MX2013013576A - Composicion farmaceutica que comprende ketoprofeno. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de sales de sodio de ketoprofeno en un sistema de disolvente hidrofílico adecuada como una composición líquida de relleno. En otro aspecto, la invención también se refiere a un proceso para la preparación de dicha formulación farmacéutica y al uso de dicha formulación para preparar un medicamento para tratar dolores inflamatorios.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE KETOPROFENO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable de sales de sodio de ketoprofeno para administración oral.

En particular, la invención se refiere a una composición mejorada que comprende sales de sodio de ketoprofeno y excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente encapsulados en una cápsula.

La presente invención también se refiere además a un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica y al uso de dicha composición para preparar un medicamento para tratar dolores inflamatorios.

Antecedentes de la Invención El ketoprofeno [ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico] es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID por sus siglas en inglés) que se ha reconocido desde 1972 como útil en el tratamiento de la fiebre, dolor e inflamación debido a sus propiedades analgésicas, anti-piréticas y anti-inflamatorias. Su fórmula molecular es Ci6Hi403 con un peso molecular de 254.29. El mecanismo de acción del ketoprofeno está asociado principalmente a la inhibición de la capacidad del cuerpo para sintetizar prostaglandinas. El ketoprofeno se formula y administra habitualmente como una mezcla racémica de los enantiómeros R y S, que son equivalentes basado en peso.

El ketoprofeno tiene determinadas ventajas sobre la aspirina, acetaminofeno e ibuprofeno y al ser un analgésico mucho más eficaz y jugar un papel vital, ha ganado una aceptación mayor. El ketoprofeno se toma generalmente por vía oral en la forma de comprimidos normales o comprimidos cubiertos con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o por vía rectal, o por inyección o por vía tópica. El ketoprofeno está disponible comercialmente en el mercado en forma de comprimido bajo el nombre registrado Orudis KT®. Las formas de dosificación convencionales de este fármaco, administrado por vía oral, se absorben rápidamente y casi completamente desde el tracto gastro-intestinal, ocurriendo el pico en las concentraciones plasmáticas en 1 a 3 horas.

Para los fármacos pertenecientes a la categoría de los NSAID como el ketoprofeno y sus sales farmacéuticamente aceptables es importante que el fármaco permanezca o bien en estado de solución o en intervalo de tamaño de partícula coloidal una vez que alcanza el estómago. Esto ayuda para absorber el fármaco más rápido y proporciona un inicio más temprano de la acción, que no es el caso de las formas de dosificación de comprimidos convencionales ya que una vez que el comprimido alcanza el estómago se disgrega en gránulos y los gránulos se disgregan más y el fármaco está expuesto a las condiciones ácidas del estómago. Debido a la secuencia de actividades siguiente, existe un lapso de tiempo creado que retrasa la absorción temprana del fármaco. El retraso en la absorción o el mayor lapso de tiempo de la absorción no es aceptable para dolencias en las que se espera que un inicio más rápido de la acción del fármaco beneficie al paciente.

FR2660555 describe cápsulas blandas de gelatina para administración oral que comprenden sales de sodio de ketoprofeno en dispersión en un vehículo basado en grasa. Una desventaja del uso de estos vehículos basados en grasa es que la composición no es una solución transparente y verdadera y así se necesita una fase de solución del fármaco en el aparato digestivo para incrementar el inicio de la acción del ketoprofeno.

US5624682 describe una solución de ketoprofeno en cápsulas blandas que comprende ácido de ketoprofeno disuelto en polietielglicol que contiene una amina orgánica neutralizante en una cantidad para llevar el pH de la solución entre 5 y 7. Sin embargo, esta composición farmacéutica no es estable en el tiempo y da lugar a la formación de un nivel alto de impurezas del ketoprofeno.

Es así un objeto de la presente invención desarrollar una composición farmacéutica para las sales de sodio de ketoprofeno que proporcione una composición estable con un inicio de acción más temprano o comparable comparado con las técnicas anteriores existentes.

Los solicitantes han encontrado que este objeto puede conseguirse proporcionando una composición mejorada que comprende sales de sodio de ketoprofeno y medio vehicular líquido hidrofílico farmacéuticamente aceptable.

En el diseño de tal medio vehicular líquido, el medio vehicular con el agente activo tiene que diseñarse racionalmente, prepararse de manera exacta y no pueden tolerarse incluso variaciones ligeras en la composición sin alterar irreversiblemente el sistema y destruir sus propiedades beneficiosas. Por ejemplo, las propiedades solubilizantes de la composición cambian y la sustancia activa precipita en el caso de una ligera variación en el medio vehicular. Los solicitantes han encontrado que la encapsulación de tales formulaciones líquidas en cápsulas blandas de gelatina ofrece potencialmente una manera conveniente de administrar tales sustancias farmacológicamente activas sin variación en el medio vehicular.

