JP6018048B2 - 注射用イブプロフェン医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸（イブプロフェン）、トロメタモール及びＮａＣｌを含む静脈注射用医薬組成物に関する。

２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸（イブプロフェン）は、鎮痛作用、解熱作用、抗炎症作用を有する薬物であり、以下の化学式で表される。

イブプロフェンは、１９６０年代に発明されて以来、周知となった薬物であり、現在、痛み、炎症及び発熱の治療用として、様々な商品名の下、経口投与剤形で市販されている。

イブプロフェンは、（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマーの形態をとることができる。生物学的に活性であるのは（Ｓ）エナンチオマーであるが、（Ｒ）エナンチオマーはin vivoで活性型（Ｓ）に変換されるので、大部分の製剤はラセミ混合物を含有する。以下、「イブプロフェン」は、２種類のエナンチオマー（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか、あるいはラセミ体を意味する。

イブプロフェンは多くの利点を有するが、その主要な欠点のうちの１つは、水に対する溶解度の低さである。イブプロフェンは、ｐＫａ＝４．４の一塩基酸である。したがって、その溶解度は、ｐＨと密接に関連しており、酸性ｐＨにおける７８μｇ／ｍＬから、アルカリ性ｐＨにおける２９１ｍｇ／ｍＬまで変化し得る。その結果、イブプロフェンの投与剤形、特に注射用液体投与剤形の開発は、困難であった。

例えば、国際公開公報ＷＯ０３／０３９５３２号及びＷＯ２００５／０６５６７４号には、イブプロフェンの溶解度を向上させるアミノ酸（例えばアルギニン）を含み、７．８未満のｐＨ値を有する、イブプロフェンの液体医薬組成物が記載されている。しかしながら、これらの製剤は、ある程度まで熱処理に供することができるものの、オートクレーブ滅菌条件（すなわち、一般的には、１２１℃で１５分間）において、アルギニンが分解し、予測不能な不純物を生じるため、オートクレーブ処理できないという欠点がある。このことは、そのような製剤を、上記オートクレーブ処理、すなわち、注射用医薬製剤において第１選択肢として使用されるはずであり、最も有効である滅菌方法に供することができないことを意味する。

イブプロフェンの注射用医薬組成物は、商品名「Ｃａｌｄｏｌｏｒ」で既に市販されている。その組成は上記国際公開公報に記載された処方に従ったものであり、激しい痛み及び発熱を抑えるための処置に適用されている。この製剤は、注射用水溶液１ｍＬあたり、イブプロフェン１００ｍｇ（したがって、イブプロフェン濃度は１００ｍｇ／ｍＬ）及びアルギニン７８ｍｇを含有し、アルギニン：イブプロフェンのモル比は０．９２：１であり、ガラス製バイアル中のイブプロフェン含有量は４００又は８００ｍｇであり、ｐＨは約７．４である。しかしながら、この製剤は、直接使用するには高濃度であり、１００又は２００ｍＬまで希釈することが必要である。さらに、既に言及したように、オートクレーブ処理できないため、非常に高額な滅菌製造工程が必要となる。

また、イブプロフェンを８ｍｇ／ｍＬの濃度で、トロメタモール（トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタン）を６．０４ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、ｐＨが７．８〜８．２の範囲に制限されている非経口用医薬製剤が、ＤＥ１９９１２４３６Ａ１及びそれに続く国際公開公報ＷＯ００／５６３２５に記載されている。しかしながら、この文献には、言及された成分のその他の濃度値、又は言及された範囲以外のｐＨ値を有する製剤について記載も示唆もされていない。さらに、この文献に開示された組成物におけるイブプロフェン量は比較的多いので、当該組成物のｐＨでのイブプロフェンの溶解が悪化する可能性があるばかりか、これらの組成物の滅菌が除菌フィルターによって実施されたという事実は、これらの組成物がオートクレーブによる滅菌に適していなかったことを示唆する。この不適合は、いずれにしても、以下に記載された比較例によって示されている。

