KR20080016689A

KR20080016689A - 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법

Info

Publication number: KR20080016689A
Application number: KR1020077030585A
Authority: KR
Inventors: 라제쉬 제인; 코르 샨드 진달; 숙제트 싱흐; 산제이 볼드하네
Original assignee: 파나세아 바이오테크 리미티드
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2008-02-21
Also published as: JP2008542260A; AU2006250765A1; WO2006126214A3; CN101217939A; ZA200711068B; BRPI0611170A2; MX2007014862A; RS20070461A; CR9616A; TNSN07482A1; WO2006126214A2; CA2609242A1; EA200702646A1; EP1895983A2; NO20076468L

Abstract

새로운 형태의 고안정성의 약물주사가 가능한 약학조성물은 근육내(IM) 또는 정맥내(IV) 경로에 의한 비경구적인 투여에 적당한 활성성분으로써 적어도 하나의 사이클로옥시지네이즈 II 효소(COX-II) 억제제 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제 를 포함하고; 상기 조성물의 조제방법 및 상기 조성물을 이용한 치료방법이 제공된다. 본 발명에 따른 약물주사가 가능한 진통성의 항염증성 조성물은 포유동물, 특히, 인간에게 매우 유용하게 적용되는데, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 수술 후의 외상과 같은 극심한 고통의 치료 및, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 및/또는 만성적인 고통 및/또는 수술 후 고통과 같은 다양한 병적.염증상태, 일차 월경통(primary dysmenorrhea) 및 고통스런 골 관절염 및/또는 그 밖의 다른 연관된 장애, 즉 염증, 열, 알러지 등과 같은 아픔을 유용하게 치료할 수 있다.

약물주사

Description

약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한 조성물을 위한 조제방법 {Novel Injectable Compositions and Process for Preparation of such Compositions}

본 발명은 약물주사가 가능한 새로운 형태의 고안정성 조제용 조성물에 관한 것으로써, 근육내(IM) 또는 정맥내(IV) 경로에 의한 비경구적인 투여에 적당한 활성성분으로써 적어도 하나의 사이클로옥시지네이즈 II 효소(COX-II) 억제제 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제 및 상기 조성물의 조제방법과 상기 조성물을 이용한 치료방법을 제공한다.

본 발명에 따른 약물주사가 가능한 진통성 항염증제 조성물은 포유동물, 특히 인간에게 매우 유용한데, 수술 후에 나타나는 하나 또는 그 이상의 외상과 같이 격렬한 고통, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 등의 치료, 또는 그 밖의 만성적인 고통 및/또는 염증, 열, 알러지 등의 다른 관련된 병의 치료에 효과적이다.

일반적으로 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 사이클로옥시지네이즈 II 효소(COX-II) 억제제는 매우 높은 소수성 화합물이며, 극소량의 물로도 즉시 침전되 는 특징이 있다. 따라서, 근육내 또는 정맥내 사용을 목적으로 약물주사 가능한 조성물속에 상기 화합물을 형성하는 일은 매우 어려운 실정이다.

즉각적인 치료를 할 수 있는 비경구적인 형태의 니메술리드, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜 및 나프록센과 같은 NSAID와 COX-II 억제제가 가장 바람직한 형태이다. 상기와 같은 종류의 화합물을 비경구적인 형태로 조제하기 위해서는 약제가 용해될 수 있는 안전하면서도 독성이 없는 적절한 형태의 매개체가 필요하다. 이때, 상기 화합물의 물리화학적인 특성으로 인해 NSAID 나 COX-II 억제제는 물에 불충분하게 용해되는데 그 결과, 약제들이 비경구적인 형태로 형성되는데 어려움이 있다. 이를 해결하기 위해 알코올이나 디메틸 술폭시화물, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 등을 사용하여 NSAID와 COX-II 억제약제나 이들의 유사물을 제공하기 위한 시도가 있었으나 가용성의 문제, 또는 이들 약제가 이소프로페놀산 혼합물, 디메틸술폭시화물 및 프로필렌 글리콜과 같은 용매에 용해되었을 때 근육내 경로를 통해 상기 약제들이 치료상의 목적으로 투여될 수 있는 바람직한 농도범위가 이들에게 독성이 나타남에 따라 상기의 용매사용에 미치지 못함으로써 성공하지 못하였다. 이러한 문제들로 인해, 그 동안 약물주사가 가능한 안정적인 약제를 개발하는 것은 난관에 봉착되어 왔다.

종래에 니메술리드와 같은 NSAID 를 구성하는 약물주사가 가능한 조성물을 제조하기 위한 몇 가지 노력이 있었다. 약물주사가 가능한 형태의 니메술리드에 대해 PCT 국제공개공보 No. WO 95/34533 에 보고되었는데, 여기에서는 약물주사가 가능한 조제약을 제공하기 위해 물에 용해되는 사이클로덱스트린과 복합체를 형성 하는 L-리신을 사용한 니메술리드의 염제형태가 나타났다. 이러한 약물주사가 가능한 조성물에 의해 획득된 최대 가용도는 2.4 mg/ml 로 보고되었는데, 치료상의 목적으로 투여할 시 훨씬 많은 양이 필요하기 때문에 근육내 투약은 불충분하다. 게다가, 니메술리드를 염제형태로 만들고 사이클로덱스트린과 결합시키는 과정의 경우 조제하기가 성가실 뿐만 아니라 비용 또한 증가하는 문제점이 있다. 동물실험을 위해 니메술리드를 정맥내 투여를 목적으로 염수에 용해시킨 또 다른 참고문헌 (Daffonchio, L. et al., Inflammatory Research, 45, 259-264, 1995)에 따르면, 아주 묽은 용액만을 사용함으로써 니메술리드를 치료를 목적으로 인간에게 투여할 수 없는 결과가 나왔다.

