KR20100121505A - 플배스트랜 제제 - Google Patents

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KR20100121505A
KR20100121505A KR1020107019942A KR20107019942A KR20100121505A KR 20100121505 A KR20100121505 A KR 20100121505A KR 1020107019942 A KR1020107019942 A KR 1020107019942A KR 20107019942 A KR20107019942 A KR 20107019942A KR 20100121505 A KR20100121505 A KR 20100121505A
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KR
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poloxamer
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polyethylene glycol
dihydrolipoic acid
glycofurol
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KR1020107019942A
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나게스와라 알. 팔레푸
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싸이도우스 엘엘씨.
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 피마자유와 피마자유 유도체의 부재하에 40㎎/㎖를 초과하는 농도에서 근육내 주사에 적합한 플배스트랜 제제에 관한 것이다.

Description

플배스트랜 제제{FULVESTRANT FORMULATIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2008년 3월 7일 출원된 미국 가출원 번호 제 61/068,560호의 부분 계속 출원으로, 그 우선권은 본 명세서에서 주장되고 전체 기재 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은, 플배스트랜 제제(fulvestrant formulation), 특히 주사 가능한 플배스트랜 제제에 관한 것이고, 구체적으로는 근육내 주사 가능한 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 용매 글리코퓨롤, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 디하이드로리포산에 관한 것이다.
근육내 투여하기 위한 플배스트랜 주입은 공지된 작동제 효과 없는 에스트로겐 수용체 길항제이며, 상표명 Faslodex®으로 아스트라-제네카(Astra-Zeneca)에 의해 판매된다. 화학명은 7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐) 노닐]에스트라-l,3,5-(10)-트리엔-3,17-베타-디올이다. 분자식은 C32H47F5O3S이고, 그 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
플배스트랜은 분자량이 606.77인 백색 분말이다. 주사용 용액(현재 판매되고 있음)은 맑은 무색 내지 황색의 점성 액체이다. 현재 판매되는 FASLODEX의 각각의 주사물은 비활성 성분으로서, 알코올, USP; 벤질 알코올, NF; 및 공용매로서 벤질 벤조에이트, USP; 및 공용매 및 방출율 조절제로서 피마자유, USP를 함유한다. 이의 제조 및 일반적 용도는 본 발명에 참조로 포함된 US 4,659,516에 기술되어 있다.
FASLODEX은 단일 5㎖ 또는 2가지 병행 2.5㎖ 주사물로서 50㎎/㎖ 플배스트랜을 함유하는 무균 단일 환자 사전 충전 주사기로 공급되어 필요한 월별 투여량을 운반한다. 플배스트랜은 월별 1회 250mg의 근육내 주사물로 투여되도록 현재 판매되는 FASLODEX 제품으로 현재 표지되어 있다.
근육내 주사용의 플배스트랜 제제는 본 발명에 참조로 포함된 US 6,774,122에 기술되어 있다. 본 제제는 특허가 부가적으로 하나 이상의 알코올을 갖는 리시놀레에이트 부형제 및 리시놀레에이트 부형제와 혼화성인 비수성 용매에서 플배스트랜 용액이다. 현재 판매되는 FASLODEX 주사 제품은 플배스트랜 이외에, 알코올 USP; 벤질 알코올; 벤질 벤조에이트; 및 피마자유를 함유한다. 주사로 투여되는 피마자유는 잠재적 부작용과 관련되어 있다. 피마자유를 갖는 플배스트랜 제제에서, 주사 자리 자극은 가장 공통적인 부작용 중 한 가지이다. 리시놀레에이트(피마자유의 주요 성분)는 장 분비촉진제이다. 아연 리시놀레에이트는 이것이 혼입된 탈취제에서 증감제인 것으로 밝혀졌다. 나트륨 리시놀레에이트는 막 파괴 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 리시놀레에이트에 대한 사전 증감된 것에서의 타입 IV 피부 증감 반응은 리시놀레에이트 투여로 인한 것이었다. US 5,462,726는 트롬복산 A2 수용체 길항제를 투여함으로써 약물 제제에서 용매에서 피마자유의 원하지 않는 부작용을 감소, 억제 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 이와 같이, 당분야가 특히 주사 또는 경피 경로에 의해 약제학적 부형제로서 피마자유와 피마자유 유도체를 투여하는 것에 관한 것임을 인지하는 것이 명백하다. 또한, 이들 부작용은 적절한 방식으로 약물을 투여하는데 적합한 다른 재료가 없는 경우 허용되어야 하지만, 이러한 부작용이 없거나 이러한 부작용의 정도가 더 작은 적절한 대안을 계속 조사하고 있고, 이러한 적절한 대안의 발견은 당분야에서 오랫동안 가지고 있던 충족되지 않은 요구를 충족하게 되었다.
이외에, 월간 1g 이하의 현재 표지된 양을 초과하는 투여량으로의 플배스트랜의 투여에 관심이 증가하고 있다. 현재 제제를 사용하여 이를 시행하기 위해, 임의로 한 번에 근육내에 주사될 수 있는 양보다 훨씬 더 많은 양(5㎖가 가능한 가장 많은 양임), 다중 주사 자리의 사용, 또는 월간 다수의 투여가 현재 필요하다. 이상적으로, 한번에 그리고 하나의 주사 자리에서 충분히 바람직한 투여량을 투여하는 것이 선호된다. 현재 판매되는 플배스트랜 제품을 사용하여서는, 이는 현재 불가능하다. 이와 같이, 5㎖ 미만의 제제에서 250㎎을 초과하는 양을 운반할 수 있는 주사 가능한 플배스트랜 제제에 대한 조사가 당분야에서 계속 이루어지고 있다.
