CN111846514A - 一种氟比洛芬注射液与容器的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟比洛芬注射液与容器的组合。其中，容器的材料为可药品包装用高分子材料，优选的容器材料包括聚丙烯、环烯烃聚合物和多层共挤膜。本发明提供的组合能够避免多种处方下氟比洛芬注射液中有效成分氟比洛芬的降解以及其他组分在灭菌或储存中含量的过度损失。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种稳定的氟比洛芬注射液与容器的组合。
背景技术
氟比洛芬，化学名称为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，是一种非甾体类解热、消炎、镇痛药物，其作用机制为抑制前列腺素环氧酶，阻断前列腺素的生物合成，从而发挥疗效，其消炎镇痛能力强于阿司匹林和氟比洛芬，并且副作用较小，具有良好的耐受性，广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他风湿性疾病。
由于氟比洛芬几乎不溶于水的特性，目前尚无氟比洛芬静脉给药制剂上市。氟比洛芬的前药氟比洛芬酯被制备为脂肪乳注射液用于静脉注射，临床上用于术后及癌症的镇痛。专利ZL201210064288.X提供了一种氟比洛芬与碱性氨基酸的药物组合物水溶液。
一般来说，直接与药品接触的容器必须是药学上可接受的。直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，伴随药品的生产、流通和使用的全过程。对于注射液来说，在制备过程中通常需要进行灭菌，灭菌过程中的高温高压环境可能造成药品包装材料的降解，降解出来的物质可能与药物组合物中的成分发生反应，也有可能造成药物组合物中的成分在包材中的过多吸附。除此之外，药物在长期储存中，光照和温度等外部环境的变化，也有可能导致包材中成分的降解，以及药物中组分在包材中的吸附。无论何种改变，都有可能造成制剂稳定性降低，对临床上的使用带来安全隐患。
现有技术中未认为不同包材的选择会导致氟比洛芬注射液在灭菌或储存过程中质量发生变化。对此，本发明解决的技术问题是提供一种稳定的氟比洛芬注射液与容器的组合，能够避免多种处方下氟比洛芬注射液中有效成分氟比洛芬的降解以及其他组分在灭菌或储存中含量的过度损失。
发明内容
本发明提供一种氟比洛芬注射液和容器的组合；所述容器的材料为可药品包装用高分子材料。
所述的容器的材料为聚丙烯(PP)，包含其均聚物、一种或多种共聚物或其组合。
所述的容器的材料为环烯烃聚合物，包含其均聚物、一种或多种共聚物或其组合。环烯烃聚合物包括COC和COP。
所述的容器的材料为多层共挤膜，为5层共挤膜或3层共挤膜。5层共挤膜由外到内分别为酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物，3层共挤膜由外到内为聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯。
所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬和注射用水。
上述氟比洛芬注射液中还包含氨基酸、氨基多元醇和磷酸盐或者其组合。
根据本发明目的的一个方面，本发明提供的氟比洛芬注射液和容器的组合，能够避免氟比洛芬注射液中非活性成分的损失，例如能够避免氨基酸、氨基多元醇在热压灭菌和室温下24个月储存过程中的大量损失。
在本发明的一些实施方案中，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、氨基酸和注射用水。氨基酸与氟比洛芬的摩尔比的范围为0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之间的任一数值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1等。氨基酸包括，但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸或者其组合，所述的氨基酸可以为L型或D型。
在另一实施方案中，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。氨基多元醇与氟比洛芬的摩尔比的范围为0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之间的任一数值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1等。其中，氨基多元醇包括，但不限于氨丁三醇、葡甲胺、甲醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、亚烷基二胺或其组合；优选为氨丁三醇和/或葡甲胺。
在另一实施方案中，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、磷酸盐和注射用水。磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比的范围为0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之间的任一数值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1等。其中，磷酸盐包括，但不限于磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或者其组合，优选为磷酸氢二钠。
根据本发明目的的另一个方面，本发明提供的氟比洛芬注射液和容器的组合，能够避免氟比洛芬注射液中的有效成分氟比洛芬在热压灭菌以及长期储存中的降解。
所述的容器具有用于储存药物组合物的闭合装置。
所述的氟比洛芬选自(RS)-氟比洛芬或其衍生物、R-氟比洛芬或其衍生物、S-氟比洛芬或其衍生物或者R-氟比洛芬或其衍生物与S-氟比洛芬或其衍生物的任意比例的组合。
所述的氟比洛芬注射液中，氟比洛芬的浓度为0.1～50mg/ml，氟比洛芬浓度可为该浓度范围内的任一浓度值(例如0.25mg/ml、0.375mg/ml、0.5mg/ml、5mg/ml、7.5mg/ml、10mg/ml)及任选的浓度范围，优选的浓度范围为0.25～10mg/ml。
所述的容器的容积范围为1ml～250ml，容积可为该容积范围内的任一容积或任选的容积范围，优选的容积范围为5ml～100ml。
本发明所述的降解杂质2-氟联苯基-4-羧酸结构如下所示：
令人惊讶的是，针对氟比洛芬注射液的不同处方，本申请的氟比洛芬注射液和容器的组合均能够在高温高压灭菌前后以及长期储存中，避免非活性成分的损失以及保持有效成分氟比洛芬的稳定。
具体实施方式
实施例1
处方：
制备方法：
(1)将处方量L-精氨酸、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为10ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例2
处方：
制备方法：
(1)将处方量L-赖氨酸、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为10ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例3