니메술리드는 강력한 비-스테로이드성 항염증 (NSAID) 약제이며, 류머티즘성 관절염으로 인한 고통스런 염증을 치료하는데 현재 사용되고 있고 해열 작용 또한 갖추고 있다. 다른 NSAID 에 비해, 니메술리드는 더 높은 치료비율과 위(胃)에서의 낮은 독성 및 일반적으로 양호한 내성을 보여준다. 또한, 니메술리드는 물에 실질적으로 녹지 않는 강한 소수성 물질이다 (실온에서의 가용성은 0.01 mg/ml 이다). 니메술리드가 물 및 그 밖의 많은 양의 비독성 용매, 특히 비경구적 사용을 목적으로 인가된 물질에 녹지 않기 때문에, 근육내 또는 정맥내 경로를 통해 비경구적 투여에 적절한 용액속에 이를 형성하는 것은 매우 어렵다. 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신 및 나프록센과 같은 그 밖의 다른 NSAID 또한 승인된 첨가제를 사용하는 약물주사가 가능한 조성물 및 비경구적인 사용을 목적으로 승인된 농축물 속에 이들을 형성하는데 많은 어려움이 따른다. 로페콕시브나 발데콕시브와 같은 특별한 사이클로옥시지네이즈-II 억제제를 구성하는 비경구적 조성물의 경우 침전되는 경향이 있기 때문에 보관시 매우 불안정한 단점이 있다. 때문에, 상기의 제품을 선반에 보관할 시 비경구적인 투여용으로 균질한 용액을 획득하기가 어려운 실정이다. 고통스런 염증을 치료하는데 있어 비경구적인 약제를 투약하는 것이 다른 투약방법보다 더 효과적이라는 사실은 잘 알려져 있으며 인정된 사실인데, 이는 약제가 순환계에 직접 진입하여 치료효과를 즉시 보여주기 때문이다.

Neelam Seedher 등 (Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(1), 58-61, 2003) 은 비경구적인 발달에 관하여 다양한 용매 및 용매-공용해(cosolvent) 혼합물내 니메술리드의 가용성을 기술하였다. 상기 발표를 통해 니메술리드의 가용성이 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 세미폴라(semi-polar)형 용매와 Tween® 80 및 Brij® 30과 같은 비이온계 계면활성제에서 증가한 것을 알 수 있다. 그러나, 원하는 가용성을 얻는데 사용된 PEG의 농도가 너무 높았는데, 예를 들면 90% 로써 비경구적인 사용, 특히 정맥내 투약용으로서는 추천할 만한 수치가 아니다. 미국 특허 No. 4,056,635 및 4,452,817 에서는 온혈동물의 마취를 위해 비경구적인 투약에 적절한 프로포폴을 함유하는 조성물이 에탄올이나 그 밖의 약학적으로 용인되는 성분을 함유하는 수용성 매체속에 Cremophor® RH40, Cremophor® EL, 및 Tween® 80 과 같은 계면활성제와 프로포폴의 혼합물로써 기술되어 있다. 또한, 미국 특허 No. 4,794,117 은 분자량이 300 내지 700 인 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜의 가용량속에 항염증 인도메타신의 일정량을 본질적으로 용해시키 고, 특별히 외부적인 사용을 목적으로 설정된 4.5 내지 8 pH 범위에서 완화된 수용성 매체의 가용량속에 결과물을 용해시키는 물을 통해 인도메타신을 용해시키는 방법에 대해 청구하고 있다. 미국 특허 No. 4,798,846 은 1% 내지 2% 의 프로포폴 만을 함유하거나, 땅콩유 또는 에틸올리에이트와 같은 기름에 용해되는 살균형태의 프로포폴 조성물에 대해 기술하고 있다. 이때, 상기와 같은 조성물은 계면활성제로 안정시킨다. 미국 특허 No. 5,858,999 에는 약 0.9 내지 약 90 mg/ml의 라자로이드 (Lazaroid) 또는 이의 약학적으로 용인된 염제, 약 0.002 내지 약 2.0M의 구연산염, 및 약 2.4 내지 약 3.5의 pH에서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸술폰시화물, 디메틸아세트아미드, 디메틸 이소솔비드, N-메틸-2-피롤리돈 및 물로 구성된 그룹에서 선택된 약 80%에 이르는 공용해 (cosolvent) 로 이루어지는 비경구적 투약용인 살균형태의 수용성 약학조성물이 발표되어 있다. 이들 조성물은 매우 높은 농도의 공용해물을 사용한다.

본 발명의 출원자에게 할당된 미국특허 No. 5,688,829 는 디메틸아세트아미드, 벤조산 벤질 및 에틸올리에이트로 구성되는 베이스를 강화하는 비경구적 흡수물 속에, 본질적으로 니메술리드로 이루어지는 약물주사가 가능한 근육내 투약치료용의 진통성 약학조성물을 기술하고 있다. 상기 조성물은 정맥내 경로를 통한 약물주사 투여가 불가능한 니메술리드를 용해할 수 있도록 하기 위해 자연적으로 유성을 띠는 친유성 용매를 사용한다. 동일한 출원자에게 할당된 또 다른 미국특허 No. 6,451,302 는 니메술리드; 벤질 알코올; 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시화물, 및 N-메틸 피롤리돈으로 구성되는 그룹에서 선택된 물질; 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200 내지 600), 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시 스테아레이트로 구성되는 그룹에서 선택된 글리콜로 이루어지는 약물주사가 가능하며 물에 섞이는 조성물에 대해 기술한다. 상기 특허는 니메술리드를 용해하기 위해 알킬 아미드/알킬 설포사이드 또는 피롤리돈을 필요로 한다.

미국특허 No. 6,589,973 은 사이클로옥시지네이즈-II 활동으로 인한 염증 및 고통을 치료하기 위해 비경구적인 형태로 선택형 COX-II 억제제에 대한 안정적이고 명백한 새로운 형태의 약학조제품을 기술하고 있다. 특히, 상기 COX-II 억제제의 약학조제품은 쎌레콕시브, 로페콕시브 및 선택형 이소솔비드 용매에 용해된 이들의 유사물과 같은 선택형 COX-II 억제제들로 구성되어 있다. 유럽특허 No. 1228757 은 80%의 글리세롤 포르말, 15%의 에탄올 및 5%의 물 및/또는 75%의 글리세롤 포르말, 10%의 에탄올, 10%의 프로필렌 글리콜 및 5%의 물로 구성되는 니메술리드의 비경구적 투약에 적절한 안정된 형태의 약학용액에 관한 것이다. 그러나, 용매나 이들이 사용되는 농도는 비경구적인 투약용으로 용인되지 않는다. PCT 공개공보 No. WO 2000072884 는 니메술리드의 새로운 약학조성물과 2,5-디-O-메틸-1, 4:3, 6-디안하이드로 (dianhydro)-D-글루시톨 (물 함유 또는 비함유) 에 대해 기술하며, 이때 상기 조성물은 정맥내/근육내 투약용 또는 경구 또는 국소적인 형성시 사용되는 하나 또는 그 이상의 희석액을 선택적으로 포함한다. 미국특허 No. 20030078266 은 약학 조성물에 관한 것으로써, 분말형태로, 약 30% 내지 약 90% 의 중량으로 구성되는 치료에 효과적인 총량에서, 선택형 COX-2 억제약제 및 프로드러그, 이의 염제로부터 선택된 적어도 하나의 수용성 치료제, 약 5% 내지 약 60% 의 중량으로 구성되는 비경구적으로 용인되는 완화제, 및 제로 내지 약 10% 중량의 총량 속에 비경구적으로 용인되는 그 밖의 다른 첨가물질로 구성되며, 상기 조성물은 약물주사가 가능한 용액을 생성하기 위해 비경구적으로 용인되는 용매속에서 재구성된다.