본 발명의 목적은, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는 것은 아니지만, 실질적으로 함유하지 않는, 주사용으로 적합한 플배스트랜의 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은, 주사 자리의 자극이 전혀 없지는 않지만, 실질적으로 없는, 주사로 플배스트랜을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는 것은 아니지만, 실질적으로 함유하지 않는, 플배스트랜의 근육내 주사 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 주사 자리의 자극이 전혀 없지는 않지만, 실질적으로 없는, 근육내 주사로 플배스트랜을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은, 주사 자리에서 용량이 감소된 플배스트랜의 권고 투여량(즉, 현재 판매되는 Faslodex 5㎖에 비해 1 ~ 4㎖)을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5㎖ 미만의 제제의 용량에서 1g 이하의 플배스트랜의 투여량을 운반할 수 있는 플배스트랜의 주사 가능한 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는 것은 아니지만, 실질적으로 함유하지 않는, 플배스트랜의 경피 투여성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 피마자유와 피마자유 유도체와 관련된 부작용이 전혀 없는 것은 아니지만, 실질적으로 없는, 플배스트랜 제제를 경피적으로 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 플배스트랜이 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 디하이드로리포산, 이들의 혼합물 및 이들의 비수성 용액으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 함유하는 부형제에 존재하는, 주사 또는 경피 투여용 플배스트랜 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5㎖ 미만의 제제에서 치료적 유효량의 플배스트랜을 운반할 수 있는 근육내 주사 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약 2.5㎖ 또는 2.5㎖ 미만의 제제의 단일 주사로 치료적 유효량의 플배스트랜을 운반할 수 있는 플배스트랜 근육내 주사 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약 1.5㎖ 또는 1.5㎖ 미만의 제제의 단일 주사로 치료적 유효량의 플배스트랜을 운반할 수 있는 플배스트랜 근육내 주사 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약 5㎖ 또는 5㎖ 미만의 제제의 단일 주사로 500㎎ 이하 및/또는 초과의 플배스트랜을 운반할 수 있는 플배스트랜의 근육내 주사 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약 2㎖ 또는 2㎖ 미만의 제제의 단일 주사로 500㎎ 이하 및/또는 초과의 플배스트랜을 운반할 수 있는 플배스트랜의 근육내 주사 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 기재된 설명과 관련한 당업자들에 의해 인지될 것이다.
현재 권고된 치료 투여량을 투여하기 위해 적합한 투여 형태가 단일 주사 또는 2회에 걸쳐 250㎎ 이하의 플배스트랜을 주사하는 본 발명의 제 1 실시예에서, 본 발명의 상기 및 다른 목적은, (2) 글리코퓨롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 프로필렌 글리콜, 디하이드로리포산 및 이들의 혼합물 및 이들의 실질적 비수성 용액으로 선택되며, (a) 글리코퓨롤 또는 디하이드로리포산 용매계의 성분이거나 (b) 글리코퓨롤도 디하이드로리포산도 용매계의 성분이 아닌 경우에는 용매계가 폴록사머, 리버스 폴록사머 또는 프로필렌 글리콜 중 하나 이상과 조합하여 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는, 용매 또는 용매계에 (1) 40㎎/㎖의 농도의 플배스트랜을 포함하고; (3) 선택적으로 제제가 피마자유와 피마자유 유도체를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 전혀 함유하지 않는다는 조건하에 다른 융화성 부형제를 함유하는 조성물에 의해 달성될 수 있다. 이들 제제는 바람직하게는 근육내로 투여되지만, 플배스트랜 활정제에 적합한 적정 주사 경로에 의해, 또는 경피 투여 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제 2 실시예에서, 본 발명의 상기 목적 및 이와 다른 목적은, 글리코퓨롤 또는 디하이드로리포산 중 적어도 하나가 존재하거나 용매계가 실질적인 양의 폴록사머 또는 리버스 폴록사머 부재 하에 폴리에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜인 경우에만 프로필렌 글리콜이 존재할 수 있음을 제외하고, 제 1 실시예에 대해 상술한 것과 동일한 그룹으로부터 선택되는 용매 또는 용매계에서 실질적으로 더 높은 농도의 플배스트랜에 의해 이루어질 수 있다.
상기 실시예 모두에서, 피마자유의 부분적으로 수소화된 형태 또는 완전히 수소화된 형태나 폴리에톡실화 형태와 같은 피마자유 및 피마자유 유도체는 아래에 보다 상세히 한정되는 바와 같이, 전혀 존재하지 않는 것은 아니지만, 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명은, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는 것은 아니지만, 실질적으로 함유하지 않는, 주사용으로 적합한 플배스트랜의 제제를 제공하는 효과를 갖는다.