Además, la administración oral de ketoprofeno puede causar efectos adversos graves en particular alteraciones gastrointestinales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, úlceras gástricas, y gastritis, particularmente después de un uso prolongado. Esto es porque el fármaco en la forma de dosificación de comprimidos permanece en un estado finamente dividido en el estómago lo que activa la bomba de protones AT-pasa debido a lo cual se desencadenan las alteraciones gástricas. Por lo tanto, el diseño de la formulación usando sistemas vehiculares específicos en los que el fármaco permanece disuelto en un estado de solución ayuda a contrarrestar la acidez gástrica. El jarabe de ketoprofeno disponible en el mercado no es preferible en términos de seguimiento por el paciente ya que el ketoprofeno tiene un sabor amargo.

Los presentes inventores han reconocido esta necesidad y han procurado salvar estos problemas desarrollando una formulación diseñada racionalmente para la liberación rápida de las sales de sodio de ketoprofeno. El ketoprofeno en forma de cápsula, aparte de las ventajas mencionadas anteriormente, también presenta un mayor seguimiento por el paciente ya que ese sabor de los restos residuales del medicamento está enmascarado al tragarse. Por lo tanto, las formas de cápsula gelatinosa de ketoprofeno tienen una aceptación comercial mucho más amplia que sus métodos de administración anteriores.

Breve Descripción de la Invención Así, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable administrable por vía oral, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de sales de sodio de ketoprofeno, uno o más vehículos hidrofílicos, opcionalmente uno o más amortiguadores y/o acidificantes o alcalinizantes para producir una formulación apetecible y estable con una acción terapéutica rápida.

Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica, por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula dura, una cápsula de dos partes o comprimido que comprende la formulación de la presente invención.

Otro aspecto de la invención es proporcionar un método para preparar la composición farmacéutica oral de la invención, que comprende disolver un fármaco en una cantidad apropiada de un vehículo líquido hidrofílico y llevar el pH a un intervalo aceptable mediante lo cual se incrementa la estabilidad en el almacenamiento y la vida útil de la formulación se ha mejorado.

La presente invención también está dirigida al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para tratar dolores inflamatorios.

Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina otra cosa en el presente documento, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrían los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos debe ser claro; sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en el presente documento tienen prioridad sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. A menos que se requiera otra cosa por el contexto, los términos singulares incluirán el plural y los términos plurales incluirán el singular.

De acuerdo con la invención, una formulación estable significa una formulación que, en particular, presenta una alta resistencia frente a la recristalización o descomposición de las sales de sodio de ketoprofeno. Así, después del almacenamiento durante 1 o 2 meses a 40°C y 75% de humedad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no presenta ningún signo de cristalinidad y permanece una solución transparente de ketoprofeno base. Además, significa que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, después de almacenamiento durante 1 o 2 meses a 40°C y 75% de humedad, contiene al menos 99% (p/p) de las sales de sodio de ketoprofeno iniciales y no presenta ningún signo de alto nivel de descomposición, es decir, el nivel de impurezas totales es menos de 1% en peso tomando como base las sales de sodio de ketoprofeno (como se manifiesta por análisis con HPLC).

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable administrable por vía oral, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de sales de sodio de ketoprofeno mediante el establecimiento de manera compuesta de las condiciones óptimas para incrementar la estabilidad en el almacenamiento y la vida útil del fármaco en la forma de dosificación, tal como la correlación entre el fármaco y los componentes acompañantes, selección de la proporción de mezclado óptima de los componentes respectivos y selección del medio vehicular específico, contenido de agua y agentes reguladores del pM.

De acuerdo con esto, el primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende sales de sodio de ketoprofeno.

En la composición de la presente invención, las sales de sodio de ketoprofeno están presentes en cantidades que varían de 1 a 15% en peso de la composición. Más preferiblemente, las sales de sodio de ketoprofeno están presentes en cantidades que varían de 6 a 15% en peso de la composición.

