polietileno, aunque también en envases de vidrio, si bien con distinta extensión en cada uno de ellos

Por tanto, un primer aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ibuprofeno y trometamol, en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6

20 mgfmL, y preferiblemente alrededor de 4 mg/mL, el lrometamol está en una concentración entre 1.8 y 5.8 mgfml, y preferiblemente de alrededor de 3.8 mg/ml, y el pH de dicha composición está entre 8,0 y 9,0 Estas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.

En un segundo aspecto, la invención se dirige al uso de las composiciones anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre .

25 Descripción detallada de la invención

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, por tanto, comprenden ibuprofeno en una concentración entre 2 y 6 mg /ml , y preferiblemente de alrededor de 4 mgfml, trometamol a una concentración entre 1,8 Y 5,8 mg/ml, preferiblemente alrededor de 3,8 mg/ml , y el NaCI necesario para aportar la isotonicidad adecuada que habitualmente es de alrededor de 300 mOsmfkg, lo que implica una concentración de NaCI de preferiblemente alrededor de 7,7 mg/ml 30 Según se cree, el trometamol ayuda a incrementar la velocidad de disolución del ibuprofeno y también ayuda a mantener la estabilidad del ibuprofeno en disolución. En las composiciones de la invención, eltrometamol se añade a una concentración entre 1,8 Y 5,8 mg/ml, siendo la concentración preferible alrededor de 3,8 mgfml. El pH de las composiciones de la invención está entre 8,0 y 9,0, Y lo más preferiblemente alrededor de 8,5, dependiendo del envase en que sean presentadas. El pH puede ser ajustado con cualquier medio conocido por el experto en la técnica para

35 realizar dicho ajuste, aunque preferiblemente se hará con NaOH/HCI hasta conseguir el pH deseado.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, por quot;autoclavado' se entiende cualquier procedimiento térmico que posibilite la esterilización de la formulación, y en particular a un procedimiento durante el cual se somete a las formulaciones a una temperatura entre 11 0 Y 130°C durante un tiempo de 2 a 190 minutos, y más en particular a una temperatura entre 120 y 1250C durante un tiempo de 15 a 20 minutos

40 También, a lo largo de la presente memoria descriptiva se entenderá que una solución para inyección es esterilizable por calor o quot;autoclavablequot; cuando, tras haber sido sometida a una procedimiento de autoclavado según el párrafo anterior, su contenido en ibuprofeno, obtenido mediante valoración, es de al menos el 95% del valor inicial.

Ensayos experimentales

Se realizaron diversos ensayos experimentales de formulac ión y autoclavado de ibuprofeno, en distintos materiales de

45 acondicionamiento: polietileno (PE), vidrio, cloruro de polivinilo (PVC) y polipropileno (PP), a diferentes pH. A este respecto, debe puntualizarse que, a lo largo de la presente memoria descriptiva, cuando se hace referencia al material de acondicionamiento para las composiciones de la invención, debe entenderse el material que está en contacto directo con dichas composiciones. Obviamente, los envases que contienen las composiciones según la invención pueden estar compuestos por capas de distintos materiales, de tal modo que las capas que no están en contacto directo con las

50 composiciones según la invención pueden tener composición diferente a la indicada

La formulación utilizada fue la siguiente:

Ibuprofeno base BASF: 4 mg/ml Tromelamol Merck: 3.8 mg/ml NaCI Esco: 7.7 mg/ml

Para preparar las composiciones utilizadas en los ensayos experimentales, se añadieron en primer lugar los excipientes en agua atemperada a 50°C. Posteriormente se añadió el ibuprofeno, que tras aproximadamente una hora de agitación 5 quedó totalmente disuelto. Finalmente, se ajustó el pH al valor deseado, utilizando para ello HCI 1 N o NaOH 1 N, según el caso

Con esta formulación base se prepararon muestras a los siguientes valores de pH: 6,5, 7,0, 7,5, 7,8, 8,0, 8,2, 8,5, 9,0 Y 9,5. Cada una de estas formulaciones se acondicionó en envases de vidrio, bolsas de polipropileno (PP), bolsas de PVC y envases de polietileno de baja densidad. En las pruebas de autoclavado, los envases de vidrio, las bolsas de

10 polipropileno y las bolsas de PVC se autoclavaron a 121°C durante 15 minutos, tal como establecen las condiciones de la Farmacopea Europea para este proceso. Los envases de polietileno se autoclavaron a 110°C durante 3 horas. En paralelo, se preparó una serie de muestras comparativas, realizadas en las mismas condiciones que las anteriores, pero con la siguiente composición, de acuerdo con el documento DE 199 12436 A 1.

Ibuprofeno base BASF: 8 mg/ml

15 Trometamol Merck: 6.05 mg/ml

NaCI Esco: 5.4 mg/ml

En este caso, las composiciones para ensayo a efectos comparativos fueron ajustadas a los siguientes valores de pH: 7.8, 8.2 Y 9.0, Y se ensayaron únicamente en recipientes de 100 mi de capacidad de distintos materiales

Los resultados obten idos fueron los siguientes :

20 1) Estudio del contenido en impurezas de las formulaciones en estudio tras el autoclavado: La determinación de impurezas se realizó mediante análisis por HPLC utilizando los siguientes parámetros: Fase móvil: Para la preparación de la fase móvil se disolvieron 3 mi de amoniaco en 1.920 mi de agua y se llevó a pH :;: 2,5 con ácido fosfórico; a continuación se añadieron 1.080 mi de acetonitrilo.

