MX2015004962A - Composicion inyectable estable que contiene diclofenaco y tiocolchicosido. - Google Patents
Composicion inyectable estable que contiene diclofenaco y tiocolchicosido.Info
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Abstract
La invención se refiere a una solución acuosa inyectable estable que contiene diclofenaco y tiocolchicósido, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al uso de la misma en el tratamiento de condiciones reumáticas o traumáticas dolorosas e inflamatorias de las articulaciones, músculos y ligamentos.
Description
COMPOSICIÓN INYECTABLE ESTABLE QUE CONTIENE DICLOFENACO Y
TIOCOLCHICÓSIDO
La presente invención se refiere a una composición inyectable estable que contiene diclofenaco y tiocolchicósido, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y su uso en el tratamiento de condiciones reumáticas o traumáticas dolorosas e inflamatorias de las articulaciones, músculos y ligamentos.
ANTECEDENTESDELAINVENCION
El diclofenaco (ácido 2-(2-[2,6-diclorofenilamino]fenil)acético) es uno de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos más ampliamente usados debido un su marcada actividad farmacológica.
Se conocen varias formulaciones de diclofenaco para su administración parenteral, en las cuales está presente, por ejemplo, como una sal de sodio, potasio, dietilamina o 2-hidroxietilpirrolidina.
Se describen formulaciones parenterales de diclofenaco, en particular de su sal de sodio, por ejemplo, en US 4711906.
El tiocolchicósido, también conocido como 3-demetil-tiocolchicina glucósido, es un glucósido extraído de las semillas de Colchicum auturrmale, que posee una acción relajante-muscular, antiinflamatoria, analgésica y anestésica. Se administra frecuentemente en combinación con otros medicamentos, tales como antiinflamatorios.
La solicitud de patente PCT/TR2009/000137 describe composiciones farmacéuticas que contienen tiocolchicósido y un fármaco antiinflamatorio no esteroidal. Las composiciones pueden adoptar la forma de una solución acuosa o no acuosa, adecuada para inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas en forma sólida que contienen una sal de diclofenaco y tiocolchicósido se divulgan en EP 0837684A1 (equivalente a FR2735369).
La solicitud de patente PCT/EP2012/061468 divulga un parche para liberación transdérmica, que contiene diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tiocolchicósido.
W02012/053012 divulga una composición tópica en forma de nanoemulsión que comprende sal de sodio de diclofenaco y tiocolchicósido.
Las composiciones farmacéuticas que contienen 25 o 75 mg de sal de sodio de diclofenaco y 2 o 4 mg de tiocolchicósido en forma de solución inyectable se describen en Minerva
Anestesiología, octubre de 1991, páginas 1084-1085 y en el Bollettino Chimlco Farmaceutico 1993, 132/6, páginas 203-209. Son una combinación de dos preparaciones separadas de diclofenaco y tiocolchicósido útiles para su administración extemporánea. Dichas soluciones inyectables extemporáneas no son medicamentos patentados, apropiadamente así llamados, ya que en la práctica se preparan en el momento de uso, y carecen en consecuencia datos de estabilidad a largo plazo.
La disponibilidad de una relación novedosa entre el diclofenaco y el tiocolchicósido simultáneamente presentes en forma farmacéutica que se presenta como preparación inyectable estable en los términos requeridas por las autoridades sanitarias es por lo tanto de gran interés.
La téenica anterior demuestra que el diclofenaco es una sustancia que es relativamente inestable en solución, y que las formulaciones líquidas de dicha sustancia requieren por lo tanto la presencia de un agente estabilizador. La patente mencionada anteriormente US 4711906 divulga soluciones acuosas estables de diclofenaco que contienen una mezcla de propilenglicol y polietilenglicol. La estabilidad química de dichas soluciones se obtiene mediante la adición de un agente reductor que puede ser un sulfito, tal como bisulfito de sodio, cisteína y/o clorhidrato de cisteína, acetilcisteína y/o clorhidrato de acetilcisteína, o un tiosulfato. Su estabilidad química se mejora aún más con la presencia de lidocaína además del agente reductor.