したがって、本発明によって解決すべき課題は、従来技術に開示された組成物の欠点を克服する、特に、イブプロフェンの損失及び不純物の生成を最小限に抑えてオートクレーブ処理可能であり、オートクレーブ処理後の医薬関連のその他のパラメーターを薬局方で許容された限度以内に維持可能である、イブプロフェンの注射用液剤を提供することにある。従来技術に開示されたイブプロフェン製剤は相当数存在するが、それらの製剤には、オートクレーブの間に分解して予測不能な不純物を生じ、注射用としての使用を不可能にする化合物が含まれるため、いずれの製剤もオートクレーブ処理できないという問題が存在する。

この課題を解決するための手段は、イブプロフェンの液体組成物が、この活性成分を２〜６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約４ｍｇ／ｍＬの濃度で含むとともに、トロメタモールを１．８〜５．８ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、７以上、好ましくは８．０〜９．０のｐＨを有するとき、驚くべきことに、オートクレーブ処理による活性成分の損失を最小化することができ、不純物の増加を低下させて許容可能な限度以内に維持することができるので、注射用医薬製剤としての使用に特に好適であるという、本発明者が見出した事実に基づく。これらの製剤の上記特性、すなわち、オートクレーブ処理されたとき、活性成分の損失が最小限であり、オートクレーブ後の不純物の生成が許容可能であることは、その程度に相違はあるものの、様々な種類の容器（例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）、ＰＶＣ、ポリエチレン等のプラスチック製容器、又はガラス製容器）で示されている。

したがって、本発明の第１の態様は、イブプロフェン及びトロメタモールの水溶液を含む注射用イブプロフェン医薬組成物であって、イブプロフェン濃度が２〜６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約４ｍｇ／ｍＬであり、トロメタモール濃度が１．８〜５．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３．８ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨが７．０〜９．５である前記医薬組成物に関する。これらの組成物は、痛み、炎症又は発熱の治療に有用である。

第２の態様において、本発明は、痛み、炎症又は発熱の治療のための医薬品の製造における前記組成物の使用に関する。

したがって、本発明の液体医薬組成物は、イブプロフェンを２〜６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約４ｍｇ／ｍＬの濃度で含むとともに、トロメタモールを１．８〜５．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３．８ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、さらに、適当な等張性を実現するために必要なＮａＣｌ（通常は約３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、必要なＮａＣｌ濃度は好ましくは約７．７ｍｇ／ｍＬである）を含む。トロメタモールは、水性溶媒に対するイブプロフェンの溶解速度の増加を促進するとともに、溶液中でのイブプロフェンの安定性の維持を助けると考えられる。本発明の組成物において、トロメタモールは、１．５〜５．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３．８ｍｇ／ｍＬの濃度で添加される。本発明の組成物のｐＨは、それらが存在する容器に依存するが、７．０〜１２、好ましくは７．０〜９．５、さらに好ましくは７．５〜９．０、さらに一層好ましくは８．０〜９．０、最も好ましくは約８．５である。ｐＨの調整は、当該調整のための当業者に公知の任意の方法によって実施することができるが、好ましくは、所望のｐＨに達するまでＮａＯＨ／ＨＣｌを使用して実施される。

本明細書を通じて、「オートクレーブ」は、製剤の滅菌を可能とする任意の熱的方法、特に、製剤が１１０〜１３０℃で２〜１９０分間、さらに好ましくは１２０〜１２５℃で１５〜２０分間の処理に供される方法を意味する。

また、本明細書を通じて、注射用溶液は、先行する段落に記載されたオートクレーブ処理に供された後、そのイブプロフェン量が、溶液に添加されたイブプロフェン初期量の少なくとも９５％であるとき、加熱滅菌可能、すなわち「オートクレーブ可能」であると理解される。