본 발명은 플배스트랜 및 부형제와 융화성이 있는 다른 주사 경로가 또한 본 발명 내에서 고려될 수도 있지만, 주로 근육내 주사용으로 설계된 플배스트랜의 제제에 관한 것이다. 그 외에, 바람직한 경우에 경피 또는 국소 투여에 의한 투여가 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 제제의 주요 특징은, (1) 플배스트랜이 40㎎/㎖ 이상의 농도로, 바람직하게는 제 1 실시예에서는 약 45 내지 약 60㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 50㎎/㎖의 농도로 그리고 제 2 실시예에서는 일반적으로 50㎎/㎖을 초과하고 약 500㎎/㎖ 이하 (훨씬 더 높은 농도도 달성될 수 있음), 바람직하게는 약 75㎎/㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 약 100㎎/㎖ 이상의 농도로 제제 내에 함유되며, 다른 바람직한 양은 약 300㎎/㎖를 초과하는 농도가 일반적으로 근육내 주사용으로는 너무 점성일 수도 있지만, 약 150㎎/㎖ 이상, 약 200㎎/㎖ 이상, 약 250㎎/㎖, 약 300㎎/㎖ 이상, 약 375㎎/㎖ 이상, 약 400㎎/㎖ 이상, 약 450㎎/㎖ 이상 및 약 500㎎/㎖ 이상을 포함하여, 이러한 제제가 플배스트랜의 국소 및 경피 투여에 적합하게 유지되고; (2) 제제가 (A) (i) 글리코퓨롤, (ii) 디하이드로리포산 및 (iii) 이들의 혼합물; 각각 단독 또는 (B) 상기 성분 중 어느 하나와 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 재료의 혼합물, 또는 (C) 프로필렌 글리콜을 함유하는 (C) 용매가 단지 50㎎/㎖ 이하의 풀베스탠트의 농도 이하에서 적합할 수도 있지만, 폴록사머, 리버스 폴록사머 또는 프로필렌 글리콜과 조합하고 추가로 부가적 융화성 용매와의 임의적 조합하여 있는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 혼합된 용매계를 함유하고; (3) 선택적으로 약제학적으로 허용되고 융화성이 있는 비용매 부형제를 함유하고 (4) 제제는 피마자유와 피마자유 유도체를 적어도 실질적으로 함유하지 않거나, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는다.
즉, 용매계는,
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및 이들의 실질적 비수성 용액 중 하나의 사용을 필요로 하며, 제제가 피마자유와 피마자유 유도체를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 전혀 함유하지 않는다는 조건하에, 선택적으로 다른 융화성 부형제를 함유한다. 이들 제제는 바람직하게는 근육내 투여되지만, 플배스트랜 활성제에 적합한 다른 적합한 주사 경로에 의해, 또는 경피 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제 2 실시예에서, 본 발명의 상기 목적 및 이와 다른 목적은, 프로필렌 글리콜이 사용되면, 글리코퓨롤 또는 디하이드로리포산이 또한 존재할 때 사용되고, 바람직하게는 상기 실시예에 대해, 프로필렌 글리콜이 전혀 사용되지 않는 것을 제외하고, 용매계의 상기 그룹으로부터 선택되는 용매 또는 용매계 에서 플배스트랜의 실질적으로 더 높은 농도에 의해 이루어질 수 있다. 즉, 용매 또는 용매계에서 플배스트랜의 50㎎/㎖ 초과 용액이 필요한 제 2 실시예에 대해, 용매 또는 용매계는,
글리코퓨롤,
글리코퓨롤/폴리에틸렌 글리콜,
글리코퓨롤/프로필렌 글리콜,
글리코퓨롤/폴리에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜,
글리코퓨롤/폴록사머,
글리코퓨롤/폴록사머/프로필렌 글리콜,
글리코퓨롤/리버스 폴록사머,
글리코퓨롤/리버스 폴록사머/프로필렌 글리콜,
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및 이들의 실질적 비수성 용액으로부터 선택되며, 제제가 피마자유와 피마자유 유도체를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 전혀 함유하지 않는다는 조건하에, 선택적으로 다른 융화성 부형제를 함유한다. 이들 제제는 바람직하게는 근육내 투여되지만, 플배스트랜 활성제에 적합한 다른 적합한 주사 경로를 통해, 또는 경피 또는 국소 투여를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 제제의 성분을 언급할 경우에, "실질적으로 함유하지 않는"이라는 것은, 약 5% 이하, 바람직하게는 약 4.5% 이하, 더욱 바람직하게는 약 4% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 3% 이하, 더욱더 바람직하게는 약 2% 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1% 이하, 더욱더 바람직하게는 약 0.5% 이하, 더욱더 더욱 바람직하게는 약 0.1% 이하, 더욱더 바람직하게는 약 0.01%(100 ppm) 이하, 가장 바람직하게는 본 명세의 출원일 현재 표준 분석 설비의 사용으로 검출될 수 없는 양(즉, 0)을 의미하고, 각각의 %는 완전 제제와 관련된 것이다. 그 외에, 피마자유 또는 피마자유 유도체 관련 부작용의 부재와 관련하여, "실질적으로 없는"이라는 용어는, 본 발명이 본 발명의 출원일 현재 미국에서 판매되는 FASLODEX에 존재하는 것과 같은 비율의 피마자유를 갖는 제제와 비교하여 시험군에서 부작용이 훨씬 더 낮을 발생 비율 및/또는 (바람직하게는 및) 시험군의 약 10% 이하, 바람직하게는 시험군의 약 5% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 시험군의 약 2% 이하, 더욱더 바람직하게는 시험군의 약 1% 이하, 더욱더 바람직하게는 시험군의 약 0.5% 이하가 이러한 부작용의 절대 발생 비율을 갖는다는 것을 나타낸다.