Caudal: 2,3 mUmin

25 Columna : C18, 150mmx4,6mm, 5~m. Detección: 214 nm Volumen de inyección· 10 ¡JI Taquot;, 250C

Duración = 40 minutos.

30 Muestra problema: Inyección directa. Muestra de referencia: Disolución estándar de ibuprofeno en fase móvil a una concentración de 0,04 mg/ml (1 ,0% respecto a la muestra problema). Disolución de adecuabilidad: Contiene 4 IJg/ml de impureza B y 4 mg/ml de ibuprofeno. Criterio de adecuabil idad: La resolución entre el ibuprofeno y la impureza B es mayor que 2

35 Los resultados obtenidos por las distintas formulaciones en los distintos envases fueron los que se muestran en las tablas siguientes, en las que las impurezas se indican por su tiempo de retención (Trr) correspondiente en la prueba de HPLC y, cuando dicha impureza ha sido identificada, se indica también la letra (A, J, N, etc.) que define tal impureza según el certificado de análisis correspondiente según la Farmacopea Europea·

-: oH 65· Se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE , el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12% después de autoclavar, mientras que en las conten idas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en lodos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%

Impurezas (%) Sin Autoclavar: Autoclav adas

Tquot;: Vidrio 100ml Vidrio 200ml Vidrio 100ml Vidrio 200ml

0.20: NO NO 0.01 0.02

0.31 (Imp N): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (ImpA): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0.10 0.10 0.11 0.12

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: PE PE PE PE

100 mi: 200 mi 100 mi 200 mi

0.20: NO NO 0.02 0.02

(lmpJ)

0.31 (lmpN): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.02 0.01 0.02

0.93 (ImpA): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND

Totales: 0.10 0.10 0.11 0.12

-: pH70:

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: Vidrio Vidrio Vidrio Vidrio

100ml: 200ml 100ml 200ml

0.20: ND ND 0.02 0.02

0.31: 0.06 0.06 0.06 0.06

(Imp N)

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (Imp A): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND

Totales: 0.10 0.10 0.12 0.12

Impurezas (%) Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: PE 100 mi PE 200 mi PE 100 mi PE 200 mi

0.20 (Imp J): ND ND 0.02 0.02

0.31 (Imp N): 0.06 0.06 0.06 0.06

058: 002 002 002 002

0.93 (Imp A): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND

Totales: 0.1 0 0.1 0 0.1 2 0.1 2

De nuevo se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%

-: pH 7 5:

Impurezas (%)

Sin Aut oclavar: Autoclavadas

Tn: pve 100ml pve 200ml PP 100ml PP 200ml pve 100ml pve 200ml PP 100ml PP 200ml

0.20 (lmpJ): ND ND ND ND ND 0.01 0.01 0.01

0.31 (lmpN): 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (ImpA): 0.02 0.02 0 .02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND 0.05 0.03 0.04 ND

Tolales: 0.10 0.1 0 0.10 0.1 0 0.15 0.13 0.15 0.11

Impurezas (%) Sin Autoclavar Tquot; Vidrio 100ml 0.20 ND 0.31 0.06 (Imp N) 0.58 0.02 0.93 0.02 (Imp A) 1.83 ND Tolales 0.1 0: Vidrio 200ml ND 0.06 0.02 0.02 ND 0.10 Autoclav adas Vidrio 100ml 0.01 0.06 0.02 0.02 ND 0.11 Vidrio 200ml 0.01 0.06 0.02 0.02 ND 0.11

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: PE PE PE PE

100 mI: 200 mI 100 mI 200 mI

0.20 (Imp J): ND ND 0.02 0.02

0.31 (Imp N): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (Imp A): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND

Tolales: 0.10 0.10 0.12 0.12

También a este pH se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%.

5 -pH 80·

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: Vidrio Vidrio Vidrio Vidrio

100ml: 200ml 100ml 200ml

0.20: NO NO 0.01 0.01

0.31

0.06
0.06
0.06
0.06

(ImpN)

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93

0.02
0.02
0.02
0.02

(ImpA)

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0.10 0.10 0.11 0.11

Impurezas (%) ¡Sin Autoclavar ¡.Autoclavadas

PE 100 mi: PE 200 mi PE 100 mi PE 200 mi

0_20 (ImpJ): NO NO 0_01 NO

0_31 (ImpN): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (ImpA): 0_02 0_02 0_02 0_02

1_83: NO NO NO NO

Totales: 0_1 0 0_1 0 0_11 0_10

En este caso se observa un menor aumento en el nivel de impurezas resultante tras el autodavado, puesto que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa en promedio de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.11% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.12%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0_20%

-: pH85:

Impurezas (%)