El vehículo usado en la presente invención es un vehículo líquido hidrofílico. El término "vehículo hidrofílico", se refiere a uno o más de los excipientes farmacéuticos que cuando se mezclan con ketoprofeno a pH 7.5 a 10 incrementan la solubilidad acuosa del ketoprofeno en el vehículo y tiene un valor de equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB por sus siglas en inglés) de 10 a 18, preferiblemente de 11 a 16. De acuerdo con la presente invención, el vehículo hidrofílico incluye, pero no está limitado a polietilenglicol (tal como PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, PEG6000, o PEG8000), glicerina, propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado PEG 40, polisorbato, cocoato de glicerilo, PEG 6 caprílico/glicéridos caprílicos, poloxámero, labrafil, glicérido caprilocaproil macrogol-8 (Labrasol™), aceite de ricino polietoxilado (Cremaphor™ EL), glicerol-polietilenglicol oxiestearato o aceite de ricino Hidrogenado PEG-40 (Cremophor™ RH), alcoholes grasos etoxilados (Brij) y Esteres de Sorbitán (Spans). Cualquiera de los vehículos hidrofílicos mencionados anteriormente puede usarse solo o en combinación con uno o más vehículos hidrofílicos. En una modalidad preferida de la invención, el medio vehicular líquido hidrofílico es polietilenglicol 600. En otra modalidad preferida de la invención, el medio vehicular líquido hidrofílico es una combinación de polietilenglicol 600 y glicéridos caprilocaproil macrogol-8.

En la composición de la presente invención, el vehículo líquido hidrofílico está presente en cantidades que varían de 80 a 95% en peso de la composición y más preferiblemente en una cantidad que varía de 85 a 95% en peso.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una formulación administrable por vía oral que comprende ketoprofeno como el agente activo y un vehículo en donde la proporción en peso de las sales de sodio de ketoprofeno respecto al vehículo líquido hidrofílico es preferiblemente de 1:6 a 1:15. En una modalidad lo más preferida de la invención, la proporción en peso es de 1:12 a 1 :15.

Otro criterio en la presente invención es el pH de las sales de sodio de ketoprofeno en un vehículo farmacéutico adecuado, con el fin de garantizar una estabilidad en el almacenamiento y una vida útil apropiada de la formulación farmacéutica y para mejorar su estabilidad y vida útil. El pH de la composición varía de 7.5 a 10, y más preferiblemente de 9.2 a 10.0. En la modalidad más preferida, el pH de la composición es de 9.5.

De acuerdo con la presente invención, si se requiere, estos valores de pH pueden conseguirse mediante la adición de agentes acidificantes y basificantes convenientes o en combinación con amortiguadores adecuados.

En la composición de la presente invención, se prefiere que los agentes acidificantes y basificantes estén presentes en cantidades que varían de 0 a 1.5% en peso de la composición.

El agente basificante usado en la presente invención puede seleccionarse de carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, goma arábiga, fosfato de dicalcio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de sodio, etcétera y/o sus combinaciones. Los inventores observaron (ver los ejemplos) que el uso de amina orgánica neutralizante como el grupo que consiste en etanolamina no permite obtener una formulación estable en el tiempo. Preferiblemente, este agente basificante es hidróxido de potasio.

El agente acidificante usado en la presente invención puede seleccionarse de ácido acético, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, cloruro de calcio, hidróxido de amonio, etcétera y/o sus combinaciones. Preferiblemente, este agente acidificante es el ácido cítrico.

La invención también presenta varias ventajas respecto a la dosificación y al método conveniente de administración. La invención constituye otra ventaja más sobre las composiciones de la técnica en que la formulación oral diseñada racionalmente reivindicada de ketoprofeno con componentes medidos de otros excipientes y el proceso de fabricación de los comprimidos administrables por vía oral es fácilmente escalable. Además, debido a esta formulación oral diseñada racionalmente y al proceso de fabricar la misma, el factor de escalabilidad no influye en el comportamiento del fármaco in-vivo o su perfil de liberación i n -vivo.

La dosis exacta del agente activo y la formulación particular que se va a administrar depende de varios factores, por ejemplo, la afección que se va a tratar, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerido y la velocidad de liberación de éste pueden determinarse tomando como base técnicas conocidas in vitro o in vivo, que determinan cuánto tiempo permanece en el plasma sanguíneo una concentración particular del agente activo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención, que comprende las etapas sucesivas siguientes: disolver la sal de sodio de ketoprofeno en los vehículos líquidos hidrofílicos, con agitación, con el fin de obtener una mezcla homogénea; y después, si se requiere, ajusfar el pH usando una cantidad suficiente de un agente basificante.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para el tratamiento de dolores inflamatorios. Específicamente, la composición de acuerdo con la invención podría usarse para aliviar el dolor y la inflamación que comprende por ejemplo la clase de dolores propensos a tratamiento que incluye, pero no está limitada a, dolor de muelas, dolor de cabeza (cefalalgia), migraña, dolores abdominales y pélvicos, dolores reumáticos, espondilitis anquilosante, trastornos articulares y periarticulares agudos (bursitis, capsulitis, sinovitis, tendinitis), fibrositis neuralgia, dolores febriles, síntomas de gripe y de catarro común, garganta irritada, lumbalgia, dolores musculares (mialgia), cuello torcido (tortícolis), dolores articulares, dolores de piernas, contusiones, esguinces, tendinitis, codo de tenista, lumbago, artralgia, dolor post-traumático, ciática, bursitis, fibrositis, afecciones músculo-esqueléticas dolorosas, dismenorrea, distensiones, flebitis menor, afecciones dolorosas de la columna espinal (espinalgia), lesiones deportivas menores, dolores varicosos, inflamaciones varicosas, magulladuras (hematomas), dolores intensos de naturaleza aguda, subaguda y crónica (postoperatorios, tumores, infarto de miocardio, traumatismos, fracturas) y dolores agudos a partir de medidas diagnósticas y terapéuticas.