대안적으로, 부작용 방지와 관련하여, "실질적으로 없는"이라는 것은, 본 발명의 출원일 현재 미국에서 판매되는 FASLODEX 제품에 존재하는 일정량의 피마자유 또는 피마자유 유도체를 함유한 유사한 제제가 일반적으로 제공된 환자에게서 관찰되는 정도와 비교하여, 본 발명의 제제가 제공된 환자에게서 관찰된 부작용의 정도에 대한 상기 부작용의 감소 또는 방지를 의미한다. 따라서, 부작용 발생의 절대 비율(앞에서 기술됨)과 이러한 부작용의 감소 정도는, 모두 부작용 문제 언급시, 독립적으로 "실질적으로 없는"이라는 것에 대한 기준이 될 수 있고, 바람직하게 부작용의 발생 및 감소 정도는 이러한 제한을 동시에 만족시킨다. 이와 관련하여(부작용 문제), "실질적으로 없는"이라는 용어는, 현재 판매되는 FASLODEX 제품으로 관찰되는 것(독립적으로 부작용 발생 비율 및/또는 부작용의 정도와 관련하여)의 20% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 7.5% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 5% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 2.5% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% 미만, 가장 바람직하게는 FASLODEX 제품으로 관찰되는 것의 0%를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 생성물은, (1) 피마자유와 피마자유 유도체에 대한 절대량 "실질적으로 없는" 제한과, (2) 시험군에서 (a) 부작용 자체 또는 (b) 부작용 비율에 대한 "실질적으로 없는"이라는 것 중 하나 이상을 각각 충족한다.
본 발명을 위해, (a) 플배스트랜을 적합한 정도로 용해시킬 수 있고; (b) 주사를 통해, 특히 근육내로, 또는 경피 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있는 용매이며, (c) 대표적으로 주사시 피마자유 또는 피마자유 유도체로 인한 부작용이 실질적으로 없거나, 전혀 없는 용매 또는 용매계를 발견해야 한다. 피마자유와 그 유도체의 대표적 부작용은, (a) 투여 자리에서의 피부 자극 및 이와 다른 자극; (b) 알레르기 반응 및 (c) 생성물이 위장관에 투여되지 않더라도 일어나는 위장 장애이다. 이들 중 임의의 하나 이상이 개선의 기준으로서 사용될 수 있는 반면, 본 발명의 생성물은, "피마자유 관련 부작용"이 "실질적으로 없는"지에 대한 일차(배타적이지 않음) 측정은 피부 또는 주사 자리 자극이다. 바람직하게 이들 부작용 중 한 가지를 초과하는 부작용에서, 가장 바람직하게는 이들 부작용 모두가 현재 미국에서 판매되는 FASLODEX 제품에서 관찰되는 것보다 (존재시) 더 낮은 발생 비율을 보이고 그 심각도가 더 낮다.
플배스트랜의 용해도 시험시, 아래 표는, 40㎎/㎖ 이상의 용해도 요건조차 실제 만족시킬 수 있는 용매가 거의 없음을 보여준다.
트윈 80 (1%) 불용성
레시틴 (1%) 불용성
레시틴 (1%) 불용성
레시틴 (1%) 불용성
트윈 20 (1%) 불용성
시트르산나트륨 (30 Mmol) 불용성
히드록시 에틸 전분 (10%) 불용성
N-메틸피롤리돈 864㎎/㎖
PVP K-30 수용액 (2㎖ 중류수에서 40㎎) 불용성
T-부탄올 194㎎/㎖
1,4-디옥산 833㎎/㎖
TPGS 1000 불용성
아세트산에틸 7.8㎎/㎖
땅콩유 불용성
지방 에멀션 불용성
폴록사머 (루트롤 f-68) (수중의 2% 졸) 불용성
라우릴 매크로골-32 글리세라이드 (가테포쎄(Gattefosse)의 제품인 Gelucire 44/14®) 불용성
10% 에탄올 불용성
10% 에탄올(수중)+PEG 400 (1:1) 불용성
30% 에탄올(수중) 불용성
50% 에탄올(수중) 불용성
수중의 2% 벤질 알코올 불용성
수중의 0.9% 벤질 알코올 불용성
프로필렌 글리콜 4.0㎎/㎖
PEG-400 22.5㎎/㎖
PEG 400에서 10% 에탄올/0.9% 벤질알코올 (50㎖ 용액은 PEG와 함께 10% 에탄올과 0.9% 벤질 알코올과 50㎖ 이하의 QS를 함유 (V/V)) 10㎎/㎖
수중의 10% 에탄올/0.9% 벤질알코올/30% PEG 400 (50㎖는 물과 함께 10% 에탄올, 0.9% BA, 30% PEG 400 모두(v/v) qs를 함유함) 10㎎/㎖
수중의 10% 에탄올/0.9% 벤질알코올/30% PEG 400/20㎎/㎖ 레시틴 (50㎖는 물과 함께 10% 에탄올, 0.9% BA, 30% PEG 400 모두 (v/v) + 20㎎/㎖ 레시틴 및qs를 함유) 5.㎎/㎖
PEG 400 + PG (1:1) 50㎎/㎖
세틸알코올 20㎎/㎖
PG에서 20㎎/㎖의 루트롤 22.7㎎/㎖
0.8㎖의 (PEG 400에서 20㎎/㎖의 루트롤) + 0.2㎖의 프로필렌 그리콜 50㎎/㎖
0.7㎖의 (PEG 400에서 20㎎/㎖의 루트롤) + 0.3㎖의 프로필렌 그리콜 50㎎/㎖
PEG 400에서 20㎎/㎖의 루트롤 66.7㎎/㎖
글리코푸롤 400㎎/㎖
디하이드로리포산 >450㎎/㎖
디하이드로리포산에서 20~50㎎/㎖의 루트롤 >350㎎/㎖
50% 디하이드로리포산/50% 리포산 >350㎎/㎖
상기 표로부터, 상기 목록에서, 단지 N-메틸피롤리돈, t-부탄올, PEG 400 +프로필렌 글리콜(1:1), PEG 400에서 루트롤(폴록사머)의 2% 용액, 프로필렌 글리콜, 글리코퓨롤, 디하이드로리포산 및 폴록사머/디하이드로리포산을 갖는 PEG 400에서 루트롤의 2% 용액이 플배스트랜을 충분히 용해시켜서 완전 제제를 기준으로 40㎎/㎖ 이상의 플배스트랜의 최종 농도를 가질 수 있게 되며, PEG 400에서 루트롤(폴록사머)의 2% 용액이 제 2 실시예의 하한 내에 있다 하더라도, 단지 한 성분으로서 글리코퓨롤 또는 디하이드로리포산을 갖는 용매계는 플배스트랜을 충분히 용해시켜서 실질적으로 더 높은 농도의 제제(50㎎/㎖ 초과)인 본 발명의 제 2 실시예를 달성하게 될 수 있다.