Cuando se prepara una composición líquida que contiene diclofenaco y tiocolchicósido, los inventores de la presente solicitud han observado que es necesario superar varias dificultades tecnológicas, en que el requisito más importante es evitar la degradación de uno o ambos ingredientes activos cuando se formula en una solución en una sola dosis.
El antioxidante más extensamente usado para estabilizar el diclofenaco en soluciones líquidas es bisulfito de sodio. Existen numerosas formulaciones en el mercado que contienen este antioxidante. Otros antioxidantes que se utilizan son cisteína, acetilcisteína y glutationa reducida.
El tiocolchicósido presenta también problemas de estabilidad en solución. La compatibilidad química y física del tiocolchicósido con otros medicamentos inyectables combinados frecuentemente con el mismo, incluyendo antiinflamatorios, se describe en Fármaco, 2002, 57(11), 925-930.
Los autores de la presente invención han observado que la adición de tiocolchicósido a una formulación que contiene diclofenaco hace problemático el uso de los antioxidantes anteriormente mencionados, si no es imposible, ya que su presencia en la solución causa importante degradación de tiocolchicósido y diclofenaco en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente y superiores (40°C). Dado que el número de antioxidantes adecuados para uso parenteral/inyectable es limitado, la imposibilidad de usar dichos agentes estabilizadores dificulta
mucho obtener formulaciones que sean potencialmente estables en las condiciones requeridas por las autoridades sanitarias cuando se registra el producto.
El terc-butil-4-hidroxianisol, también conocido como hidroxianisol butilado o BHA, es un antioxidante extensamente usado en la industria alimenticia y farmacéutica. Se usa en grasas y aceites, alimentos que contienen grasas, aceites esenciales y materiales para empacamiento de alimentos. El BHA es una mezcla de dos isómeros: 2-terc-butil-4-hidroxianisol (2-BHA) y 3-terc-butil-4-hidroxianisol (3-BHA). Los dos isómeros de BHA son fenoles y por lo tanto reaccionan rápidamente con los radicales libres, protegiendo así los alimentos a los cuales se añaden contra la oxidación y alteración de sus características organolépticas (color, olor, sabor y textura).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica estable en forma de solución acuosa inyectable que contenga diclofenaco y tiocolch ¡cosido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención resuelve el problema téenico de la inestabilidad de formulaciones líquidas que contienen una combinación de diclofenaco y tiocolchicósido.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La composición de la invención contiene terc-butil 4-hidroxianisol (BHA) como antioxidante.
El diclofenaco está presente preferiblemente en la composición como de sal de sodio, potasio, calcio o amonio. Se prefiere particularmente la sal de sodio de diclofenaco.
La composición de la invención puede contener opcionalmente también excipientes adecuados para su uso farmacéutico, tales como manitol y sorbitol, y puede contener también un anestésico local, tal como lidocaína.
La composición de acuerdo con la invención puede contener también agentes solubilizantes, agentes quelantes, agentes reguladores de pH o correctores de pH, tal como hidróxido de sodio o potasio, bicarbonato de sodio, trometamina, monoetanolamina u otras bases orgánicas.
En una modalidad de la invención la composición adopta la forma de solución acuosa que consiste en una mezcla de agua y propilenglicol.
En una modalidad preferida de la invención la composición adopta la forma de una solución acuosa que contenga propilenglicol y sal de sodio de diclofenaco.
La sal de sodio de diclofenaco está presente preferiblemente en la composición en cantidades que varían de 25 a 75 mg por unidad de dosis administrada.
El tiocolchicósido puede estar presente en la composición en cantidades que varían de 1 a 10 mg por unidad de dosis administrada.
El BHA puede estar presente en la composición en cantidades que varían de 0.1 a
1.2 mg por unidad de dosis administrada.