En un aspecto adicional, la invención proporciona cápsulas blandas de gelatina que incluyen una cubierta de la cápsula que comprende gelatina, plastificantes y, si se desea o se requiere, materiales auxiliares adicionales.

En el desarrollo de la formulación de ketoprofeno en cápsula blanda de gelatina de acuerdo con la presente invención, debe reconocerse que la cápsula es un sistema comprendido por la formulación de ketoprofeno y la cubierta de gelatina usada para encapsular la formulación de ketoprofeno. Como tal, no sólo es crítica la formulación de ketoprofeno de relleno preferida para producir la acción farmacológica deseada sino que la formulación de la cubierta de gelatina también es preferida ya que debe ser compatible con la formulación de ketoprofeno. Un experto en la técnica se dará cuenta de las interacciones potenciales relleno-cubierta que podrían resultar en inestabilidad física y química de la cápsula. De acuerdo con esto, la formulación de la cubierta de gelatina usada para formar la cápsula para la formulación de ketoprofeno también es preferida y es significativa para la presente invención.

En general, la formulación de la cubierta de la cápsula de gelatina para cápsulas blandas de gelatina consiste en gelatina bruta y uno o más ingredientes que se añaden para plastificar la gelatina para producir una cápsula con una rigidez adecuada como se requiera por diseño o por preferencia. Los plastificantes típicos incluyen glicerina, sorbitol, sorbitanos y también pueden usarse mezclas con glicerina, anhídrido de sorbitán y manitol. Además, también pueden usarse otros ingredientes no tradicionales para plastificar la gelatina.

Como tales, las formulaciones de gelatina adecuadas para usarse con la formulación de ketoprofeno de la presente invención proporcionan las estabilidades físicas y químicas necesarias requeridas.

Un problema importante con la formulación basada en gelatina es una caída aparente en solución después del envejecimiento, que es debida al entrecruzamiento de los productos que contienen gelatina. El entrecruzamiento causa la formación de una membrana hinchada, muy fina, dura, elástica, ¡nsoluble en agua, también conocida como película. La película actúa como una barrera y restringe la liberación del fármaco. Los fármacos como las sales de sodio de ketoprofeno, tienen tendencia a reaccionar con la gelatina e inducen el entrecruzamiento debido a lo cual la posibilidad de caer en solución durante los estudios de estabilidad es alta. Los presentes inventores han encontrado que dicho entrecruzamiento de la gelatina se soluciona sorprendentemente por la adición de determinados ácidos débiles en combinación con glicina. En una modalidad particular de la invención, el ácido débil usado en la presente invención es ácido tartárico, ácido cítrico o sus combinaciones de éstos. El ácido débil puede estar presente en una cantidad de 0.1 a 1.0% (p/p) tomando como base la fórmula de la cubierta de gelatina.

La formulación de gelatina preferida para usarse en la construcción de cápsulas blandas de gelatina que contiene la formulación de ketoprofeno de la presente invención incluye gelatina en el intervalo de aproximadamente 30% (p/p) a aproximadamente 58% (p/p), preferiblemente, pero no limitado a, 40 a 45% y un plastificante que varía en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, preferiblemente, pero no limitado a 15% - 25%. Los plastificantes adecuados para usarse con la formulación de cápsula preferida incluyen sorbitol (Special MDF 85 grado Ph. Eur). Cuando se usa sorbitol solo como el plastificante, la cantidad puede variar de aproximadamente 15% a aproximadamente 40%.

Las formulaciones de la cápsula también pueden incluir otros aditivos adecuados como conservantes y/o agentes de coloración que se usan para estabilizar la cápsula y/o conferir una característica específica como color o apariencia a la cápsula. Los conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, metil y propil parabenos. El color puede conferirse a la cubierta de gelatina usando los agentes de tinción FD&C y/o D&C. Los agentes de tinción ejemplares incluyen pero no están limitados a Tartrazina amarillo, rojo Azura y semejantes. Los opacificantes, como dióxido de titanio y/o óxidos de hierro, pueden usarse para proporcionar color y/o convertir a la cápsula en opaca.