様々な包装材料、すなわち、ポリエチレン（ＰＥ）、ガラス、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）及びポリプロピレン（ＰＰ）と、様々なｐＨ値とを使用し、イブプロフェンの処方及びオートクレーブに関する様々な実験を実施した。これと関連して留意すべき点は、本明細書を通じて、本発明の組成物に関する包装材料に言及する場合、当該材料は当該組成物と直接接触すると理解されるべき点である。明らかであるように、本発明の組成物を含有する容器は、異なる材料からなる層で構成することができ、本発明の組成物と直接接触しない層は、示される組成と異なる組成を有することができる。

使用された処方は、以下の通りである：
−イブプロフェンベース（ＢＡＳＦ）：４ｍｇ／ｍＬ
−トロメタモール（Ｍｅｒｃｋ）：３．８ｍｇ／ｍＬ
−ＮａＣｌ（Ｅｓｃｏ）：７．７ｍｇ／ｍＬ

以下の実験で使用する組成物を調製するために、最初に、賦形剤を５０℃の水に添加した。次いで、攪拌しながら、イブプロフェンを添加し、約１時間攪拌してイブプロフェンを完全に溶解させた。最後に、場合に応じて１Ｎ ＨＣｌ及び／又は１Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨを所望の値に調整した。

この基本製剤に関して、次のｐＨ値のサンプルを調製した：６．５，７．０，７．５，７．８，８．０，８．２，８．５，９．０及び９．５。これらの調製物を、それぞれ、ガラス製容器、ポリプロピレン（ＰＰ）製袋、ＰＶＣ製袋、及び低密度ポリエチレン製容器中に包装した。オートクレーブ試験では、ガラス製容器、ポリプロピレン製袋及びＰＶＣ製袋を、１２１℃で１５分間、オートクレーブ処理した。この際、この処理に関してヨーロッパ薬局方で定められた条件を使用した。ポリエチレン製容器を、１１０℃で３時間、オートクレーブ処理した。並行して、上記と同様の条件で、一連の比較組成物を調製した。この際、ＤＥ１９９１２４３６Ａ１に開示された以下の処方を使用した：
−イブプロフェンベース（ＢＡＳＦ）：８ｍｇ／ｍＬ
−トロメタモール（Ｍｅｒｃｋ）：６．０５ｍｇ／ｍＬ
−ＮａＣｌ（Ｅｓｃｏ）：５．４ｍｇ／ｍＬ

この場合、次のｐＨ値：７．８，８．２及び９．０に調整し、異なる材料からなる１００ｍＬ容量の容器中でのみ試験した。
得られた結果は、以下の通りである。

（１）オートクレーブ後の試験製剤の不純物量に関する試験
不純物の測定をＨＰＬＣ分析によって実施し、この際、以下のパラメータを使用した：
移動相：移動相の調製のために、３ｍＬのアンモニアを１９２０ｍＬの水に溶解し、リン酸を使用してｐＨを２．５に調整した後、１０８０ｍＬのアセトニトリルを添加した。
流速：２．３ｍＬ／分
カラム：Ｃ１８，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ
検出：２１４ｎｍ
インジェクション量：１０μＬ
温度＝２５℃
時間＝４０分
試験サンプル：直接インジェクション
参照サンプル：イブプロフェンの標準溶液（移動相中の濃度は０．０４ｍｇ／ｍＬ（試験サンプルに対して１．０％））
適合性溶液（suitability solution）：４μｇ／ｍＬの不純物Ｂ及び４ｍｇ／ｍＬのイブプロフェンを含有する。
適合性基準：イブプロフェン及び不純物Ｂの分離度（resolution）が２を超える。

様々な容器中の様々な製剤に関して得られた結果を以下の表に示す。表中、不純物は、ＨＰＬＣ試験におけるそれぞれの保持時間（Ｔｒｒ）によって示されるとともに、不純物が特定されている場合には、不純物をヨーロッパ薬局方の対応する分析認証に従って定義される文字（Ａ，Ｊ，Ｎ等）でも示される。