Sin Autoclava r: Autoclavadas

rquot;: Vidrio Vidrio Vidrio Vidrio

100ml: 200ml 100ml 200ml

0.20: NO NO NO NO

0.31

0.06
0.06
0.06
0.06

(I mpN )

0.58: 0.01 0.02 0.02 0.02

0.93

0.02
0.02
0.02
0.02

(ImpA)

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0.09 0.1 0 0.10 0.10

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

rquot;: PE PE PE PE

100 mi: 200 mi 100 mi 200 mi

0.20 (ImpJ): NO NO NO NO

0.31 (ImpN): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.01 0.02 0.02 0.02

0.93 (ImpA): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0.09 0.10 0.10 0.10

En el presente caso de pH 8.5 parece mantenerse la tendencia ya observada a pH 8,0 de que se observa un menor aumento del nivel de impurezas tras el autoclavado, puesto que en las muestras envasadas en envases de vidrio y de

5 PE, el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.11% después de autoclavar, mientras que en las conten idas en envases de PVC y PP, pasa en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.13%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%.

-: pH 9 O

Impurezas (%) Sin Autoclavar rquot; pve pve 100ml 200ml 0.20 NO NO: PP 100ml NO PP 200ml NO Autoclavadas pve pve 100ml 200ml NO NO PP 100ml NO PP 200ml NO

(Imp J)

0.31 (Imp N): 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06

0 .58: 0.02 0.02 0.06 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02

0.93 (Imp A): 0.02 0.02 0.06 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03

1.83: ND ND ND ND 0.01 ND 0.04 0.02

Totales: 0.10 0.10 0.18 0.09 0.11 0.10 0.14 0.13

Impurezas (%) Sin Autoclavar Tquot; Vidrio 100ml 0.20 ND 0.31 0.06 (Imp N) 0.58 0.02 0.93 0.02 (Imp A) 1.83 ND Totales 0.10: Vidrio 200ml ND 0.06 0.02 0.02 ND 0.10 Autoclavadas Vidrio 100ml ND 0.06 0.02 0.02 ND 0.10 Vidrio 200ml ND 0.06 0.01 0.02 ND 0.09

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: PE PE PE PE

100 mi: 200 mi 100 mi 200 mi

0.20 (Imp J): ND ND ND ND

0.31 (Imp N): 0.06 0.06 0.06 0.06

0.58: 0.02 0.01 0.01 0.02

0.93 (Imp A): 0.02 0.02 0.02 0.02

1.83: ND ND ND ND

ITotales 10.10 009 010

1 .

A pH 9.0 parece seguirse manteniendo la tendencia anterior, ya que en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas practicamente se mantiene constante tras el autoclavado, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, aumenta ligeramente en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.12%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%

-: pH 95:

Impurezas (%)

Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: Vidrio Vidrio Vid rio Vid rio

100ml: 200ml 100ml 200ml

0.20: NO NO NO NO

0.31

0.06
0.06
0.06
0.06

(Imp N)

0.58: 0.02 0.01 0.02 0.02

0.93

0.02
0.02
0.02
0.02

(Imp A)

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0.10 0.09 0.10 0.10

Impurezas (%) Sin Autoclavar: Autoclavadas

Tquot;: PE 100 mi PE 200 mi PE 100 mi PE 200 mi

0_20 (ImpJ): NO NO NO NO

0.31 (ImpN): 0 .06 0.06 0.06 0.06

O_58: 0_02 0_02 0_02 0_02

0_93 (ImpA): 0 .02 0.02 0.02 0.02

1.83: NO NO NO NO

Totales: 0_10 0_1(} 0_10 0_10

De nuevo a un pH de 9,5, las muestras envasadas en envases de vidrio y PE muestran un contenido en impurezas prácticamente inalterado tras el autoclavado, mientras que las envasadas en envases de PVC y PP muestran, tras dicho

5 proceso, un menor incremento que a pH anteriores, pasando en promedio de 0.10% a 0_11 % En consecuencia, es posible concluir que, tras el proceso de autoclavado, el incremento en el contenido en impurezas es menor a medida que aumenta el pH, lo que indudablemente supone una ventaja apreciable para unas formulaciones previstas para su uso en inyección

2) Estudio del contenido en ibuprofeno de las formulaciones en estudio tras el autoclavado: 10 Sin desdeñar la importancia que, para una composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección pueden tener parámetros tales como contenido en impurezas u otros, no cabe duda de que el contenido remanente de ibuprofeno tras

el autoclavado es de una gran importancia, considerándose que el contenido mínimo aceptable para este uso debe ser de al menos el 95% del conten ido in icial Tras el autoclavado, el ibuprofeno remanente en las formulaciones fue valorado para evaluar la pérdida producida por el

15 autoclavado_La determinación de ibuprofeno se realizó asimismo mediante analisis por HPLC utilizando los siguientes

parametros· Fase móvil: Para la preparación de la fase móvil, se disolvieron 6-g de acido trifluoroacético en 600 mi de agua y se llevó a pH o:: 3 con hidróxido amónico diluido; a continuación se añadieron 900 mi de acetonitrilo.