비경구용의 조성물을 형성하기 위해 사용되는 상기 용매들은 독성이 없어야 하며, 보다 바람직하게는 낮은 농도에서 형성되어야 한다. 비경구적인 조성물에 대해 기술하고 있는 대부분의 기존 특허 및 참고문헌들은 본래 비경구용으로 승인되지 못하는 매우 높은 농도의 용매로 구성되어 있고 보관이 불안정한 단점이 있다.

따라서, COX-II 억제제나 NSAID 로 구성되는 비독성의 효과적인 비경구성 조성물을 개발할 필요가 여전히 존재하며, NSAID 의 경우 실질적으로 가용성이며, 상기 앞에서 언급한 문제점이 없고 제품의 보관내내 안정적으로 보관할 수 있는 조성물이 요구된다.

본 발명의 발명자들은 광범위한 조사를 통해 서로 다른 비독성 용매를 사용하여 몇 가지 실험을 수행했으며, 적절한 완화제와 알칼리화 약품을 사용하여 다양한 농도로 이들 용매들을 결합시킴으로써 비경구적 투약에 적절한 고가용성 체계가 생성된다는 사실을 발견하였고, 이를 통해 COX-II 억제제 및/또는 NSAID가 가용성이며 제품의 보관시 안정적인 특성을 보여줌으로써 종래기술에 비해 상당한 발전을 했음을 알 수 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 하는 것으로서, 적어도 하나의 COX-II 억제제 또는 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 및 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고; 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 적어도 하나의 알칼리화 약품; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고; 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 적어도 하나의 알칼리화 약품; 적어도 하나의 완화제; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, NSAID, 바람직하게는 니메술리드를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계, 적어도 하나의 알칼리화 약품, 적어도 하나의 완화제, 및 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭 (tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 선택적인 첨가제와 추가적으로 하나 또는 그 이상의 다른 약학적으로 용인되는 활성성분(들)을 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

본 발명은 근육내(IM) 또는 정맥내(IV) 투약에 적당한 약물주사가 가능한 고안정성 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 상기와 같은 약물주사가 가능한 새로운 조성물의 조제방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물의 조제방법을 제공하는 것으로써, 다음과 같은 과정을 수행한다:

i) 활성성분(들)을 혼합 후의 글리콜 혼합물로 첨가한다.

ii) 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 첨가하고 혼합하여 상기 약물주사가 가능한 조성물을 생성한다.

또한, 본 발명은, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 선택적인 첨가제와 하나 또는 그 이상의 완화제(들) 및/또는 알칼리화 약품(들)을 추가적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물의 조제방법을 제공하고, 다음과 같은 과정을 수행한다:

i) 하나 또는 그 이상의 완화제(들)를 글리콜 혼합물에 첨가하고 혼합하여 균질한 혼합물을 획득한다.

ii) 활성성분(들)을 혼합 후의 상기 혼합물에 첨가한다.

iii) 알칼리화 약품(들)을 첨가하고 혼합한다.

iv) 혼합을 통해 완화제(들)를 첨가하여 균질한 혼합물을 획득한다.

v) 알칼리화 약품(들)을 첨가함으로써 알칼리성 pH 에 따라 상기 혼합물의 pH를 선택적으로 조정하여 상기 약물주사가 가능한 조성물을 획득한다.

또한, 본 발명은, 효과적인 양의 조성물을 필요한 환자에게 투여할 수 있는 조성물의 사용방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 조성물은 수술 후에 나타나는 하나 또는 그 이상의 외상과 같이 격렬한 고통, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 등의 치료, 또는 그 밖의 만성적인 고통 및/또는 다른 관련된 병을 치료하는데 특히 유용하게 사용된다.

본 발명은 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 활성성분은 NSAID이고, 보다 바람직하게는 니메술리드이다. 본 발명에 따른 조성물은 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계와 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 추가로 구성한다.

실시예에서, 본 발명에 따른 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물은 적어도 하나의 알칼리화 약품(들) 및/또는 적어도 하나의 완화제(들)를 추가로 구성한다.

실시예에서, 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물은 약 0.1% 내지 약 80% w/v의 조성물로부터 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 약 1% 내지 약 80% v/v의 조성물로부터 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계를 또한 구성하며; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 0.2% 내지 약 60% v/v의 조성물로부터 적어도 하나의 알칼리화 약품 및/또는 약 2% 내지 약 80% v/v의 조성물로부터 적어도 하나의 완화제를 추가로 포함한다.

실시예에서, 본 발명은 활성성분으로서의 니메술리드, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계, 적어도 하나의 알칼리화 약품, 적어도 하나의 완화제, 및 그 밖의 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 실시예에 따르면, COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제로 구성되는 약물주사가 가능한 조성물은 적절한 완화제와 알칼리화 약품을 사용하여 다양한 농도에서 서로 다른 비독성 용매 혼합물을 사용하여 조제될 수 있다. 이들 조성물은 무취의 분명하고 안정적인, 비독성의 균질한 특성을 나타내기 때문에 비 경구적인 투약에 적절하다. 본 발명의 실시예에서, 약물주사가 가능한 조성물은 특히 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 경로에 의한 투여에 알맞은 특성이 있다.

본 발명에서, 불충분하게 용해되는 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제를 가용화시키는데 사용된 가용기술의 경우 공용해화 (cosolvation) 및/또는 pH 수정(modification) 기술을 기반으로 하고 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약 7.5 내지 11.5의 pH 범위에서 안정성이 높고, 보다 바람직하게는 약 9.0 내지 11.0의 pH 범위에서 높은 안정성을 나타낸다.

본 발명에서 유용하게 사용된 활성성분은 바람직하게는 니메술리드, 나부메톤, 타포살린 (Tapoxalin), 디클로페낙, 플로술리드, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 NSAID 이거나, 쎌레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토리코시브 (Etoricoxib), 파레코시브 (Parecoxib), 이타코시브 (Itacoxib), 데라코시브 (Deracoxib) 등, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 COX-II 억제제를 일컫는다. 실시예에서, 본 발명에 따른 활성성분은 리코펠론(licofelone)과 같은 COX/LOX (사이클로옥시져네이즈; Cyclooxygenase/리포옥시저네이즈;Lipooxygenase) 억제제의 범주에 해당한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 활성성분은 미분화된 형태로 존재한다.