더욱더, 1:1 PEG 400 및 프로필렌 글리콜에서 플배스트랜의 용해도는 순수(100%) 프로필렌 글리콜에서 용해도가 단지 4㎎/㎖이고, 순수 (100%) PEG-400에서 단지 22.5㎎/㎖인 반면, 1:1 PEG-400 및 프로필렌 글리콜 시스템에서는, 용해도가 50㎎/㎖이므로 매우 놀라운 것이다. 루트롤/PEG400/프로필렌 글리콜 혼합물에서 용해도는 이것이 순수 2% 루트롤 용액에서 불용성임에 따라 50㎎/㎖이며, 순수 프로필렌 글리콜에서 4㎎/㎖이고, 순순 PEG 400에서 22.5㎎/㎖인 것으로 마찬가지로 놀랍다. 플배스트랜이 프로필렌 글리콜 없이 PEG 400에서 2% 루트롤에서 66.7㎎/㎖에서 용해되는 것 또한 놀랍다.
N-메틸피롤리돈 및 1.4-디옥산 (및 심지어는 t-부탄올)은 플배스트랜에 대한 우수한 용해제이며, 이들 각각은 이들이 주사 가능한 제제로 사용되는데 부적합한 고유의 심각한 부작용이 있다. 유리하게는, 본 발명은 250㎎/㎖ 이하 및 이를 초과하는 플배스트랜을 함유한 플배스트랜 함유 제제를 제공한다. 바람직하게는, 실시예는 약 45㎎/㎖, 약 50㎎/㎖, 약 55㎎/㎖, 약 60㎎/㎖, 약 65㎎/㎖, 약 70㎎/㎖, 약 75㎎/㎖, 약 80㎎/㎖, 약 85㎎/㎖, 약 90㎎/㎖, 약 95㎎/㎖, 약 100㎎/㎖, 약 105㎎/㎖, 약 110㎎/㎖, 약 115㎎/㎖, 약 120㎎/㎖, 약 125㎎/㎖, 약 130㎎/㎖, 약 135㎎/㎖, 약 140㎎/㎖, 약 145㎎/㎖, 약 150㎎/㎖, 약 155㎎/㎖, 약 160㎎/㎖, 약 165㎎/㎖, 약 170㎎/㎖, 약 175㎎/㎖, 약 180㎎/㎖, 약 185㎎/㎖, 약 190㎎/㎖, 약 195㎎/㎖, 약 200㎎/㎖, 약 205㎎/㎖, 약 210㎎/㎖, 약 215㎎/㎖, 약 220㎎/㎖, 약 225㎎/㎖, 약 230㎎/㎖, 약 235㎎/㎖, 약 240㎎/㎖, 약 245㎎/㎖, 약 250㎎/㎖, 약 275㎎/㎖, 약 300㎎/㎖, 약 325㎎/㎖, 약 350㎎/㎖, 약 375㎎/㎖, 약 400㎎/㎖, 약 425㎎/㎖, 약 450㎎/㎖, 약 475㎎/㎖ 또는 약 500㎎/㎖의 양으로 플배스트랜을 함유하며(400㎎/㎖ 이상의 농도가 일반적으로 근육내 주사용으로는 너무 점성이 크더라도, 이들은 국소 및 경피 투여에 적합하다), 바람직한 경우, ㎖ 당 더 적은 양 및 특정하게 인용된 양들 사이에 있는 양을 함유할 수 있다. 100% 글리코퓨롤 또는 글리코퓨롤과 PEG의 혼합물 또는 글리코퓨롤과 폴록사머의 혼합물에 용해된 플배스트랜 또는 100% 디하이드로리포산 또는 폴록사머와 디하이드로리포산의 혼합물 또는 글리코퓨롤과 디하이드로리포산을 모두 갖는 혼합물에 용해된 플배스트랜은 제제 1㎖당 약 95㎎의 플배스트랜을 초과하는 농도에 바람직하다. 혼합물은 임의의 비율을 가질 수 있지만, 글리코퓨롤(글리코퓨롤 함유 제제에 대해) 또는 디하이드로리포산(디하이드로리포산을 용매로 함유하는 제제에 대해)이 용매의 혼합물의 20% 이상을 구성하는 경우에 바람직하다. 디하이드로리포산 1㎖ 당 폴록사머 20~50㎎ 및 디하이드로리포산과 리포산의 1:1 혼합물 1㎖당 폴록사머 20~50㎎의 혼합물과 같이 글리코퓨롤과 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 1:1 혼합물이 매우 바람직하다. 약 50㎎/㎖ 이하의 용해도가 필요한 경우, 다른 바람직한 용액은 PEG/프로필렌 글리콜 (1:1), 프로필렌 글리콜과 조합하여 PEG에서 2% 폴록사머(프로필렌 글리콜이 용매계의 20~30%를 구성함) 및 PEG에서 2% 폴록사머를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)가 사용되는 경우에, 이는 바람직하게는 PEG-200-800, 더욱 바람직하게는 PEG-400이다. 