Caudal: 1 ml/min

20 Columna : C18, 150 mm x4,6 mm, 51Jm. Detección: 254 nm Volumen de inyección: 10!J1.

Ta;:: 250C. Duración;:: 8 minutos

25 Muestra problema: La muestra problema de ibuprofeno se diluye hasta una concentración entre 0,8 y 1,0 mg/ml Muestra de referencia: Disolución estándar de ibuprofeno en fase móvil a una concentración entre 0,8 y 1,0 mgfml. Los resultados se muestran en la tabla siguiente:

pH: Material Volumen Valoración sobre 4 mgfml (Sin Autoclavar) % Valoración % sobre 4 mg/ml (Autoclavadas) Variación ibuprofeno de tras autoclavado (%)

6.5: pve 100 mI 101.8 83_6 -17_9%

200ml: 101_0 85_2 -15_6%

PP: 100ml 100.9 94.0 -6.8%

200ml: 102_6 97 _6 -3_3%

Vidrio: 100 mI 102_7 92_0 -10.4%

200m!: 101.6 93.5 8.0%

PE: 100 mI 100.3 94.5 -5.8%

200m!: 99.8 96.4 -3.4%

7.0: pve 100 mI 102.8 89_8 -12_6%

200m!: 103.2 93.6 -9.3%

PP: 100ml 103_0 97 _9 -5_0%

200ml: 101 .0 99.4 -1 .6%

Vidrio: 100 mI 102_0 103_3 +1_3%

200ml: 103.4 104_1 +0.7%

PE: 100 mI 100_7 100_8 +0_0%

200m!: 102.2 102.2 +0.0%

7.5: pve 100 mI 104_6 97_8 -6_5%

200m!: 102.6 99.0 -3.5%

PP: 100m! 103.7 104.2 +0.5%

200m!: 103.9 103.9 +0.0%

Vidrio: 100 mI 102_7 101_5 -1.2%

200ml: 100.8 101_2 +0.4%

PE: 100 mI 102_3 98_9 -3_3%

200ml: 102_1 103_3 +1_2%

7.B: pve 100 mI 102.1 97.9 -4.1%

PP: 100m! 102.7 99.4 -3.2%

Vidrio: 100 mI 103_1 102_7 -0.4%

PE: 100 mI 102.2 100.2 -2.0%

8.0: pve 100 mI 101 .1 99.7 -1.4%

200ml: 99_2 99_6 +0.4%

PP: 100m! 100.8 95_9 4_9%

200m!: 100.2 102.4 +2.2%

Vidrio: 100 mI 102_9 104_7 +1.7%

200ml: 102.3 101.6 -0.1%

PE: 100 mi 100.6 103.9 +3.3%

200ml: 102.5 103A +0.9%

8.2: pve 100 mi 102.5 99.1 -3 .3%

PP: 100ml 102.0 100.5 -1.5%

Vidrio: 100 mi 102.5 99.1 -3 .3%

PE: 100 mi 102.1 100.8 -1.3%

85: pve 100 mi 102.0 102.3 +0.3%

200ml: 101.2 103.0 +1. 8%

PP: 100ml 101.9 103.7 +1. 8%

200ml: 102.1 102.3 +0.2%

Vidrio: 100 mi 101.1 101.1 +0.0%

200m!: 101 .1 101A +0.3%

PE: 100 mi 100.7 101.6 +0.9%

200ml: 101.4 101.1 -0.3%

9.0: pve 100 mi 103.4 103A +0.0%

200ml: 101 .3 103.6 +2.3%

PP: 100ml 103.5 103.9 +OA%

200ml: 100.2 103.9 +3.7%

Vidrio: 100 mi 100.1 104.8 +4.7%

200ml: 101.0 100A -0.6%

PE: 100 mi 101.7 101.9 +0.2%

200ml: 101.6 100.8 -0.8%

95: pve 100 mi 99.5 100.1 +0.6%

200m!: 100.0 100A +OA%

PP: 100ml 100.0 100.6 +0.6%

200ml: 99.9 100.7 +0.8%

Vidrio: 100 mi 100.8 101.5 +0.7%

200m!: 100.9 99.2 -1 .7%

PE: 100 mi 99.2 101.7 +2.5%

200m!: 99.8 102.6 +2.8%

Al igual que en el caso de las impurezas, se observa una tendencia de obtenerse una menor pérdida de principio activo (ibuprofeno) al elevar el pH, si bien con diferente extensión según el envase utilizado: Al pH de 6,5, en todos los casos la pérdida de ibuprofeno es elevada. Sin embargo, a pH 7,0 la pérdida de ibuprofeno ya es despreciable en las muestras envasadas en vidrio y PE, mientras que sigue siendo significativa en PP y, sobre todo, PVC. A pH 7,5 la pérdida de ibuprofeno ya sólo es significativa en PVC, y para pH iguales o superiores a 8,0 la pérdida no es significativa en ningún envase

Por su parte, los ensayos realizados sobre las composiciones producidas según el documento DE produjeron los siguientes resultados:

pH: Material Volumen Valoración % sobre 8 mgfml (Sin Autoclavar) Valoración % sobre 8 mgfml (Autoclavadas) Variación porcentual de ibuprofeno tras autoclavado (%)