Los excipientes manitol o sorbitol pueden estar presentes en la composición en cantidades que varían de 6 a 32 mg por unidad de dosis administrada.
El propilenglicol puede estar presente en la composición en cantidades que varían de 800 a 2000 mg por unidad de dosificación.
En una modalidad preferida de la invención la composición contiene sal de sodio de diclofenaco a la concentración de 18.75 mg/ml, correspondiente a una cantidad de unidad de dosificación de 75 mg, y tiocolchicósido a la concentración de 1 mg/ml, correspondiente a un cantidad de unidad de dosificación de 4 mg.
Los datos expuestos en el cuadro 1 comprueban la estabilidad de una composición de acuerdo con la invención que contiene sal de sodio de diclofenaco, tiocolchicósido y BHA, en comparación con la misma composición en que el BHA es remplazado por el antioxidante metabisulfito de sodio o N-acetilcisteína. Se monitoreó la estabilidad por análisis HPLC.
CUADRO 1
NA = no analizado
ND = no detectable
RRT = tiempo relativo de retención
Se observará que la presencia de metabisulfito de sodio o la N-acetilcisteína causa la degradación de tlocoichicósido y, en presencia de metabisulfito de sodio, el cual es el antioxidante preferido para el diclofenaco inyectable, también de el último Ingrediente activo. Se observa la degradación tanto en condiciones de almacenamiento ambientes como a 40°C.
Por otra parte, el uso de BHA hace posible que la composición mantenga el contenido de tiocolchicósido y diclofenaco arriba de 99% y 98% respectivamente, incluso después de un mes de almacenamiento a 40°C. Además, en estas condiciones de almacenamiento dos de la tres impurezas asociadas típicamente con la degradación de tiocolchicósido en solución son indetectables.
Se ha observado también sorprendentemente que el uso de BHT (hldroxitolueno butilado, 2,6-bls(l,l-dimetiletll)-4-met¡lfenol), un antioxidante que tiene también una estructura de fenol y es un análogo cercano del BHA, es inadecuado para garantiza la estabilidad de una solución de diclofenaco y tiocolchicósido, ya que está relacionado con problemas de solubilidad y precipitación deficientes en condiciones ordinarias de almacenamiento.
La composición inyectable de acuerdo con la Invención es adecuada para su administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, y se puede preparar mediante métodos convencionales bien conocidos por el experto en la téenica.
A manera de ejemplo, el cuadro 2 siguiente muestra la composición cuantitativa de un unidad de dosificación (4 mi vial) de acuerdo con la invención.
CUADRO 2
La composición presentada en el cuadro 2 representa una modalidad particularmente preferida de la invención.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de la composición de acuerdo con la invención para el tratamiento de dolor e inflamación reumáticos o traumáticos de las articulaciones, músculos y ligamentos, en particular para el tratamiento de trastornos inflamatorios reumatológicos articulares y extraarticulares, lumbosciatalgia aguda y crónica, neuralgia cervical,
tortícolis y síndromes dolorosos postraumáticos y postoperativos.
Se puede administrar la composición de acuerdo con la invención en unidad de dosificación cantidades de 75 mg de diclofenaco sódico y 4 mg de tiocolchicósido una o dos veces al día.
Se ilustrará ahora la invención con el siguiente ejemplo.
Preparación de 1037.5 mi de solución inyectable de sal de sodio de diclofenaco v tiocolchicósido. correspondientes a 250 frascos
Preparación de la solución a granel
De acuerdo con los procedimientos, se vierte la cantidad requerida de propilengllcol (415 g) en el tanque de disolución, se conecta el sistema de agitación y y se callenta el componente a 40 ± 5°C. Se introduce la cantidad de butilhidroxianisol, 51.9 mg, en el tanque de disolución y se agita la preparación durante 20 + 10 minutos o hasta completar la disolución. Se desconecta el sistema de agitación y se verifica la apariencia de la solución: transparente e incolora. Se nfría a 25 + 5°C, se conecta el sistema de agitación, se añade luego la cantidad requerida de agua para inyección (636.61 g) y manitol (1.6 g), se agita luego durante 15 + 5 minutos. Se desconecta el sistema de agitación y se verifica la apariencia de la solución: transparente e incolora.