또 다른 바람직한 용매계는 일반적으로 폴리에틸렌글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리코퓨롤 또는 디하이드로리포산 또는 이들 혼합물에서 약 4% 이하, 바람직하게는 약 1 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 2%의 폴록사머이다. 바람직한 폴록사머는 제한 없이 폴록사머 188 및 폴록사머 421 및 LUTROL로서 공지된 상용 재료(폴록사머 188, aka Pluronic F-68임)을 포함한다. 폴록사머는 폴리에틸렌 산화물의 블록에 의해 각 측면에 경계된 폴리프로필렌 산화물의 중심 블록이다. 리버스 폴록사머는 폴리프로필렌 산화물에 의해 각 측면에 경계된 폴리에틸렌 산화물의 중심 블록을 갖는 블록 공중합체이다. 리버스 폴록사머는 일반적으로 폴록사머에 대해 기재된 바와 동일한 비율로 폴록사머 대신에 사용될 수 있다. 리버스 폴록사머 및 폴록사머는 이들의 친수성/소수성이 약간 상이하며, 당업자들은 본 명세서에 비추어 본 발명에 사용하기 위해 폴록사머와 리버스 폴록사머 사이의 적합한 치환을 이룰 수 있게 된다.
본 발명이 주요 요점은, 투여 자리에서 자극을 피해서, 치료되는 징후에 대해 추천되는 전체 식이요법과 더 나은 적응을 바람직하게 달성하는 것이므로, 용해도는 적합한 용매 또는 용매계의 결정의 목적이 아니다. 아래 표에 나타낸 바와 같이 자극 연구는 본 발명의 글리코퓨롤 및 글리코퓨롤/PEG 제제의 사용으로 관찰된 개선을 입증한다.
시험 번호 조성 자극 등급
01 Labrafac 1.25㎖
PEG 400 0.625㎖
PG 0.625㎖		 강한 자극
02 글리코퓨롤 비자극
03 글리코퓨롤 0.75㎖
PEG 400 0.50㎖		 비자극
04 글리코퓨롤 0.625㎖
PEG 400 0.625㎖		 비자극
05 글리코퓨롤 0.625㎖
PG 0.625㎖		 약간의 자극
06 PG 약간의 자극
07 Labrafac 강한 자극
08 PEG 400 단독 비자극
09 시판 제품의 용매계(10% 에탄올, 10% 벤질 알코올, 10% 벤질 벤조에이트 및 100% (v/v)가 될 때 까지의 피마자유) 글리코퓨롤계보다 높고 Labrafac 계보다 훨씬 더 낮은 약간의 자극
상기 시험은 쥐의 꼬리 정맥에 0.1㎖의 용매계를 주사하고 자극의 징후에 대해 관찰함으로써 수행하였다. 자극성은 쥐의 행동 및 또한 주사 자리의 관찰에 대해 등급화시켰다. 쥐가 우리 내에서 연속 운동으로 절대적으로 쉬지 않는 경우, 용매계는 주사 자리에서 염증과 동시에 발생하는 강한 자극을 줄 것으로 고려된다. 약간의 자극은 쥐의 행동이 쥐의 정상 운동보다 약간 높은 경우일 것으로 고려된다.
이 외에, 쥐의 발을 핥는 시험이 수행되어 자극 발생을 추가로 평가하고, 결과를 아래 표에 나타내었다. 상기 방법에서, 0.1㎖의 용매계가 쥐의 서브플래너(subplanar) 발에 주사되고, 자극은 쥐가 15분 넘게 발을 핥는 횟수로 측정된다. 이는 매우 정량적이고, 핥는 횟수는 계의 자극에 상관한다.
조성 자극 등급
Labrafac 1.25㎖
PEG 400 0.625㎖
PG 0.625㎖		 강한 자극
첫 번째 15분 내에 30회 핥음
글리코퓨롤 비자극
첫 번째 15분 내에 0회 핥음
글리코퓨롤 0.75㎖
PEG 400 0.75㎖		 비자극
첫 번째 15분 내에 0회 핥음
시판 제품의 용매계 약간의 자극
첫 번째 15분 내에 6회 핥음
정상 식염 조절 15분 내에 0회 핥음
상기 표에서 시험되는 용매계에서, 단지 글리코퓨롤 또는 글리코퓨롤/PEG는 각각의 시험에서 자극을 나타내지 않은 반면, 현재 판매되는 Faslodex 제품(피마자유 함유)의 용매계는 각각의 시험에서 자극을 나타내었다.