7.0: pve 100 mi 90.5 72.0 -20.4%

pp: 100ml 96.6 75.7 -21 .6%

Vidrio: 100 mi 96.3 88.2 -8.4%

PE: 100 mi 95.4 91 .7 -3.9%

7.8: pve 100 mi 93.9 78.4 -16.5%

PP: 100ml 95.3 81 .7 -14.3%

Vidrio: 100 mi 94.2 89.1 5.4%

PE: 100 mi 94.7 92.2 -2.6%

8.2: pve 100 mi 94.8 85.3 -10.0%

PP: 100ml 99.1 94.2 -4.9%

Vidrio: 100 mi 98.4 94.4 -4.1%

PE: 100 mi 98.6 94.7 -3.9%

9.0: pve 100 mi 99.3 88.2 -11.2%

PP: 100ml 99.6 91 .0 -8.6%

Vidrio: 100 mi 99.9 81.1 -18.8%

PE: 100 mi 99.8 94.4 5.4%

5 Como se puede observar, en las composiciones preparadas a una concentración de ibuprofeno de 8 mgtml, ya de entrada presentan frecuentemente una disolución inicial incompleta del ibuprofeno, con valoraciones iniciales antes de autoclavar que en algunos casos liegan apenas al 90% de la cantidad de ibuprofeno inicial añadida, y partiendo con frecuencia por debajo del contenido minimo establecido del 95%. Este resultado se ve severamente perjudicado tras el autoclavado, puesto que, tras este proceso, en ningún caso se liega al mínimo del 95% del contenido de ibuprofeno

10 añadido, con pérdidas que en la gran mayoria de los casos son superiores al 5%. En conclusión, a diferencia de las composiciones de la invención, las composiciones con una concentración de ibuprofeno de 8 mgfml y un contenido de trometamol de 6.05 mgfml no son aptas para autoclavado, pudiendo perder, en función del pH, hasta un 28% del contenido inicial de ibuprofeno añadido tras este tratamiento térmico

3) Estudio de la variación del pH de las formulaciones en estudio tras el autoclavado:

15 Se midió el pH de las formulaciones en estudio tras su acondicionamiento, respectivamente sin autoclavar y después del autoclavado, para evaluar la alteración causada en este parametro por dicho proceso. l os resultados fueron los siguientes·

pH: Material Volumen Sin autoclavar Autoclavadas

6.5: pve 100 mi 7.44 7.80

200ml: 7.43 7.75

7.0 7.5 8 8.5: PP Vidrio PE pve PP Vidrio PE pve PP Vidrio PE pve PP Vidrio PE pve PP Vidrio 100ml 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100ml 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100m! 200ml 100 mi 200m! 100 mi 200m! 100 mi 200m! 100m! 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100 mi 200ml 100m! 200ml 100 mi 7.47 7.44 6.93 6 .83 6.66 6.64 7.91 7.89 7.88 7.87 7.41 7.30 7.25 7.26 8.37 8.35 8.34 B.3B 7.85 7.86 7.72 7.75 8.74 8.73 8.71 8.71 8.31 8.31 8.22 B.21 9.12 9.11 9.11 9.06 8.70 7.58 7.58 6.90 6.92 7.50 7.42 8.03 8.01 7.86 7.89 7.40 7.39 7.58 7.54 8.39 8.40 8.34 B.34 7.84 7.86 7.91 7.89 8.72 8.72 8.73 8.74 8.28 8.32 8.29 8.28 9.15 9.16 9.16 9.11 8.77

200ml: 8.73 8.79

PE: 100 mi 200ml B.87 8.82 8.57 8.56

pve: 100 mi 200ml 9.42 9.44 9.38 9.38

9.0: PP Vidrio 100ml 200ml 100 mi 200ml 9.46 9.47 9.23 9.21 9.44 9.42 9.14 9.24

PE: 100 mi 200ml 9.18 9.16 8.95 8.97

pve: 100 mi 200m! 9.83 9.80 9.72 9.70

9.5: PP Vidrio 100m! 200ml 100 mi 200ml 9.76 9.77 9.62 9.67 9.64 9.67 9.64 9.65

PE: 100 mi 200ml 9.40 9.37 9.27 9.29

Cuando se comparan las fonnulaciones tras acondicionamiento sin autoclavar y autoclavadas, se observa que el efecto es, una vez más, ligeramente distinto en función del envase utilizado: En general, a pH=6,5 se observa un incremento significativo del pH tras el autoclavado, lo que es un claro indicativo de la degradación de alguno de los componentes de 5 la formulación, dando lugar a derivados de carácter alcalino. Sin embargo, este incremento del pH es muy significativo en las muestras conservadas en PE; es menos significativo en las muestras conservadas en PVC y PP, y es prácticamente inobservable en las muestras conservadas en vidrio. Además, conforme se va aumentando el pH inicial de las formulaciones ensayadas, este incremento del pH tras el autoclavado se va reduciendo paulatinamente, de manera que resulta prácticamente inobservables a distintos pH según el envase utilizado: Las fonnulaciones en las que