Se conecta el sistema de agitación, se carga luego el diclofenaco sódico (19.5 g) y se agita durante 40 + 10 minutos o hasta completar la disolución. Se desconecta el sistema de agitación y se verifica la apariencia de la solución: transparente e incolora.
Se conecta el sistema de agitación, se carga luego el tiocolchicósido (1.0375 g) y se mezcla durante 20 + 5 minutos o hasta completar la disolución. Se desconecta el sistema de agitación y se verifica la apariencia de la solución: solución transparente entre amarilla y ámbar.
Se lleva a cabo la verificación del valor de densidad (1.020 - 1.050 g/ml) y si es necesario se ajusta al peso requerido con agua destilado, se agita luego durante aproximadamente 10 minutos, se desconecta el sistema de agitación y se verifica de nuevo la apariencia de la solución: solución transparente entre amarilla y ámbar.
Se verifica el valor de pH (7.0 - 9.0).
Filtración de la solución
Se transfiere la solución preparada a través de un cartucho de filtro desechable de 0.22 mm, del recipiente de disolución a un contenedor estéril de acero inoxidable. Se mantiene el tanque bajo presión de N2. Se filtra la solución, se verifica la integridad del filtro antes y después de la filtración.
Llenado de las ampolletas
Las ampolletas a llenar se desplrogenan y se introducen previamente en el cuarto de llenado de acuerdo con los procedimientos operativos estándar. También, se limpian y esterilizan el equipo y las partes de llenado antes de usarlos. El llenado aséptico tiene lugar en medio ambiente de grado A con fondo de grado B.
El tanque, bajo presión de N2, llenado durante el paso 3, se conecta a la máquina de llenado de ampolletas. La solución inmediatamente antes del llenado se somete a filtración estéril adicional de 0.22 mm (membrana: nylon 6,6, Zeta positiva covalentemente modificada / alojamiento: polipropileno). Después del ensamblaje de jeringas, pistones, agujas, tubos y filtro, se lava a chorro todo el circuito con la solución a verter y se ajusta el volumen deseado (volumen de vertimiento 4.15 mi*). El procedimiento de llenado comienza y se llenan las ampolletas, se sellan herméticamente por fusión del vidrio y se recogen en las bandejas de acero. Antes y al final del llenado, se verifica la integridad del filtro estéril de 0.22 pm. Se someten a prueba las ampolletas selladas en cuanto a Integridad al final del paso de llenado.
* Se aplica un sobrellenado de 0.15 mi para garantizar el volumen mínimo de extracción de 4,0 mi.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica en forma de una solución acuosa inyectable que comprende diclofenaco y tiocolchicósido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ingredientes active y terc-butilhidroxianisol como estabilizador.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende sal de sodio de diclofenaco.
3. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque dicha solución acuosa consiste en una mezcla de agua y propllenglicol.
4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque comprende un ingrediente adicional seleccionado entre anestésico local, agente solubilizante, agente quelante, agente reductor de pH y corrector de pH.
5. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque comprende sal de sodio de diclofenaco en cantidades que varían de 25 a 75 mg por unidad de dosificación.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha cantidad es de 75 mg.
7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende tiocolchicósido en cantidades que varían de 1 a 10 mg por unidad de dosificación.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicha cantidad es de 4 mg.
9. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque comprende terc-butilhidroxianisol en cantidades que varían de 0.1 a 1.2 mg por unidad de dosificación.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha cantidad es de 0.2 mg.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque consiste en los siguientes ingredientes y cantidades por unidad de dosificación: 12! La composición de conformidad con las reivindicaciones precedentes, para su uso en el tratamiento de dolor en articulaciones, músculos, tendones o ligamentos e inflamación de origen reumático o traumático.
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