处方：
制备方法：
(1)将处方量氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为10ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例4
处方：
制备方法：
(1)将处方量葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为10ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例5
处方：
制备方法：
(1)将处方量磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为10ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
测试例1
将实施例1-5采用不同材质容器的样品在室温下放置24个月，并在不同时间点对其中氨基酸、氨基多元醇以及磷酸氢二钠的含量进行检测，结果如下表所示：
表1氨基酸含量变化
*以灭菌前的L-精氨酸含量为基准进行计算
#以灭菌前的L-赖氨酸含量为基准进行计算
根据实施例1-2在各时间点L-精氨酸及L-赖氨酸的含量下降情况可以发现，采用PET和PVC材质容器的样品在灭菌后以及在室温下的长期储存中，氨基酸含量下降明显较大，PET和PVC材质的容器对于氨基酸的吸附量明显较高；而采用本发明所选用的材质的样品中氨基酸含量下降明显很低。
表2氨基多元醇含量变化
*以灭菌前的氨丁三醇含量为基准进行计算
#以灭菌前的葡甲胺含量为基准进行计算
根据实施例3-4在各时间点氨丁三醇及葡甲胺的含量下降情况可以发现，采用PET和PVC材质容器的样品在灭菌后以及在室温下的长期储存中，氨基多元醇含量下降明显较大，PET和PVC材质的容器对于氨基多元醇的吸附量明显较高；而采用本发明所选用的材质的样品中氨基多元醇含量下降明显很低。
测试例2
将实施例1-5的样品在40℃，4500±500lx条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月取样品，采用高效液相色谱法对降解杂质4-乙酰基-2-氟联苯以及降解杂质4-乙基-2-氟联苯的含量进行检测，结果如下表所示：
表3氟比洛芬降解杂质的含量
根据上述检测结果，采用PET和PVC材质的样品在高温高压灭菌后以及在加速试验中，降解杂质4-乙基-2-氟联苯含量增高明显，尤其在6个月时已超过0.1％，而采用本发明材质容器的氟比洛芬注射液即使在加速试验条件下也能够保持稳定。
实施例6
处方：
制备方法：
(1)将处方量L-精氨酸、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为100ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例7
制备方法：
(1)将处方量L-赖氨酸、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为100ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例8
处方：
制备方法：
(1)将处方量氨丁三醇、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为100ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例9
处方：
制备方法：
(1)将处方量葡甲胺、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为100ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
实施例10
处方：
制备方法：
(1)将处方量磷酸氢二钠、氯化钠加入注射用水中，搅拌并混合均匀；
(2)将处方量氟比洛芬加入步骤(1)混合物中，搅拌并混合均匀；
(3)使用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7.0-7.5；
(4)将所得溶液分别包装在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、5层共挤膜(酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物)、3层共挤膜(聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯)、环烯烃聚合物(COC)、环烯烃聚合物(COP)制成的容器中，规格为100ml；
(5)121℃，12min灭菌，即得。
将实施例6-10的样品采用上述测试例1-2的试验方法进行相关检测，所得结果与相应的实施例1-5检测结果能够得出相同结论。
上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。采用本发明所述的三种氟比洛芬组合物的不同氟比洛芬浓度以及不同的氟比洛芬与辅料的比例，根据测试例1和测试例2的方法进行检测，均能够得到相同结论。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器的材料为可药品包装用高分子材料。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器的材料为聚丙烯。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器的材料为环烯烃聚合物。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器的材料为多层共挤膜。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬和注射用水。
6.根据权利要求5所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液中还包含氨基酸、氨基多元醇、磷酸盐或者其组合。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器具有用于储存药物组合物的闭合装置。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的氟比洛芬选自（RS）-氟比洛芬或其衍生物、R-氟比洛芬或其衍生物、S-氟比洛芬或其衍生物或者R-氟比洛芬或其衍生物与S-氟比洛芬或其衍生物的任意比例的组合。
9.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液中氟比洛芬的浓度为0.1 ~ 50mg/ml，优选为0.25 ~ 10mg/ml。
10.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射液与容器的组合，其特征在于，所述的容器的容积为1ml-250ml，优选为5ml-100ml。
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