10 las muestras de los distintos recipientes exhiben una disminución de pH prácticamente inobservable, son:

para vidrio, a partir de pH = 6,5

para PP, a partir de pH:: 7,0, y

para PVC, a partir de pH:: 7,5,

mientras que para PE dicho incremento, si bien se reduce hasta valores del orden de 0,1 unidades de pH a valores de 15 pH de alrededor de 9,5, sin embargo nunca llega a poder ser considerado prácticamente inobservable

4) Estudio de las partículas subvisibles:

Se midieron también las partículas subvisibles de las formulaciones antes y después del autoclavado Este estudio se realizó mediante medición directa de este parámetro en el equipo contador de partículas subvisibles. La especificación según Fannacopea Europea es la siguiente:

20 Para 100 mi·

s; 6000 part.frecipiente lt;!10l1m

s; 600 part.lrecipiente ~251Jm

Para 200 mi· s 25 part.fml ~10~m S 3 part.lml ~25~m Los resultados obtenidos en las formulaciones ensayadas fueron los siguientes:

pH: Material Volumen Sin Autoclavar Autoclavada s

6 .5: pve 100 mi 556 parl./bolsa ~ 10llm 100 part./bolsa ~ 251lm 1122 part./bolsa ~ 10llm 67 part.fbolsa ~ 251lm

200ml: 4 part.lml ~ 10llm O part./ml ;?: 251lm 16 parl.fml ~ 10llm 1 part./ml ;?: 251lm

PP: 100ml 489 part./bolsa ~ 10llm 89 part.fbolsa ~ 251lm 300 part.lbolsa ~ 10llm 33 parl.fbolsa ~ 251lm

200ml: 4 part.lml ~ 10llm 1 part.lml ~ 251lm 2 part.lml ~ 10llm O part./ml ~ 251lm

Vidrio: 100 mi 889 part.lenvase ;?: 10llm 167 part.fenvase ~ 251lm 411 part./envase ;?: 10llm 67 parl.fenvase ~ 251lm

200ml: 4 part.lml ~ 10llm 1 part .lml ~ 251lm 8 part.lml ~ 10llm 1 part.lml ~ 251lm

PE: 100 mi 2544 part.fenvase ;?: 10llm 67 part.fenvase ;?: 251lm 2967 part.fenvase ;?: 10llm 589 part./envase ;?: 251lm

200ml: 11 part.fml ;?: 10llm 1 part./ml ;?: 251lm 12 part.fml ;?: 10llm 1 part./ml ;?: 251lm

7: pve 100 mi 533 parl.lbolsa ~ 10llm 156 part./bolsa ~ 251lm 411 part.lbolsa ~ 10llm 67 part.fbolsa ~ 251lm

200ml: 6 part./ml ;?: 10llm O part./ml ;?: 251lm 5 part./ml ;?: 10llm 2 part./ml ;?: 251lm

pp: 100ml 389 part.lbolsa ~ 10llm 78 part.fbolsa ~ 251lm 667 part.lbolsa ~ 10llm 33 parl.fbolsa ~ 251lm

200ml: 2 part.lml ~ 10llm 1 part.lml ~ 251lm 5 part.lml ~ 10llm 1 part.lml ~ 251lm

Vidrio: 100 mi 467 part.lenvase ~ 10llm 78 part.fenvase :::: 251lm 922 part .lenvase ~ 10llm 89 part.fenvase :::: 251lm

200ml: 9 part./ml ;?: 10llm 1 part.lml 4 part./ml ;?: 10llm O part./ml ;?: 251lm

PE: 100 mi 1322 part.fenvase ;?: 10llm 100 part.lenvase ;?: 251lm 4733 part.fenvase ;?: 10llm 500 part.lenvase ;?: 251lm

200ml: 15 part.fml ;?: 10¡.tm 1 part.lml ;?: 25¡.tm 15 parUml ;?: 10¡.tm 2 part.lml ;?: 25¡.tm

75: pve 100 mi 522 parUbolsa ;?: 10¡.tm 67 part.fbolsa ;?: 25¡.tm 3189 part.fbolsa ;?: 10¡.tm 322 part.lbolsa ;?: 25¡.tm

200ml: 7 part./ml ;?: 10llm 1 part./ml ;?: 251lm 10 part.fml ;?: 10llm Opart./ml ;?: 2S¡.tm

PP: 100ml 456 part.fbolsa ;?: 10llm 44 part.fbolsa ;?: 25¡.tm 933 part.lbolsa ;?: 10llm 56 part.fbolsa ;?: 25¡.tm

200ml: 3 part./ml ;?: 10llm O part.lml ;?: 251lm 4 part./ml ;?: 10¡.tm Opart./ml ;?: 2S¡.tm

Vidrio: 100 mi 911 part.fenvase ;?: 10¡.tm 133 part.fenvase ;?: 25¡.tm 156 part./envase ;?: 10llm 11 part.fenvase ;?: 25¡.tm

200ml: 6 part.lml ;?: 10¡.tm 1 part.lml ;?: 25¡.tm 3 part.lml ;?: 10¡.tm Opart.lml ;?: 25¡.tm