La invención contempla el uso de agentes de recubrimiento que pueden incluir agentes de recubrimiento tanto no funcional como entérico como polímeros basados en celulosa, agentes de recubrimiento en película u otros agentes de recubrimiento conocidos para un experto en la técnica.

La presente invención también contempla el uso de otros excipientes farmacéuticos como aglutinantes, disgregantes, diluyentes, lubricantes, plastificantes, potenciadores de la permeación y solubilizantes conocidos para un experto en la técnica. Tales otros aditivos incluyen antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, agentes formadores de complejos, moduladores de la viscosidad, tonificantes, saporíferos, colorantes odorizadores, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes y mezclas de éstos. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales muy conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, el método de preparación específico dependerá de la forma de dosificación final. El agente terapéutico hidrofóbico puede solubilizarse en uno o más vehículos. La composición puede prepararse mezclando o agitando simplemente los componentes para formar un concentrado. El proceso de agitación puede ayudarse por calentamiento, si se desea. El agente terapéutico hidrofóbico puede estar presente en una primera cantidad solubilizada por el vehículo y una segunda cantidad en el vehículo, como se desee. Debe enfatizarse que el orden de adición de los diferentes componentes no es generalmente importante y puede cambiarse como sea conveniente.

De acuerdo con la invención, la preparación de la formulación farmacéutica basada en sales de sodio de ketoprofeno en cápsulas blandas de gelatina se realiza en dos etapas.

A partir de entonces, una cantidad terapéuticamente activa de sales de sodio de ketoprofeno se disuelve en una cantidad apropiada de un vehículo farmacéuticamente adecuado, el pH se lleva a un intervalo aceptable en el que la estabilidad es mayor y la mezcla se agita hasta que se consigue una solución transparente y verdadera. Si se considera beneficioso, pueden añadirse a esta solución pequeñas cantidades de agua estéril, propilenglicol, glicerol, conservante u otros aditivos como los usados generalmente para la formulación de composiciones farmacéuticas en la forma de cápsulas blandas.

Tan pronto como se entiendan los principios básicos para la modalidad de las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en la forma de cápsulas blandas de gelatina, el experto en formulaciones farmacéuticas no tendrá ninguna dificultad en adaptar los criterios del proceso a las necesidades particulares.

Otro objeto más de la invención es proporcionar un método para administrar un ingrediente farmacéutico activo a un huésped para incrementar la biodisponibilidad del ketoprofeno, que comprende las etapas de: a) proporcionar una composición de gelatina estable de la invención para administración oral; y b) administrar dicha composición a dicho huésped para ingestión, mediante lo cual dicha composición se pone en contacto con los fluidos biológicos del cuerpo y resulta en un inicio más rápido de la acción.

Los ingredientes del núcleo de una formulación típica de acuerdo con la presente invención pueden comprender: 1 a 15% (p/p) de sales de sodio de ketoprofeno; 80 a 95% (p/p) de uno o más vehículos líquidos hidrofílicos; en donde el valor del pH de la composición es entre 7.5 y 10.

Los ingredientes de la cubierta de gelatina de una formulación típica de acuerdo con la presente invención pueden comprender: 35 a 50% (p/p), más preferiblemente 40 - 44% de gelatina; 15 a 30% (p/p), más preferiblemente 15 - 25% de sorbitol; 0.1 a 10% (p/p) de agentes colorantes; 0.1 a 10% (p/p) de ácido tartárico; 10 a 50% (p/p) de agua purificada.

Preferiblemente, la velocidad de liberación del fármaco de la composición de la invención como relleno de una cápsula de gelatina, cuando se ensaya en amortiguador fosfato pH 7.4 (sin enzima), en 900 mi, a 100 RPM y a 37°C, es más de 85% de la sal de sodio de ketoprofeno en 10 minutos.

En el uso, los métodos y composiciones de la presente invención contemplan varias ventajas importantes, incluyendo: Robustez y administración mejorada en el sitio objetivo: Las composiciones de la presente invención son inesperadamente robustas y las composiciones de la presente invención proporcionan inesperadamente una administración mejorada del agente terapéutico en el sitio de absorción, minimizando la precipitación. Se cree que esta administración mejorada resulta en un inicio más rápido de la acción del agente terapéutico.

Versatilidad: Las composiciones de la presente invención pueden personalizarse cuidadosamente y escalarse a la polaridad y funcionalidad de los agentes terapéuticos, sin comprometer la solubilización , administración mejorada y otras ventajas como se ha descrito anteriormente.

Facilidad de Preparación: Los métodos de la presente invención proporcionan composiciones en las que el agente terapéutico hidrofóbico se solubiliza fácilmente, conservando de esta manera una fabricación costosa y recursos de personal.