본 발명의 제제에서 중요한 또 다른 요인은 상업적으로 적합한 생성물을 제조하여 시판용으로 적합한 충분한 날짜 기입으로 상업적으로 판매할 수 있도록 시간 경과에 따른 이들의 안정성이다. 일반적으로, 안정한 생성물은 규제된 조건에서, 저장시 일반적으로 1년 이상, 바람직하게는 약 18개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 2년 이상, 가장 바람직하게는 심지어는 더 긴 기간이 지정일에서 표지 효능의 80% 이상, 바람직하게는 표지 효능의 약 90% 이상을 유지하는 생성물이다. 당분야에서 공통적인 바와 같이 특정 시간과 저장 조건뿐만 아니라, 촉진된 안정성 연구에 대한 안정성에 대한 직접 데이터가 사용되어 특정 제제 안정성을 결정할 수 있다. 안정성에 대한 대안적 입증은 당해의 특정 기간 및 저장 조건 (즉, 당해의 각각의 시간의 날짜 기입, 즉 1년 이상, 바람직하게는 18개월 이상, 더욱 바람직하게는 2년 이상, 가장 바람직하게는 더 긴 기간 동안 허용되도록 하는 직접 저장 또는 촉진된 안정성 저장 조건)에 걸쳐 분해물의 면적% 검출을 기준으로 한다. 일반적으로, 안정한 생성물은 3%의 분해물의 총 면적% 및 1% 이하의 임의의 하나의 분해물% 이하인 생성물이며, 바람직하게는 전체 분해물 및 임의의 하나의 분해물 제한이 동시에 충족된다. 바람직하게는 효능 및 분해물 면적% 제한이 충족된다.
일부 실시예에서, 일부 산화성 분해가 관찰되며, 융화성 산화방지제의 혼입이 부가적으로 유용하다. 적합한 비제한적 산화방지제는 리포산, 및 디하이드로리포산, 메티오닌 및 다른 황 함유 아미노산, 아세톤 나트륨 비설페이트, 프로필 갈레이트, BHT, BHA 및 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트와 같은 이의 구조적 유사체를 포함한다. 바람직하게는, 산화방지제는 리포산, 또는 디하이드로리포산과 같은 이의 구조적 유사체이며, 바람직하게는, 산화방지제는 약 75㎎/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 약 25-75㎎/㎖ 이하, 더욱더 바람직하게는 약 50㎎/㎖ 이하의 양으로 존재한다. 그 외에, 디하이드로리포산은 또한 용해제 뿐만 아니라 담체 용매로 사용될 수 있으며, 이는 추가로 약제의 방출을 연장시키고 주사 용량의 감소에 도움을 줄 수 있다. 디하이드로리포산의 이들 부가적 사용 때문에, 이는 완전히 용매로서 초기에 적합한 것으로 제시된 양 이하의 이러한 "산화방지제" 제한 양 이상으로 추가 사용될 수 있다.
다음 예는 단지 첨부된 특허청구 범위에 의해 제한되는 본 발명의 범위를 예시하지만 이에 제한되지는 않도록 제공된다.
일반
현재 판매되는 FASLODEX 제제에 대한 저장 조건은 2-8℃이며, 이는 판매 제품이 냉장 조건하에 정장되는 것이 필요함을 의미한다. 플배스트랜의 분해 성질을 이해하기 위해, 60℃에서 강한 산성, 염기성 및 과산화물 매질에서 플배스트랜의 안정성을 시험하였다. 산에서, 5일 동안 염기에서 그리고 48시간 동안 과산화물에서 7일 동안 샘플을 저장하였다. 분해 프로파일을 아래 표에 기재하였다.
분해물
(degradent) RRT		 면적%
산 분해물		 면적%
염기 분해물		 면적%
과산화물 분해물
0.49 0.86 - -
0.52 2.31 - -
0.95 0.35 - -
1.07 0.52 0.54 28.3
1.12 0.86 - -
1.18 - - 0.39
1.20 - - 0.43
데이터는 플배스트랜이 산화에 민감하고, 산 환경과 비교하여 염기성 매질에서 더 우수한 안정성을 나타냄을 제시한다. 하기 세트의 실험에서는, FASLODEX 라벨에 기재된 것과 같은 성분을 사용하는 FASLODEX의 모의 변형물을 제조하였다.
플배스트랜 50㎎/㎖
에탄올(탈수화됨) 10% w/v
벤질 알코올 10% w/v
벤질 벤조에이트 15% w/v
피마자유 충분량
플배스트랜의 필요한 양을 검량하고, 부피 플라스크에 넣었다. 에탄올을 이에 첨가하고, 5분 동안 음파 처리하여 맑은 용액을 수득하였다. 벤질 알코올 및 벤질 벤조에이트를 규정에 따라 첨가하고 골고루 혼합시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 피마자유를 첨가하여 부피를 만들었다. 용액을 3개월 동안 4O℃에서 저장하였다. 연구의 목적은 모의 FASLODEX 제제의 분해 프로파일을 결정하는 것이다. 분해 생성물 요약을 아래 표 5에 제공하였다.
3개월 동안 4O℃에서 저장한 모의 혁신 제품의 분해 프로파일
RRT 불순도
면적%		 불순도
면적%
1.06
1.08
1.16
1.18
1.20		 0.26
12.9
0.25
0.09
0.15		 비공지
산화
비공지
산화
산화
상기 표에 나타낸 바와 같이, 제제는 현저한 산화성 분해를 나타내었다. 따라서, 본 발명자는 산화제의 존재 및 부재하에 약제 농도의 다양한 조합물, 즉 PEG400, 글리코퓨롤, 루트롤을 함유하는 수가지 혁신 제제를 시험하였다. 데이터를 다음 예에 요약하였다.
예 1
Labrofac 50%
PG 25%
PEG 400 25%의
용매계에서
플배스트랜: lOO㎎/㎖
상기 제제를 다음 표에 기재된 농도 하에 저장하고, 분해 프로파일을 표에 기재하였다.