본 발명에 따른 실시예에서, 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물은 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계를 구성하며; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 선택적인 첨가제와 하나 또는 그 이상의 다른 약학적으로 용인되는 활성성분(들)을 추가로 포함한다. 본 발명에서 유용하게 사용되는 다른 약학적으로 용인되는 활성성분(들)은 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제와 결합할 수 있는 어떠한 종류의 활성성분에도 해당하며, 아세트아미노펜, 세라티오펩티다제, 항균성 약품, CNS 약품, CVS 약품 등으로 알려져 있다.

본 발명의 실시예에서, 용매체계를 형성하는데 사용되는 글리콜 혼합물은 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 700, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되지만 이에 제한되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 및 프로필렌 글리콜을 일컫는다. 바람직한 실시예에서, 상기 용매체계는 PEG 400 과 프로필렌 글리콜 혼합물로 이루어진다.

본 발명에 따른 실시예에서 사용된 알칼리화 약품은 무기염기나 유기염기 또는 이들의 결합물이다. 또한, 본 발명의 실시예에서 사용된 알칼리화 약품은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산 화마그네슘 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 무기염기; 및/또는 메글루민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 유기염기로 이루어지는 그룹에서 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 상기 알칼리화 약품은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기이다. 또한, 상기 알칼리화 약품은 바람직하게는 상기 약품을 물에 용해시켜 조제한 수용성 용액으로서 사용된다. 상기 약품의 양과 약품이 용해된 물의 부피는 원하는 농도의 약품을 획득하는데 사용된다.

본 발명에서 사용된 완화제는 바람직하게는 글리신 버퍼(buffer), 라이신 버퍼, 인산 버퍼, 아세테이트 버퍼 등, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되지만 이에 제한되지 않는 알칼리성 완화제이며, 바람직하게는 약 7.2 내지 약 12.5의 pH 범위를 구비한다. 바람직한 실시예에서, 상기 글리신 버퍼는 본 발명의 조성물내 완화제로서 사용된다. 또한, 바람직한 실시예에서, 약 8.3 내지 약 11.3의 pH 범위를 갖는 글리신 버퍼가 상기 완화제로서 사용된다. 상기 완화제는 바람직하게는 원하는 화합물(들)을 물속에 용해시켜 조제된 수용성 용액으로써 사용된다. 상기 원하는 화합물(들)의 양과 이들 화합물(들)이 용해된 물의 부피는 상기 완화제의 원하는 농도와 pH를 획득하기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 조성물에서 사용된 약학적으로 용인된 첨가제는 첨가제 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않으며, 이들 첨가제는 매개체, 부형 제(bulking agent), 안정제, 방부제, 계면활성제, 친수성 폴리머, 글리세린과 같은 가용성 강화제, 다양한 종류의 폴리에틸렌 산화물, 술포부틸레더 sulfobutylether-베타-시클로덱트린 (cyclodextrin) 과 같은 베타-시클로덱트린 (cyclodextrin), 트란스쿠톨 (transcutol®) 및 글리코푸롤 (glycofurol®) ,장력 조정제, 국소마취제, pH 조정제, 산화방지제, 삼투압 이용제제, 킬레이트제, 점착제, 습윤제, 유화제, 산, 당알코올, 환원당(reducing sugar), 비환원당 등, 또는 이들의 혼합물에 대한 기술과 관련된 사람들에게 일반적으로 알려져 있다. 실시예에서, 상기 약학적으로 용인되는 첨가제(들)는 조성물의 약 0.1% 내지 약 70% w/v 또는 v/v에서 사용된다.

본 발명에서 유용하게 사용된 상기 매개체는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시화물, N-메틸 피롤리돈, 벤조산 벤질, 벤질 알코올, 에틸올리에이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜산 캐스터 오일(caster oil)(Cremophor® EL), 분자량이 약 200 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시 스테아레이트 (Solutrol® HS15) 등과 같은 글리콜 유도체, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5.0% w/w 의 농도로 벤질 알코올과 같은 항균성 방부제를 추가로 구성한다.

또한, 본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 아스코르빌 파르미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 갈산 프로필, α-토코페롤 등, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되지만 이에 제한되지 않는 전통적으로 알려진 산화방지제를 추가로 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 매우 안정적이다. 실시예에서, 본 발명에 따른 새로운 형태의 조성물은 기술적으로 알려진 적절한 형태의 희석액으로 희석되어 투여전에 용액 또는 분산물, 또는 주입물을 조제한다. 또한, 본 발명에 따른 새로운 형태의 조성물은 매우 안정적이며, 탈염수 (demineralized water), 포도당 5% w/v, 염화나트륨 0.9% w/v 또는 이들의 혼합물과 같이 서로 다른 희석액과 호환가능하다. 이들 희석액은 상기 조성물이 조제되는 동안 사용되거나 투여 전에 조성물을 희석시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 탈염수를 사용하면 1:150의 희석률로 5시간 동안, 1:5의 희석률로는 48시간 동안 안정적이고; 5.0%의 포도당액에서는 1:150의 희석률로 2시간 동안, 1:3의 희석률로는 4시간 동안 안정적이고; 0.9 % 의 NaCl 용액에서는 1:150 의 희석률로 24시간 동안, 1:100의 희석률로는 48시간 동안, 특히 실온에서 안정적인 특성이 있다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 앰플로 채워진다. 주입액으로 희석한 후에 주입시의 물리적인 안정성 (정맥내 주입시)을 연구하기 위해, 서로 다른 주입 액으로 니메술리드 주입물 (한 개 앰플 당 분량)에 관한 호환성 검사를 실시하였다. 대부분의 주입액이 산성범위 (예, 약 6.2의 일반적인 염류, 약 6.5의 링거 락테이트 용액, 약 5.5의 포도당 5% w/v)에서 pH를 함유하였다. COX-II 억제제 또는 NSAID 또는 COX/LOX 억제제를 구성하는 기존의 주입물에 상기 주입액을 혼합함으로써 포화현상이 나타났으며, 그 결과 결정화(crystallization)가 이루어졌다. 이때, 이와 같이 희석하면 바람직한 용액이 아닌데, 그 이유는 상기 용액을 비경구적인 투약용으로 사용해야 하기 때문이다. 따라서, 특별히 활성성분으로써의 니메술리드의 경우, 주입액속에 니메술리드를 안정적으로 공급하기 위해서는 최종 용액의 pH를 알칼리성으로 유지시킬 필요가 있다. 결국, 알칼리성을 상기 최종 용액으로 공급하기 위하여 중탄산나트륨으로 이미 완화된 주입액속의 니메술리드에 관한 호환성 검사를 실시하여 재결정화(recrystallization) 현상을 방지하였다. 상기 검사를 통해 약물주사가 가능한 상기 조성물이 매우 안정적이며 서로 다른 주입액과 호환됨을 알 수 있었다.