En un aspecto más de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de la composición farmacéutica. El proceso comprende incorporar el ingrediente activo ketoprofeno en el vehículo. Además, si es apropiado, se añaden excipientes farmacéuticos adecuados para formular una emulsión del fármaco. En una modalidad preferida, se agita continuamente un vehículo adecuado con el ingrediente activo. Los excipientes se mezclaron posteriormente.

Las cápsulas blandas de gelatina se fabrican usando un proceso de troquel giratorio usando gelatina en un proceso convencional. Los gránulos de gelatina seca se combinan con agua y plastificantes adecuados y la combinación se mezcla y calienta en vacío para formar una masa de gelatina fundida. La masa de gelatina se mantiene en su estado fundido mientras se forma o moldea en películas o cintas en ruedas o tambores de fundición. Las películas o cintas se alimentan por debajo de la cuña y entre troqueles giratorios de encapsulación. En los troqueles de encapsulación, las cápsulas se forman simultáneamente en bolsillos en los troqueles a partir de las películas o cintas. La composición que contiene ketoprofeno se usa para rellenar las cápsulas blandas de gelatina usando cualquier método convencional. La cápsula se corta y se sella. Los sellos se forman mediante una combinación de presión y calor cuando la cápsula se rellena y se corta.

La presente invención se define adicionalmente en los Ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos Ejemplos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se proporcionan sólo como ilustración. A partir de la discusión anterior y de estos Ejemplos, un experto en la técnica puede establecer las características esenciales de esta invención y, sin alejarse del espíritu y alcance de ésta, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Ejemplos Aunque la invención se ha descrito conjuntamente con modalidades específicas, es evidente que muchas alternativas y variaciones serán aparentes para los expertos en la técnica a la vista de la descripción anterior. De acuerdo con esto, se pretende que la invención englobe todas las alternativas y variaciones que se encuentran en el espíritu y alcance de la invención.

En los Ejemplos siguientes, la proporción de la composición muestra la proporción en peso.

Ejemplo 1: Formulación de cápsulas blandas de ketoprofeno El agente activo ketoprofeno base se disuelve con PEG glicol 400 en un agitador con agitación continua hasta que se forma una solución transparente. Si se requiere, se usa hidróxido de potasio para ajustar el pH hasta que se obtiene un pH 7.5 -10.0. Los constituyentes de la formulación farmacéutica de la invención tienen una forma apropiada para la encapsulacion. La formulación se encapsuló en una cápsula blanda de gelatina de acuerdo con uno de los métodos conocidos per se para los expertos en la técnica.

Ejemplo 2: Formulación de cápsulas blandas de ketoprofeno El agente activo ketoprofeno base se disuelve con PEG glicol 600 en un agitador con agitación continua hasta que se forma una solución transparente. La formulación se encapsuló en una cápsula blanda de gelatina de acuerdo con uno de los métodos conocidos per se para los expertos en la técnica.

Ejemplo 3: Formulación de cápsulas blandas de ketoprofeno El agente activo ketoprofeno base se disuelve con PEG glicol 400 en un agitador con agitación continua hasta que se forma una solución transparente. Si se requiere, se usa hidróxido de potasio para ajustar el pH hasta que se obtiene un pH 7.5 -10.0. Los constituyentes de la formulación farmacéutica de la invención tienen una forma apropiada para la encapsulación. La formulación se encapsuló en una cápsula blanda de gelatina de acuerdo con uno de los métodos conocidos per se para los expertos en la técnica.

Ejemplo 4: Estudio de estabilidad comparativa de la composición de acuerdo con la invención Se ensayaron diferentes composiciones de relleno (de A a F). El ensayo de esfuerzo se realizó en un único lote de cada composición de relleno incluyendo el efecto de las temperaturas (40°C) para el ensayo acelerado y humedad (75% RH). El ensayo permite evaluar la susceptibilidad de la sal de sodio de ketoprofeno a la hidrólisis y para formar específicamente impurezas de éster cíclico de ketoprofeno.

Los estudios de estabilidad se han realizado en rellenos de formulación líquida con los que se han rellenado frascos de vidrio y la medida se hizo después de 1 (1M) y 2 meses (2M) después de haberse realizado en tales condiciones de aceleración.

Los resultados obtenidos son los siguientes: En las tablas anteriores, el nivel de impurezas se expresa en peso tomando como base las sales de sodio de ketoprofeno.

Los resultados del estudio de estabilidad muestran que después de los estudios de 2 meses realizados a 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH ocurre un cambio significativo en el ensayo a partir de su valor inicial del nivel de impurezas (de menos de 0.1% p/p hasta un nivel mayor de 0.2% p/p) en la condición de almacenamiento acelerada para la composición A, B, C y D. Estas degradaciones del producto exceden el criterio de aceptación.