ｐＨ６．５の場合

表１〜３に示されるように、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が、平均で、約０．１０％（オートクレーブ処理前）から０．１２％（オートクレーブ処理後）に変化する一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、約０．１０％から０．１５％に変化する。なお、全ての場合における基準値（reference value）は、０．２０％未満である。

ｐＨ７．０の場合

表４〜６に示されるように、表１〜３と同様、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が、平均で、約０．１０％（オートクレーブ処理前）から０．１２％（オートクレーブ処理後）に変化する一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、約０．１０％から０．１５％に変化する。なお、全ての場合における基準値は、０．２０％未満である。

ｐＨ７．５の場合

表７〜９に示されるように、このｐＨの場合にも、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が約０．１０％（オートクレーブ前）から０．１２％（オートクレーブ後）に変化する一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、約０．１０％から０．１５％に変化する。なお、全ての場合における基準値は、０．２０％未満である。

ｐＨ８．０の場合

この場合、オートクレーブ後に生じた不純物レベルの若干の増加が観察される。すなわち、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が、平均で、約０．１０％（オートクレーブ前）から０．１１％（オートクレーブ後）に変化する一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、平均で、約０．１０％から０．１２％に変化する。なお、全ての場合における基準値は、０．２０％未満である。

ｐＨ８．５の場合

ｐＨ８．５の場合、ｐＨ８．０で既に観察された傾向（オートクレーブ後の不純物レベルの若干の増加）が維持されているようである。すなわち、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が、平均で、約０．１０％（オートクレーブ前）から０．１１%（オートクレーブ後）に変化する一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、平均で、約０．１０％から０．１３％に変化する。なお、全ての場合における基準値は、０．２０％未満である。

ｐＨ９．０の場合

ｐＨ９．０の場合、上記傾向が依然として維持されているようである。すなわち、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物の総量が、オートクレーブ後、実質的に一定に維持される一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に保持されたサンプルでは、平均で、約０．１０％から０．１２％に、若干増加する。なお、全ての場合における基準値は、０．２０％未満である。

ｐＨ９．５の場合

同様に、ｐＨ９．５の場合、ガラス製容器及びＰＥ製容器に包装されたサンプルでは、不純物量が、オートクレーブ後、実質的に不変である一方、ＰＶＣ製容器及びＰＰ製容器に包装されたサンプルでは、同プロセス後、前出のｐＨ値の場合よりも若干増加し、平均で、０．１０％から０．１１％に変化する。

したがって、オートクレーブ処理後の不純物量の増加は、ｐＨの増加に伴って小さくなり、これは、明らかに、注射用製剤にとって大きな利点としての意義をもつと結論付けることができる。

（２）オートクレーブ後の試験製剤のイブプロフェン量に関する試験
不純物量等のその他のパラメーターの関連性を考慮すると、注射用医薬組成物に関して、オートクレーブ後のイブプロフェン量が非常に重要なパラメーターであることは明らかである。この目的に関連して、オートクレーブ後のイブプロフェン最低限許容量は、溶液に添加されたイブプロフェン初期量の少なくとも９５％であると考えられる。

オートクレーブ後、オートクレーブによって生じた損失を評価することにより、製剤中に残存するイブプロフェンを測定した。イブプロフェンの測定は、上記と同様、ＨＰＬＣ分析によって実施し、この際、以下のパラメータを使用した：

移動相：移動相の調製のために、６ｇのトリフルオロ酢酸を６００ｍＬの水に溶解し、希釈水酸化アンモニウムを使用してｐＨを３に調整した後、９００ｍＬのアセトニトリルを添加した。
流速：１ｍＬ／分
カラム：Ｃ１８，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ
検出：２５４ｎｍ
インジェクション容量：１０μＬ
温度＝２５℃
時間＝８分
試験サンプル：イブプロフェンの試験サンプルを、０．８〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈する。
参照サンプル：イブプロフェンの標準溶液（移動相中の濃度は０．８〜１．０ｍｇ／ｍＬ）
結果を以下の表に示す。