또 다른 실시예에서, 에탄올 및/또는 디메틸아세트아미드(DMA)를 본 발명에 따른 조성물에 추가로 첨가함으로써 활성성분(들)의 가용성을 보다 강화시킬 수 있다.

여기에서는 예-1 에 명시된 조성물에 대한 안정성 검사를 실시하였다. 제품에 관한 장기간(실온제어, 예를 들어, 25℃), 중기간 (30℃ 및 70% RH), 가속력(40 ℃ 및 75% RH), 및 스트레스 (60℃) 안정성 연구가 실시되었으며, 결빙상태(2-8℃)에서 보관된 통제샘플을 포함하여 몇 가지 샘플을 분석하였다. 그 결과, 상기 제품이 상기 각각의 조건하에 6개월 이상이나 안정적인 특성을 보였으며, 입상물질과 같은 물리적인 변화, 결정화(crystallization) 및 색상 변화 또는 효력변화와 같은 화학적인 변화, 또는 제품저하 등과 관련되어 어떠한 안정상의 문제도 나타나지 않았다. 더욱이, 제품의 안정성을 평가하기 위해 '냉.해동주기(freeze-thaw cycle)' 연구를 또한 실시하였으며 그 결과, 4번의 냉.해동 주기(예, 각각 하루 동안 제품냉동 후 40℃ 에서 75% 의 RH로 제품보관) 후에도 상기 제품이 물리적, 화학적으로 안정적인 특성을 보여주었다.

본 발명에서, 니메술리드 주입물은 바람직하게는 주입액, 특히 정맥내(IV) 투약용 용액으로 희석될 수용성 주입물로써 형성된다. 니메술리드는 pH 에 의존적인 가용성을 나타내는데, 예를 들어 니메술리드는 알칼리성 pH에서 용해하고 실질적으로 산성 pH 에서는 용해되지 않는다. 따라서, 바람직하게는 pH 조정체계를 선택적으로 구비하는 용매 (특히, 글리콜) 혼합물로 이루어지는 용매체계를 채택하여 본 발명에 따른 안정된 형태의 조성물을 조제한다.

약학적 연구

무게가 20-25g (그룹 당 n=6)인 암컷 스위스 마우스(Swiss mice)에 대해 니메술리드 정맥내(IV) 주입에 대한 급성독성 연구를 실시하였다. 본 연구에 사용된 샘플은 니메술리드 정맥내(IV) 주입물 (라벨 클레임: 각 3 ml는 100 mg의 니메술리드 함유) 및 플라시보 (Placebo) 주입물로 구성되었다. 체중(kg) 당 41.6, 50, 54.17, 58.3 및 83.3 mg 의 니메술리드 분량에 상당하는 0.1 ml의 주입액을 14일 동안 정맥내(IV) 경로에 의해 투여했다. 50.0 mg/kg, 54.17 mg/kg, 및 83.3 mg/kg 의 분량에 상당하는 0.1 ml의 주입액을 주입받은 쥐들은 독성의 증상으로써 저조한 이동성, 마비현상 및 떨림 등을 보였다. 41.6 mg/kg 및 5 ml/kg의 플라시보 분량을 주입받은 쥐들은 어떠한 독성 증상도 나타내지 않았다. 또한, 각각 54.17 mg/kg, 58.3 mg/kg, 및 83.3 mg/kg 의 분량에서 16.6 %, 50 %, 및 100%의 사망률을 발견할 수 있었다. 니메술리드 정맥내(IV) 주입물의 LD₅₀ 은 57.54 mg/kg으로 나타났다.

무게가 20-25g (그룹 당 n=5)인 암컷 스위스 마우스(Swiss mice)에 대해 니메술리드 근육내(IM) 주입에 대한 급성독성 연구를 실시하였다. 본 연구에 사용된 샘플은 니메술리드 근육내(IM) 주입물 (라벨 클레임: 각 3 ml는 100 mg의 니메술리드 함유) 및 플라시보(Placebo) 주입물로 구성되었다. 체중(kg) 당 41.6, 83.3, 166.67, 208.33, 및 250 mg 의 니메술리드 분량에 상당하는 1.25, 2.5, 5, 6.25, 및 7.5 ml/kg 의 니메술리드 근육내(IM) 주입액을 14일 동안 근육내(IV) 경로에 의해 투여했다. 쥐들 실험결과, 41.6 mg/kg의 니메술리드 주입물과 2.5 ml/kg의 플라시보 주입물에서 어떠한 독성 증상도 관찰되지 않았다. 83.3, 166.67, 208.33 또는 250 mg/kg의 분량을 주입받은 쥐들은 독성증상을 나타냈다. 각각 166.67 mg/kg, 208.33 mg/kg, 및 250 mg/kg 의 분량에서 40%, 80%, 및100% 의 사망률을 발견할 수 있었다. 근육내 투여시 니메술리드 주입물의 LD₅₀은 173.78 mg/kg으로 나타났다.

본 발명에 따른 100 mg/ml 의 니메술리드 정맥내(IV) 주입물의 용혈(hemolytic) 가능성과 쥐의 전혈 (시트르산된: Citrated) 및 쥐의 충전 적혈구(Citrated)에 관해 상업적으로 이용가능한 IV/IM 주입물의 용혈가능성 비교를 위한 연구를 실시하였다. 본 연구에 사용된 상기 상업적으로 이용가능한 IV/IM 주입물은 5 mg/ml의 다이아제팜(DIazepam) 주입물(CALMPOSE®), 25 mg/ml의 디클로페낙 나트륨 (VOVERAN®), 10 mg/ml의 푸루세마이드 (Frusemide) 주입물(LASIX®), 10% w/v의 니메술리드 주입물 (NIMOVET®), 및 30 mg/ml의 젖산 펜타조신 주입물 (FORTWIN®) 등이다. 연구결과, 쥐의 충전 적혈구 (citrated) 테스트시 (1:10의 혈액 대 테스트 샘플 비율) 본 발명에 따른 니메술리드 정맥내(IV) 주입물은 CALMPOSE®, FORTWIN®, NIMOVET®, 및 VOVERAN®에 비해 비교적 건강한 세포의 단편을 보여주었다. 또한, 쥐의 전혈(시트르산돤: citrated) 테스트시(13:1의 혈액 대 테스트 샘플 비율) 니메술리드 정맥내 (IV) 주입물은 CALMPOSE®, FORTWIN®, LASIX® 에 비해 비교적 건강한 세포의 단편을 보여주었다.