PE: 100 mi 2033 part.fenvase ;?: 10¡.tm 122 parUenvase ;?: 25¡.tm 1022 part.fenvase ;?: 10¡.tm 56 parUenvase ;?: 25¡.tm

200ml: 23 part.fml ;?: 10¡.tm 1 part.lml ;?: 251lm 22 part.fml ;?: 10¡.tm 2 part.lml ;?: 25¡.tm

B: pve 100 mi 500 part.fbolsa ;?: 10llm 89 part.lbolsa ;?: 25¡.tm 544 part.lbolsa ;?: 10llm 44 part.fbolsa ;?: 25¡.tm

200ml: 3 part.lml ;?: 10¡.tm O part./ml ;?: 251lm 13 parUml ;?: 10¡.tm 1 part./ml ;?: 2S¡.tm

PP: 100ml 400 part.lbolsa ;?: 10¡.tm 44 part.fbolsa ;?: 25¡.tm 222 part.lbolsa ;?: 10¡.tm 33 parUbolsa ;?: 25¡.tm

200ml: 6 part.lml ;?: 10¡.tm O part.lml ;?: 251lm 2 part.lml ;?: 10¡.tm O part./ml ;?: 2S¡.tm

Vidrio: 100 mi 2367 part.fenvase ;?: 10llm 111 part.fenvase ;?: 25¡.tm 444 part./envase ;?: 10llm 22 part.fenvase ;?: 25¡.tm

200ml: 6 part.lml ;?: 10llm 1 part.lml ;?: 251lm 2 part./ml ;?: 10¡.tm Opart.lml ;?: 2S¡.tm

PE: 100 mi 667 parUenvase ;?: 10¡.tm 56 part.fenvase ;?: 25¡.tm 2300 part.fenvase ;?: 10¡.tm 22 parUenvase ;?: 25¡.tm

200ml: 13 part.fml 2: 1O~m 2 part.lml 2: 25~m 12 part.fml 2: 1O~m 1 part.lml 2: 25~m

8.5: pve 100 mi 444 partJbolsa 2: 1O~m 33 partJbolsa 2: 25~m 978 part.lbolsa 2: 10~m 44 parUbolsa 2: 25~m

200ml: 5 part.lml 2: 10~m 1 part.lml 2: 25~m 7 part.lml 2: 1O~m 1 part.lml 2: 25~m

PP: 100ml 222 partJbolsa 2: 1O~m 67 part.fbolsa 2: 25~m 467 part.lbolsa 2: 1O~m 44 part.fbolsa ~ 25~m

200ml: 2 part./ml 2: 1O~m O part.lml 2: 25~m 4 part./ml 2: 1O~m O part.lml 2: 25~m

Vidrio: 100 mi 978 partJenvase 2: 1O~m 111 partJenvase 2: 25~m 267 part./envase 2: 10~m 44 part.fenvase 2: 25~m

200ml: 6 part./ml 2: 1O~m O part./ml 2: 25~m 2 part./ml 2: 1O~m O part./ml 2: 25~m

PE: 100 mi 722 part.lenvase 2: 1O~m 100 partJenvase 2: 25~m 1656 part.lenvase 2: 1O~m 167 part.lenvase 2: 25~m

200ml: 4 part.lml 2: 10~m 1 part.lml 2: 25~m 9 part.lml 2: 1O~m 1 part.lml 2: 25~m

9: pve 100 mi 344 partJbolsa 2: 1O~m 89 part.fbolsa 2: 25~m 2689 part.fbolsa 2: 1O~m 100 part.lbolsa 2: 25~m

200ml: 4 part.lml 2: 10~m O part.lml 2: 25~m 37 part.fml 2: 1O~m 1 part.lml 2: 25~m

PP: 100ml 667 parl.fbolsa 2: 1O~m 89 part.fbolsa 2: 25~m 1200 part.fbolsa 2: 1O~m 56 part.fbolsa ~ 25~m

200ml: 3 part.lml 2: 10~m O part.lml 2: 25~m 16 partJml 2: 1O~m 2 part.lml 2: 25~m

Vidrio: 100 mi 800 parUenvase 2: 1O~m 67 part.fenvase 2: 25~m 278 part.lenvase 2: 10~m 44 part.fenvase 2: 25j.tm

200ml: 3 part./ml 2: 10~m O part./ml 2: 25~m 2 part./ml 2: 1O~m O part./ml 2: 25~m

PE: 100 mi 1978 part.fenvase 2: 10~m 211 part.lenvase 2: 25~m 2722 part.fenvase 2: 1O~m 4 part.lenvase 2: 25~m

200ml: 8 part.lml 2: 10~m 1 part.lml 2: 25~m 14 parUml 2: 1O~m 2 part.lml 2: 25~m

611 part.lbolsa ;::: 10llm: 28756 part.lbolsa ;::: 10llm

100 mi

133 part./bolsa ;::: 251lm: 4456 part./bolsa;::: 25Ilm('I)

pve

16 part.fml ;::: l Ollm: 721 part.lml ;::: 10llm

200ml

2 part.lml ;::: 251lm: 119 part.lml ;::: 25Ilm(quot;1)

789 part./bolsa ;::: lOllm: 3878 part.lbolsa ;::: 10llm

100m!