不純物の場合と同様に、ｐＨの増加に伴って、活性成分（イブプロフェン）の損失の低下傾向が観察されるが、その程度は、使用される容器に応じて変化する。ｐＨ６．５の場合、イブプロフェンの損失は、全ての場合に増加する。しかしながら、ｐＨ７．０の場合、イブプロフェンの損失は、ガラス及びＰＥに包装されたサンプルでは無視できるほど小さい一方、ＰＰ及び特にＰＶＣでは依然として有意に高い。ｐＨ７．５の場合、イブプロフェンの損失は、ＰＶＣでは依然として有意に高いが、８．０以上のｐＨでは、イブプロフェンの損失は、いずれの容器でも有意に高くはない。

一方、前出のＤＥ文献の教示に従って調製した組成物について、実験を実施したところ、以下の結果が得られた。

表２３に示されるように、前出のＤＥ文献の教示に従って調製した組成物では、オートクレーブ前から既に、イブプロフェンの不完全な溶解が頻繁に観察され、９５％という必要最低値よりも低いイブプロフェン初期量となり、９０％に達するのが困難な場合さえ観察される。これらの結果は、オートクレーブ後にはさらに悪化し、この熱処理後には、いずれの場合にも９５％というイブプロフェン必要最低量に達せず、多くの場合には、５％よりも大きい損失が観察された。結論として、イブプロフェン量が約８ｍｇ／ｍＬであり、トロメタモール量が約６．０５ｍｇ／ｍＬである組成物は、オートクレーブに適しておらず、そのように調製された組成物では、オートクレーブによって、添加されたイブプロフェン初期量の最大２８％が、検討されたｐＨに依存して損失される可能性がある。

（３）オートクレーブ後の試験製剤のｐＨ変化に関する試験
試験製剤を包装した後、オートクレーブすることなく又はオートクレーブした後に、そのｐＨを測定し、当該処理によって生じたこのパラメーターの変化を評価した。結果は以下の通りであった。

包装後にオートクレーブ処理しない及びオートクレーブ処理した製剤を比較すると、使用した容器に依存して若干異なる効果が観察される。一般的に、ｐＨ６．５の場合、オートクレーブ後に有意なｐＨ増加が観察され、これは、製剤の幾つかの成分の分解によるアルカリ性の派生物の生成を明確に示す。しかしながら、このｐＨ増加は、ＰＥ中で保存されたサンプルで非常に有意であるが、ＰＶＣ及びＰＰ中で保存されたサンプルではそれほど有意ではなく、ガラス中で保存された全ての場合ではほとんど観察されない。さらに、試験製剤の初期ｐＨの増加に伴って、オートクレーブ後のこのｐＨ増加は漸減し、全ての場合において、使用された容器に依存して、一定のｐＨ値でほとんど観察されなくなる。異なる容器中のサンプルが観察可能なｐＨの減少をほとんど示さない処方は、
−ガラスにおいて初期ｐＨが６．５である場合、
−ＰＰにおいて初期ｐＨが７．０である場合、及び
−ＰＶＣにおいて初期ｐＨが７．５である場合であり、
一方、ＰＥの場合、ｐＨ値が約９．５である場合、ｐＨがほぼ０．１単位程度減少するが、上記増加は、ほとんど観察可能ではないとみなすことはできない。

（４）肉眼では見ることができない粒子（sub-visible particles）に関する試験
肉眼では見ることができない製剤中の粒子をオートクレーブ前後に測定した。この試験を、肉眼では見ることができない粒子を粒子カウンターで直接測定することにより実施した。ヨーロッパ薬局方に従った基準は次の通りである。