토끼실험을 통해, 플라시보 조성물에 대한 본 발명에 따른 100 mg/3 ml의 니메술리드 정맥내(IV) 주입물의 단일 정맥내 투약 후 정맥주위 (perivenous) 내성검 사를 실시하였다. 검사결과, 본 발명에 따른 니메술리드 정맥내(IV) 주입물 또는 플라시보를 정맥내로 주입받은 동물들의 경우, 오른 쪽 귀의 주입영역에서 어떠한 종류의 국소적인 자극도 나타나지 않았다.

본 발명에 따른 니메술리드 정맥내 (IV) 주입에 관한 약동학 (Pharmacokinetic) 연구를 토끼실험을 통해 실시하였다. 성별에 관계없이 (n=4 마리 토끼) 알비노 토끼 (1.9-2.1 kg) 를 연구용으로 선택하였다. 또한, 각 2ml의 앰플이 75mg 의 니메술리드를 함유하는 니메술리드 정맥내(IV) 주입물을 사용하였다. 인간의 75 mg/60 kg 분량에 상당하는 체중의 토끼에 대해 토끼의 귀주변 정맥을 통해 IV 경로에 의해 3.75 mg/kg 분량을 투여하였으며, 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 24 시간 간격으로 혈액 샘플링을 실시하였다. 또한, LC-MS/MS에 의해 니메술리드에 대한 플라즈마 샘플을 분석하였다. 토끼의 니메술리드 주입에 대한 약동학 (Pharmacokinetic) 적 프로파일은 하기와 같다:

표-1: 토끼의 니메술리드 주입에 대한 약동학적 프로파일

S. No . 시간(시) 니메술리드의 평균 플라즈마농도( mg / ml )

1 0 0.00

2 0.25 17.00

3 0.5 15.90

4 1 13.35

5 1.5 10.73

6 2 8.57

7 2.5 8.18

8 3 7.83

9 4 6.26

10 6 3.10

11 8 1.41

12 10 0.62

13 12 0.24

14 24 0.00

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기와 같은 약물주사가 가능한 새로운 조성물의 조제방법이 제공된다.

실시예에서, 적어도 하나의 COX-II 억제제나 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또 는 이들의 타우토메릭 (tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계를 또한 구성하며; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물의 조제방법은 하기와 같은 단계로 이루어진다:

i) 활성성분(들)을 혼합 후의 글리콜 혼합물로 첨가한다.

ii) 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 추가하고 혼합하여 약물주사가 가능한 조성물을 생성한다.

또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 COX-II 억제제 및/또는 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 활성성분으로써 구성하고, 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계를 또한 구성하며; 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 선택적인 첨가제와 하나 또는 그 이상의 완화제(들) 및/또는 알칼리화 약품(들)을 추가로 포함하는 약물주사가 가능한 새로운 약학조성물의 조제방법은 하기와 같은 단계로 이루어진다:

i) 하나 또는 그 이상의 완화제(들)를 글리콜 혼합물로 추가하고 혼합하여 균질한 혼합물을 획득한다.

ii) 혼합 후에 활성성분(들)을 혼합물에 첨가한다.

iii) 혼합 후에 알칼리화 약품(들)을 첨가한다.

iv) 완화제(들)를 첨가하고 혼합하여 균질한 혼합물을 획득한다.

v) 알칼리화 약품(들)을 첨가함으로써 혼합물의 pH 를 알칼리성 pH 로 선택적으로 조정하여 약물주사가 가능한 조성물을 생성한다.

또 다른 실시예에서, 여기에 기술된 방법은 적어도 하나의 COX-II 억제제 또는 NSAID 또는 COX/LOX 억제제, 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제, 관련되어 알려진 COX-II 억제제 또는 NSAID 와 결합할 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가적인 선택형 활성성분(들)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 활성성분을 포함한다. 바람직하게, NSAID 는 니메술리드, 또는 이의 타우토메릭 (tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제를 일컫는다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 상기 조성물의 치료방법이 제공된다. 본 발명에 따른 약물주사가 가능한 진통성의 항염증성 조성물은 포유동물, 특히, 인간과 동물, 그 중에서도 인간에 있어 수술 후에 나타나는 격렬한 고통, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 등의 치료에 유용하게 적용된다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물의 사용방법을 제공하는데, 효과적인 조성물의 일정량을 필요한 환자에게 투여하는 것이다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법을 제공하는데, 바람직하게는 수술 후의 고통, 일차 월경통 (primary dysmenorrhea) 및 고통스런 골 관절염 및/또는 그 밖의 다른 연관된 장애, 즉 염증, 열, 알러지 등과 같은 다양한 병적인 염증상황을 포함하여 포유동물, 특히 인간의 급성 및/또는 만성적인 고통을 치료하는 것이다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 특별히 격렬한 고통을 치료하기 위한 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법을 제공하는데, 이때 상기의 고통스런 상황은 하나 또는 그 이상의 수술 후의 외상, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 등을 일컫는다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 격렬한 고통을 치료하기 위한 약제조제용 조성물의 사용방법을 제공하는데, 이때 상기의 급성의 고통스런 상황은 하나 또는 그 이상의 수술 후의 외상, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통 및/또는 만성적인 고통 및/또는 수술 후 고통과 같은 병적.염증상태, 원발성 생리불순 (primary dysmenorrhea) 및 고통스런 골 관절염 및/또는 그 밖의 다른 연관된 장애, 즉 염증, 열, 알러지 등과 같은 상황을 일컫는다.

본 발명의 실시예를 기술하는 몇 가지 전형적인 예들이 제공된다. 그러나, 본 발명을 기술하는 특별한 조성물, 과정 및 방법은 예시에 불과한 것이며, 본 발명에 제한되지 않는다는 점을 이해해야 한다.