Por otra parte, la composición E y F de acuerdo con la invención tiene un nivel de impurezas totales que permanece estable, menos de 0.1% (p/p) y es así aceptable.

Ejemplo 5: Estudio comparativo de solución in vitro y biodisponibilidad in vivo de la composición de acuerdo con la invención El perfil de solución de la composición del ejemplo 3 se compara con el perfil de solución del producto Toprec® comprimido de 25 mg.

Metodología: a) Condiciones de Disolución: Aparato: Palas con plomadas Velocidad: 100 RPM Medios de solución: 900 mi Temperatura: 37°C ± 0.5 Puntos de tiempo: 10, 15, 30, 45 y 60 minutos o puntos de tiempo como se requiera. b) Composición de los Medios de Disolución: amortiguador fosfato pH 7,4 (sin enzima) c) Procedimiento de ensayo: Pesar y dejar caer 1 cápsula en cada uno de seis recipientes de solución que contiene medio de solución. Después de un tiempo especificado tomar 10 mi de la alícuota de una zona intermedia entre la superficie del medio de solución y la parte superior de la hoja giratoria, no menos de 10 mm separado de la pared del recipiente. Filtrar la solución a través de un papel de filtro de 0.45 µ?? de nilón 66. d) Condiciones cromatográficas: Equipo: Cromatografo líquido equipado con un detector de UV Columna: X' térra, C18, 150 mm x 4.6 mm, 5 µ?t? o equivalente Temperatura de la columna: 35°C Caudal: 1,2 ml/minutos Longitud de onda UV de detección: 260 nm e) Instrumentación a. Sistema de Disolución Automático Validado. b. Sistema de HPLC que comprende una bomba, auto inyector, detector UV Resultados Perfil de solución in vitro: Se ensayó el perfil de solución de la composición del ejemplo 2.

Los resultados experimentales anteriores describen que el 92% (p/p) de la sal de sodio de ketoprofeno disuelta se libera después de 15 minutos para una composición de acuerdo con la invención.

Simulación farmacocinética: Los perfiles farmacocinéticos sanguíneos para la composición farmacéutica de la presente invención se calcularon usando un programa de simulación.

Se desarrolló un modelo matemático (programa informático simulador Gastroplus™ disponible en Simulations Plus, Incorporated) para explorar las velocidades de entrada para las formas de dosificación de ketoprofeno que cumplirían determinados objetivos de liberación in vivo. Gastroplus® es un programa informático que simula la absorción y farmacocinética para fármacos dosificados por vía oral. El modelo subyacente es el modelo Advanced Compartmental Absorption and Transit (ACAT) - una extensión del trabajo realizado originalmente por Gordon Amidon y Lawrence Yu. Ver L. X. Yu, "An Integrated Model for Determining Causes of Poor Oral Drug Absorption." Pharm. Res.. 16:1883-7 (1999) y B. Agoram, W. S. Woltosz, y M. B. Bolger, "Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability," Advanced Drug Delivery Reviews, 50:S41 -S67 (2001).

Se modificaron varias pantallas diferentes dentro del programa informático Gastroplus para generar las curvas óptimas de dosificación.