１００ｍＬの場合：
≦ ６０００粒子／容器 ≧ １０μｍ
≦ ６００粒子／容器 ≧ ２５μｍ

２００ｍＬの場合：
≦ ２５粒子／ｍＬ ≧ １０μｍ
≦ ３粒子／ｍＬ ≧ ２５μｍ

試験製剤に関して得られた結果は以下の通りであった。

表２５に示されるように、製剤がガラス製容器に包装される場合、全ての場合において、肉眼では見ることができない粒子のレベルは基準以内であり、製剤のｐＨの増加に伴って、粒子レベルが低下する傾向を若干示し、特に、オートクレーブ処理された製剤ではこの傾向が顕著であり、いずれの場合にも、ガラス製容器における製剤の許容可能なｐＨ範囲は、試験された全てのｐＨ値、すなわち６．５〜９．５を含むと結論付けられる。

しかしながら、ＰＰ製容器、ＰＶＣ製容器及びＰＥ製容器に包装された製剤の場合、オートクレーブ処理された製剤において、高ｐＨレベル（ｐＨ＝９．５）によって、肉眼では見ることができない粒子の量の増加が生じ、特にＰＶＣ製容器ではその程度が顕著であり、ＰＰ製容器及びＰＥ製容器ではその程度が低下する。したがって、これらの材料の場合、製剤の許容可能なｐＨ範囲は６．５〜９．０を含むと考えられる。

したがって、結論として、本発明の注射用イブプロフェン製剤は、一般的に、ｐＨ７．０〜９．５で使用することができ、本発明の最も好ましい実施形態では、例えば、以下の範囲であると考えられる。
−製剤がガラス製容器中にあるとき、製剤のｐＨは７．０〜９．５、さらに好ましくは８．０〜９．０、最も好ましくは約８．５であり、
−製剤がＰＥ製容器中にあるとき、製剤のｐＨは７．０〜９．０、さらに好ましくは８．０〜９．０、最も好ましくは約８．５であり、
−製剤がＰＰ製容器中にあるとき、製剤のｐＨは７．５〜９．０、さらに好ましくは８．０〜９．０、最も好ましくは約８．５であり、
−製剤がＰＶＣ製容器中にあるとき、製剤のｐＨは８．０〜９．０、さらに好ましくは約８．５である。

これらの製剤は、オートクレーブ後、活性成分の濃度レベルを許容可能な値以内に維持することができ、本発明の製剤をオートクレーブに供したときのその他のパラメータの変化（例えば、不純物量の増加、ｐＨ変化、又は肉眼では見ることができない粒子の増加）も許容可能な変化である。

Claims (9)

1. イブプロフェン及びトロメタモールの水溶液を含む注射用イブプロフェン医薬組成物と、ポリエチレン製の容器とを組み合わせた製品であって、
   該組成物のイブプロフェン濃度が４ｍｇ／ｍＬであり、トロメタモール濃度が３．８ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨが７．０〜９．５であり、該組成物は該容器に含まれている、前記製品。
2. １１０℃〜１３０℃で２〜１９０分間のオートクレーブによって加熱滅菌し得る、請求項１に記載の製品。
3. １２１℃で１５分間のオートクレーブによって加熱滅菌し得る、請求項２に記載の製品。
4. 前記組成物がポリエチレン製容器中に供給されるときのｐＨが７．０〜９．０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製品。
5. 前記組成物のｐＨが８．５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製品。
6. 前記組成物は、３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を該組成物に付与するのに必要な量の塩をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製品。
7. 前記塩が７．７ｍｇ／ｍＬの濃度のＮａＣｌである、請求項６に記載の製品。
8. 前記組成物は、痛み、炎症又は発熱の治療に使用するための組成物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製品。
9. 前記容器は、１００ｍＬ又は２００ｍＬの容器である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製品。