실시례

예-1: 니메술리드 주입물 (100 mg/3 ml)

S. No .성분 양/ 100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 36.00 ml

4. 니메술리드 3.34 gm

5. 수산화나트륨(NaOH) 용액 4.0% w/v 11.20 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00 ml) 을 i) 단계로 참가한 후 기계적인 교반기를 이용하여 지속적으로 젓는다.

iii) 약 30.0 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적을 저어서 균질한 혼합물을 형성한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량(3.34 gm)의 니메술리드를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양 (11.20 ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3의 용량을 첨가하여 100 ml 부피를 형성한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-2: 디클로페낙 주입물 (75 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-300) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 12.0 30.00 ml

4. 디클로페낙 2.50 gm

5. 수산화나트륨(NaOH) 용액 4.0% w/v 10.00 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-300 을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00 ml) 을 i) 단계로 참가한 후 지속적으로 젓는다.

iii) 약 25.0 ml의 글리신 버퍼 pH 12.0을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적을 저어서 균질한 혼합물을 형성한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 디클로페낙을 iii)단계로 첨가한다.

v) 특정한 양 (10.00 ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 용량을 vi) 단계로 첨가한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 7.5로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-3: 인도메타신 주입물 (25 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 라이신 버퍼 pH 10 42.00 ml

4. 인도메타신 0.84 gm

5. 수산화나트륨(NaOH) 용액 4.0% w/v 11.20 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

iii) 약 36.0ml의 라이신 버퍼를 ii) 단계로 첨가한 후 지속적을 젓는다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 인도메타신을 iii)단계로 첨가한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 라이신 버퍼 용량을 vi) 단계로 첨가한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 11.5로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-4: 로페콕시브 주입물 (25 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 20.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 디메틸아세트아미드 10.00 ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 36.00ml

5. 로페콕시브 0.84gm

6. 수산화나트륨(NaOH) 용액 4.0% w/v 12.00ml

절차:

i) 특정한 양(20.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00 ml) 을 i) 단계로 참가한 후 기계적인 교반기를 이용하여 지속적으로 젓는다. 10.00 ml의 디메틸아세트아미드를 첨가한 후 혼합한다.

iii) 약 30.0 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 로페콕시브를 iii)단계로 첨가한다.

v) 특정한 양 (12.00 ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 용량을 첨가하여 100ml의 부피를 형성한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 11.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-5: 리코펠론 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 36.00 ml

4. 리코펠론 3.34gm

5. 수산화나트륨(NaOH) 용액 3.0% w/v 14.40ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

iii) 약 30.0 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 리코펠론을 iii)단계로 첨가한다.

v) 특정한 양(14.40 ml)의 NaOH 3.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 용량을 첨가하여 100 ml의 부피를 형성한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 3.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-6: 니메술리드 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 36.00 ml

4. 미분화된 니메술리드 3.34gm

5. 수산화나트륨(NaOH) 용액 5.0% w/v 11.00ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

iii) 약 30.0ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 미분화된 니메술리드를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양(11.00 ml)의 NaOH 5.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 용량을 첨가하여 100ml의 부피를 형성한 다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 5.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-7: 니메술리드 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 36.00 ml

4. 니메술리드 3.34gm

5. 수산화칼륨(KOH) 용액 5.6% w/v 11.00ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 니메술리드(3.34 gm)를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양 (11.00 ml)의 KOH 5.6% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) KOH 5.6% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 11.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-8: 니메술리드 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 10.00 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 46.00 ml

4. 니메술리드 3.34 gm

5. 수산화칼륨(KOH) 용액 4.0% w/v 13.80 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(10.00 ml) 을 i) 단계로 참가한 후 지속적으로 젓는다.

iii) 약 40.0 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 니메술리드 (3.34gm)를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양 (13.80 ml)의 KOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) KOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 11.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-9: 니메술리드 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-600) 20.00 ml

2. 프로필렌 글리콜 10.00 ml

3. 인산버퍼 pH 7.2 56.00 ml

4. 니메술리드 3.34gm

5. 수산화칼륨(KOH) 용액 5.6% w/v 11.20ml

절차:

i) 특정한 양(20.00 ml)의 PEG-600을 용기에 담는다.

iii) 약 50.0 ml의 인산버퍼 pH 7.2를 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정 중량의 니메술리드 (3.34 gm)를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양 (11.20 ml)의 KOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 인산버퍼 pH 7.2 용량을 첨가하여 100 ml의 부피를 형성한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) KOH 5.6% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 11.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-10: 니메술리드 주입물 (100 mg /3 ml )

S. No .성분 양/100 ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-300) 30.00 ml

2. 글리신 버퍼 pH 11.3 56.00 ml

3. 미분화된 니메술리드 3.34 gm

4. 수산화칼륨(KOH) 용액 6.5% w/v 9.50 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-300을 용기에 담는다.

ii) 약 40.0ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 i) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iii) #60 메시를 통한 일정량의 미분화된 니메술리드를 ii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

iv) 특정한 양(9.50 ml)의 KOH 6.5% 용액을 iii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

v) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vi) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 용량을 첨가하여 100 ml의 부피를 형성한다.

vii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) KOH 6.5% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH 를 9.5로 조정한다.

ix) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-11: 니메술리드 주입물 (75 mg /2 ml ):

S. No .성분 양/100 ml

1. 미분화된 니메술리드 3.75 gm

2. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400) 30.00 ml

3. 프로필렌 글리콜 20.00ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 35.00ml

5. NaOH 용액 4.0% 13.00ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400 을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00ml)을 i) 단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

iii) 약 30.00 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 i) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정중량의 니메술리드(3.75 g)를 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양(13.00 ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 용량을 첨가하여 100 ml의 부피를 형성 한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-12: 리코펠론 주입물 (100 mg /3 ml ):

S. No .성분 양/ 100 ml

1. 리코펠론 3.34g

2. 폴리에틸렌 글리콜(PEG- 400) 30.00 ml

3. 프로필렌 글리콜 20.00ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 30.00ml

5. NaOH 용액 4.0% 15.00ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00 ml)을 i) 단계로 첨가한 후 기계적인 교반기를 사용하여 지속적으로 젓는다.

iii) 약 28.00ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 리코펠론 (3.34g)을 iii)단계로 첨가한 후 지 속적으로 젓는다.

v) 특정한 양(15.00 ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-13: 파레콕시브 주입물 (50 mg /2 ml ):

S. No .성분 양/ 100 ml

1. 파레콕시브 2.50g

2. 폴리에틸렌 글리콜(PEG- 400) 30.00 ml

3. 프로필렌 글리콜 20.00ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 34.00ml

5. NaOH 용액 4.0% 14.00ml

절차:

i) 특정한 양 (30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜 (20.00ml)을 i) 단계로 첨가한 후 기계적인 교반기를 사용하여 지속적으로 젓는다.

iii) 약 30.00 ml의 글리신 버퍼 pH 11.3 을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 파레콕시브 (2.50g) 을 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양 (14.00ml) 의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-14: 디클로페낙 나트륨 주입물 (75 mg/2 ml):

S. No .성분 양/ 100 ml

1. 디클로페낙 나트륨 3.77 g

2. 폴리에틸렌 글리콜(PEG- 400) 30.00 ml

3. 프로필렌 글리콜 20.00 ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 35.00 ml

5. NaOH 용액 4.0% 13.00 ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.00ml)을 i) 단계로 첨가한 후 기계적인 교반기를 사용하여 지속적으로 젓는다.

iii) 약 30.00ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 디클로페낙 나트륨(3.77g)을 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양(13.00ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

예-15: 이부프로펜 주입물 (200 mg /2 ml ):

S. No .성분 양/ 100 ml

1. 이부프로펜 10g

2. 폴리에틸렌 글리콜(PEG- 400) 30.00 ml

3. 프로필렌 글리콜 20.00ml

4. 글리신 버퍼 pH 11.3 25.00ml

5. NaOH 용액 4.0% 18.00ml

절차:

i) 특정한 양(30.00 ml)의 PEG-400을 용기에 담는다.

iii) 약 22.00ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 ii) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 혼합물을 획득한다.

iv) #60 메시를 통한 일정량의 이부프로펜 (10.00g)을 iii)단계로 첨가한 후 지속적으로 젓는다.

v) 특정한 양(18.00ml)의 NaOH 4.0% 용액을 iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) 지속적으로 저어서 약 30분 동안 상기 용액을 혼합한다.

viii) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

ix) NaOH 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) 지속적으로 저어서 약 10분 동안 상기 용액을 혼합한다.