La pantalla del compuesto tiene los siguientes parámetros que pueden variar: Forma de dosificación: Disolución IP Dosis inicial (mg): 25 (ejemplo) Dosis sucesivas (mg): 0 Intervalos de dosificación (horas): 0 Volúmenes de dosis (mi) 250 pH para Solubilidad ref.: 2 Solubilidad (mg/ml @pH = 2): 0.118 Tiempo Medio de Precipitación (s): 90 Coeficiente de difusión (cm2 x 105) = 0.432 Densidad de Partícula del Fármaco (g/ml): 1.253 Peff -- Permeabilidad Efectiva (cm/s x 104): 8.7 Peff Sim x 104 (humana): 8.7 Peso Molecular = 254.29 Referencia Log D = 3.16 @pH = 1 Tamaño de Partícula: R = 25.00, D = 50.00 pKa: 4.6 / Factor Sol:353 / Grupo Func: Ácido carboxílico La pantalla de Fisiología tiene los siguientes parámetros que pueden variar: Estómago: Peff=0; ASF=0; pH = 1.30; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.25; Volumen (ml) = 50; Longitud (cm) = 15.0; Radio (cm) = 10.00 Duodeno: Peff=0; ASF = 1.305; pH = 6.00; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.26; Volumen (ml)=48.25; Longitud (cm) = 30.0; Radio (cm) = 1.60 Yeyuno 1: Peff=0; ASF=1.366; pH = 6.20; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.95; Volumen (ml)=175.3; Longitud (cm) = 62.00; Radio (cm) = 1.50 Yeyuno 2: Peff=0; ASF=1.502; pH = 6.40; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.76; Volumen (ml) = 139.9; Longitud (cm) = 62.00; Radio (cm) = 1.34 íleon 1: Peff=0; ASF = 1.675; pH = 6.60; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.59; Volumen (ml)=108.5; Longitud (cm) = 62.00; Radio (cm) = 1.18 íleon 2: Peff=0; ASF = 1.906; pH=6.90; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.43; Volumen (ml) = 79.48; Longitud (cm) = 62.00; Radio (cm) = 1.01 íleon 3: Peff=0; ASF=2.177; pH = 7.40; Tiempo de Tránsito (horas) = 0.31 ; Volumen (ml) = 56.29; Longitud (cm) = 62.00; Radio (cm) = 0.85 Intestino ciego: Peff=0; ASF = 0.229; pH = 6.40; Tiempo de Tránsito (horas)=4.50; Volumen (ml) = 52.92; Longitud (cm) = 13.75; Radio (cm) = 3.50 Colon Ase: Peff=0; ASF = 0.243; pH = 6.80; Tiempo de Tránsito (horas) = 13.50; Volumen (ml) = 56.98; Longitud (cm) = 29.02; Radio (cm) = 2.50 C1-C4: 0.18148/1.0944/0.0734/0.31836 Modelo ASF: Modelo Opt logD Qh (L/minutos) = 1.5 Porcentaje de Fluido en Sl:40. Colon: 10.

La pantalla de Farmacocinética tiene los parámetros siguientes que pueden variar: modelo PK: Compartimental Peso Corporal (kg): 82 Relación de concentración sangre/plasma: 1 Uso Fracción no unida (en inglés Fup) a Plasma Esp. (%): 0.75 Aclaramiento Renal (L/h): 5.04 Ve (L/kg): 0.15 T ½ (h): 1.69 Gastroplus® se usó para simular la absorción y farmacocinética de las formulaciones de referencia y ensayo. Los perfiles de solución in vitro de las formulaciones de hidrocloruro de ketoprofeno se usaron como funciones de entrada para simular la absorción y farmacocinética de las formulaciones de referencia (Toprec® 25 mg comprimido comercial) y ensayo.

La figura 1 muestra los resultados de usar el modelo para simular la biodisponibilidad in vivo en estado después de comer del comprimido comercializado Toprec® 25 mg y de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que contiene 25 mg de sal de sodio de ketoprofeno.

El modelo se usó para evaluar el comportamiento de las formas de dosificación de la invención. Estos datos muestran que las formas de dosificación de la invención serán eficaces. La relación AUC (igual a 1 en el estado después de comer y a 1 en el estado en ayunas) y la relación Cmáx (igual a 1 en el estado después de comer y a 1.035 en el estado en ayunas) se encontró que era comparable para un gel blando y una formulación de comprimido de sal de sodio de ketoprofeno a 25 mg usando el programa informático Gastro Plus.

La discusión y descripción anteriores son ilustrativas de algunas modalidades de la presente invención, pero no se pretende que sean limitaciones en la práctica de ésta.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende: - 1 a 15% (p/p) de sales de sodio de ketoprofeno; 80 a 95% (p/p) de uno o más vehículos líquidos hidrofílicos; en donde el valor del pH de la composición es entre 7.5 y 10.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el valor de pH de la composición es 9.5.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad total de los vehículos líquidos hidrofílicos varía de 85 a 95% (p/p).

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medio vehicular líquido hidrofílico se selecciona del grupo que consiste en un polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, PEG 40 aceite de ricino hidrogenado, polisorbato, cocoato de glicerilo, PEG 6 caprílico/glicéridos caprílicos, poloxámero, labrafil, glicérido caprilocaproil macrogol-8, aceite de ricino polietoxilado, glicerol-polietilenglicol oxiestearato o PEG-40 Aceite de ricino hidrogenado, alcoholes grasos etoxilados y Esteres de Sorbitán.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medio vehicular líquido hidrofílico es polietilenglicol 600.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, si se requiere, el pH se ajusta con ácido cítrico.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, si se requiere, el pH se ajusta con hidróxido de potasio.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la proporción en peso de las sales de sodio de ketoprofeno respecto al vehículo líquido hidrofílico es de 1:12 a 1:15.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la forma de una cápsula blanda.

10. Un método para preparar una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas sucesivas siguientes: disolver la sal de sodio de ketoprofeno en los vehículos líquidos hidrofílicos, con agitación, con el fin de obtener una mezcla homogénea; y después, si se requiere, ajustar el pH usando una cantidad suficiente de un agente basificante.

11. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de dolores inflamatorios.