95: PP 100 part.lbolsa ;::: 251lm 878 part.lbolsa ;::: 25Ilm{'1)

200m!: 3 part./ml ;::: lOllm O part./ml ;::: 251lm 18 part.fml ;::: lOllm 3 part./ml ;::: 25Ilm('1)

989 part.lenvase ;::: 10llm: 389 part./envase ;::: lOllm

100 mi

44 part.fenvase ;::: 251lm: O part.lenvase ;::: 251lm

Vidrio

6 part./ml ;::: lOllm: 2 part./ml ;::: 10llm

200m!

1 part.lml ;::: 251lm: O part./ml ;::: 251lm

1189 part.fenvase ;::: lOllm: 1911 part.fenvase ;::: 10llm

100 mi

PE: 144 part.lenvase ;::: 251lm 111 part./envase ;::: 251lm

10 part.fml ;::: 10llm: 14 part.fml ;::: lOllm

200m!

1 part.lml ;::: 251lm: 2 part.lml ;::: 251lm

('1) Aparece gran cantidad de partlculas y filamentos vIsibles en suspensión.

En esta tabla se puede observar que, cuando las formulaciones están envasadas en recipientes de vidrio, en todos los casos el nivel de partículas subvisibles se encuentra dentro de las especificaciones, y con una ligera tendencia a exhibir un menor nivel de dichas partículas al aumentar el pH de la fonnulación, particularmente en el caso de las formulaciones

5 autoclavadas. Aunque de todos modos, se concluye que para vidrio el intervalo de pH aceptables de las formulaciones abarca todos los pH ensayados, es decir, de 6,5 a 9,5.

Sin embargo, en el caso de fonnulaciones envasadas en PP, en PVC y en PE, los niveles elevados de pH (pH:::9,5) dan lugar a una cantidad elevada de partículas subvisibles en el caso de las formulaciones autoclavadas, particulannente en el caso de PVC, y en menor medida PP y PE. Por tanto, en el caso de estos materiales, el intervalo de pH aceptable de

10 las formulaciones abarcaría de 6,5 a 9,0

En consecuencia de todo lo anterior es posible concluir que, si bien las fonnulaciones de ibuprofeno para inyección de acuerdo con la invención pueden usarse, en general, entre pH de 7,0 y 9,5, las realizaciones más preferidas de la invención podrían ser, por ejemplo, las siguientes:

Cuando la formulación se presenta en recipientes de vidrio: pH de la formulación entre 8,0 y 9,0 Y lo más 15 preferiblemente alrededor de 8,5;

Cuando la fonnulación se presenta en recipientes de PE· pH de la formulación más preferiblemente entre 8,0 y 9,0 Y lo más preferiblemente alrededor de 8,5;

Cuando la fonnulación se presenta en recipientes de PP: pH de la formulación entre 8,0 y 9,0, Y lo más preferiblemente alrededor de 8,5;

20 Cuando la formulación se presenta en recipientes de PVC: pH de la fonnulación entre 8,0 y 9,0, Y más preferiblemente alrededor de 8,5.

Estas fonnulaciones son capaces de mantener los niveles de concentración del principio activo dentro de valores aceptables tras el autoclavado, con una variación aceptable en otros parámetros importantes de las composiciones lales como el incremento en contenido en impurezas, la variación del pH o el incremento en partículas subvisibles cuando las

25 formulaciones de la invención son sometidas a autoclavado.

Claims

REIVINDICACIONES

Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ibuprofeno y trometamol, en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6 mgfml, la concentración de trometamol está entre 1_8 y 5_8 mgfml, y el pH esta entre 8,0 y 9,0_

5 2. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según la reivindicación 1, en la que la concentración de ibuprofeno es de alrededor de 4 mgfml
3. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la concentración de trometamol es aproximadamente 3,8 mgfml.
4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 que es esterilizable 10 por calor mediante autoc!avado a una temperatura entre 110°C y 130°C durante un tiempo entre 2 y 190 minutos.
5. Composición fannacéutica según la reivindicación 4 que es esterilizable por calor mediante autoclavado a una temperatura de 121°C durante 15 minutos

6 Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de vidrio, el pH está entre 8,0 y 9,0.

15 7 Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de polietieleno, el pH está entre 8,0 y 9,0.

B Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de polipropileno, el pH está entre 8,0 y 9,0.

9 Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 20 anteriores en la que, cuando la composición esta provista en recipientes de PVC, el pH esta entre 8,0 y 9,0
10.

Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH es de alrededor de 8,5.
11.

Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una sal en la cantidad necesaria para impartir a la composición una osmolalidad de alrededor de 300 mOsmlkg.

25 12. Composición fannacéutica según la reivindicación 11, en la que la sal es NaCI a una concentración de aproximadamente 7.7 mg/ml.

13 Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 anteriores para uso en el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre
14. Composición según la reivindicación 13, que se proporciona en envases de 100 mi o 200 mI.

30 15. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.