Claims

약물주사가 가능한 새로운 형태의 약학조성물에 있어서:

리코펠론을 구성하거나, 니메술리드, 나부메톤, 타포살린 (Tapoxalin), 디클로페낙, 플로술리드, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센 또는 이들의 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제로 구성되는 그룹으로부터 활성성분으로써 선택된 0.1% 내지 80% w/v 인 적어도 하나의 NSAID; 0.2% 내지 60% v/v 인 적어도 하나의 알칼리화 약품; 2% 내지 80% v/v 인 적어도 하나의 완화제 및 1% 내지 80% v/v 인 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 및 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 NSAID 는 니메술리드이거나 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이것들의 염제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

상기 활성성분은 미분화된 형태인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 용매체계는 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜 혼합물을 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 은 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 700 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 5 항에 있어서,

상기 용매체계는 PEG 400 및 프로필렌 글리콜 혼합물을 구성하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 알칼리화 약품은 무기염기 및/또는 유기염기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징을 하는 약학조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 유기염기는 메글루민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 완화제는 7.2 내지 12.5 의 pH 로, 글리신 버퍼, 라이신 버퍼, 인산버퍼, 아세테이트 버퍼 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 10 항에 있어서,

상기 완화제는 pH 가 8.3 내지 11.3인 글리신 버퍼인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 약학적 첨가제는 조성물의 0.1% 내지 70% w/v 또는 v/v의 양으로, 매개체, 부형제(bulking agent), 안정제, 방부제, 계면활성제, 친수성 폴리머, 가용성 강화제, 장력 조정제, 국소마취제, pH 조정제, 산화방지제, 삼투압 이용제제, 킬레이트제, 점착제, 습윤제, 유화제, 산, 당 알코올, 환원당 (reducing sugar) 및 비환원당을 단독으로 또는 결합된 형태로 구성하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 12 항에 있어서,

상기 가용성 강화제는 글리세린, 다양한 종류의 폴리에틸렌 산화물, 베타-ㅅ시클로텍트린 (clodextrin), 트랜스큐톨 (transcutol®) 및 클리코푸롤 (glycofurol®), 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 12 항에 있어서,

상기 매개체는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시화물, N-메틸 피롤리돈, 벤조산 벤질, 벤질 알코올, 에틸올리에이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜산 캐스터 오일(caster oil), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리콜 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

상기 약학조성물은 항균성 방부제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

상기 약학조성물은 산화방지제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 16 항에 있어서,

상기 산화방지제는 아스코르빌 파르미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 갈산 프로필, α-토코페롤 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

상기 에탄올 및/또는 디메틸아세트아미드는 활성성분의 가용성을 보다 강화하도록 추가되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

상기 약물주사가 가능한 조성물은 정맥 내 또는 근육 내 경로에 의한 비경구적 투약에 적절한 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제 1 항에 따른 약물주사가 가능한 새로운 약학조성물의 조제방법에 있어서: 리코펠론을 구성하거나, 니메술리드, 나부메톤, 타포살린 (Tapoxalin), 디클로페낙, 플로술리드, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 또는 이들의 타우토메릭 (tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제로 구성되는 그룹으로부터 활성성분으로서 선택된 0.1% 내지 80% w/v인 적어도 하나의 NSAID; 0.2% 내지 60% v/v 인 적어도 하나의 알칼리화 약품; 2% 내지 80% v/v 인 적어도 하나의 완화제 및 1% 내지 80% v/v인 글리콜 혼합물로 이루어지는 용매체계; 및 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제를 선택적으로 포함하고, 상기 방법은:

하나 또는 그 이상의 완화제(들)의 일부분을 글리콜 혼합물로 첨가한 후 혼합하여 균질한 혼합물을 획득하는 단계;

활성성분(들)을 혼합 후의 상기 혼합물로 첨가하는 단계;

알칼리화 약품(들)을 혼합 후에 첨가하는 단계;

완화제(들)의 남아있는 부분을 첨가한 후 혼합하여 균질한 혼합물을 획득하는 단계; 및

알칼리화 약품(들)을 첨가하여 혼합물의 pH 를 알칼리성 pH 로 조정하여 상기 약물주사가 가능한 조성물을 생성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조제방법.
제 20 항에 있어서,

상기 NSAID 는 니메술리드 또는 타우토메릭(tautomeric) 형태, 유사물, 이성체, 다형체, 용매화합물, 프로드러그 또는 이의 염제인 것을 특징으로 하는 조제방법.
제 1 항에 따른 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법에 있어서,

상기 방법은 효과적인 양의 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법.
제 22 항에 따른 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법에 있어서,

격렬한 고통을 치료할 목적으로 사용되며, 이때 고통스런 상황에는 하나 또는 그 이상의 수술 후의 외상, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통, 수술 후 고통, 일차 월경통(primary dysmenorrhea), 고통스런 골 관절염 및/또는 그 밖의 다른 연관된 장애, 즉 염증, 열, 알러지 등과 같은 상황이 포함되는 것을 특징으로 하는 약물주사가 가능한 약학조성물의 사용방법.
제 1 항에 따른 조성물의 약제조제용 사용방법에 있어서,

격렬한 고통을 치료할 목적으로 사용되며, 이때 고통스런 상황에는 하나 또는 그 이상의 수술 후의 외상, 암과 관련된 고통, 운동시 상해, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 고통, 수술 후 고통, 일차 월경 통(primary dysmenorrhea), 고통스런 골 관절염 및/또는 그 밖의 다른 연관된 장애, 즉 염증, 열, 알러지 등과 같은 상황이 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물의 약제조제용 사용방법.
실질적으로 여기에 기술되어 있으며, 예문에 의해 도시되어 있는 것을 특징으로 하는 약학조성물 및 약학조성물의 조제방법.