저장 온도 기간 함량 100%로서의 초기 RRT 불순도
면적%
초기 133.0 100 1.10
1.22		 0.39
0.11
40 90일 97.0 73 1.06
1.07
1.09
1.18
1.22		 0.14
0.23
0.88
0.13
0.11
제형은 모의 혁신 제제와 비교하여 더 우수한 분해 프로파일을 나타내었다. 본 발명자는 예 1에 제공된 혁신 제제의 1.5%와 비교하여 모의 Falsodex의 13.7%의 분해 면적%를 관찰하였다. 더욱이, 모의 Falsodex 제제에서 12.8 면적%의 단일 산화제 피크가 관찰되었다.
예 2
다음 제제를 제조하고 시간에 따른 안정성에 대해 시험하였다
글리코퓨롤 100%에서
플배스트랜 25㎎/㎖
저장 온도 기간 함량 100%로서의 초기 RRT 불순도
면적%
초기 25.5 100 1.07
1.10		 0.36
0.10
40℃ 60일 24.1 95 1.07
1.17
1.19		 3.94
0.27
0.10
90일 22.3 87 1.06
1.15
1.17
1.19		 6.14
0.35
0.09
0.21
25℃ 3개월 24.5 96 1.06
1.15
1.17		 1.22
0.05
0.09
6개월 24.0 94 0.07
1.08
1.21
1.23		 0.13
2.40
0.11
0.12
12개월 23.1 91 1.07
1.14
1.16
1.18
1.19
1.21
1.23
1.24
1.25		 6.49
0.12
0.33
0.16
0.72
0.18
0.26
0.25
0.15
플배스트랜은 예 1에 제공된 혼합된 용매계와 비교하여 글리코퓨롤 함유 매질에서 훨씬 더 우수한 안정성을 나타내었다. 우세한 분해 경로는 산화성 분해이다. 6개월 샘플과 비교하여 25℃에서의 12개월 저장에서 더 많은 산화제 피크가 관찰되었으며, 약 1.07의 RRT에서의 피크가 주요 분해제이다.
예 3
다음 세트의 실험에서, 본 발명자는 플배스트랜 150㎎/㎖를 제조하고 (용매는 글리코퓨롤), 그 안정성을 평가하였다. 본 실험의 목적은 더 높은 농도의 플배스트랜이 안정성에 영향을 미치는지 평가하는 것이다.
저장 온도 기간 함량 100%로서 초기
초기 157.7 100
40℃ 30일 88.3 56
60일 82.4 52
90일 74.2 47
25℃ 3개월 150.4 95
상기 제제는 촉진된 조건하에서 예 2와 비교하여 낮은 안정성을 나타내었다.
예 4와 예 5
글리코퓨롤에서 150㎎/㎖ 플배스트랜은 촉진된 조건에서 25㎎/㎖ 플배스트랜에 비해 좋지 않은 안정성을 나타냈기 때문에, 글리코퓨롤에서 75㎎/㎖와 50㎎/㎖ 플배스트랜의 안정성을 수행하였다. 안정성 데이터는 아래 표에 나타나 있다.
50㎎/㎖
저장 온도 기간 함량 100%로서 초기
초기 47.8 100
40℃ 30일 47.0 98
60일 45.6 95
90일 42.8 90
25℃ 3개월 45.6 95
6개월 45.4 95
12개월 44.5 93
75㎎/㎖
저장 온도 기간 함량㎎/㎖ 100%로서 초기
초기 77.8 100
40℃ 30일 74.9 96
60일 70.5 91
90일 67.5 87
25℃ 3개월 74.9 96
6개월 71.2 92
12개월 69.0 89
75㎎/㎖와 50㎎/㎖ 제제는 진한 150㎎/㎖ 제제보다 더 우수한 안정성을 나타낸다.
예 6
50% 글리코퓨롤/50% 프로필렌 글리콜을 함유하는 용매계에서 200㎎/㎖ 플배스트랜의 안정성을 연구하였다. 안정성 데이터는 아래 표에 나타나 있다.
저장 온도 기간 함량㎎/㎖ 100%로서 초기
초기 198.0 100
40℃ 30일 197.0 100
60일 195.2 99
90일 191.6 97
25℃ 3개월 198.5 100
6개월 195.0 98.5
12개월 187.0 94.4
플배스트랜은 상기 계에서 현저한 안정성을 나타내었다. 촉진된 안정성에 관한 데이터는 상기 제제가 실온 저장에서 2년 동안 안정함을 제시한다. 또한, 본 발명자는 상기 계에서 높은 수준의 산화성 분해를 발견하지 못했고, 이는 프로필렌 글리콜과 글리코퓨롤의 조합물이 놀랍게도 산화성 분해를 방지함을 제시하는 것이다. 이는 이를 용매 둘 모두가 산화를 촉진시키는 것으로 알려졌으므로 매우 이례적이다.
예 7
50% 글리코퓨롤/50% PEG 400을 함유하는 용매계에서 100㎎/㎖ 플배스트랜의 안정성을 연구하였다. 안정성 데이터는 아래 표에 나타나 있다.
저장 온도 기간 함량㎎/㎖ 100%로서 초기 산화성 분해의 면적%
초기 94.5 100 0
40℃ 30일 92.8 98 0.7
60일 92.8 98 1.0
90일 89.7 94 1.1
25℃ 3개월 95.6 101 0
6개월 94.4 100 0.8
12개월 92.3 98 1.2
상기 계에서 플배스트랜의 안정성은 글리코퓨롤/PG 함유 계와 필적한다.
예 8
플배스트랜은 산화를 일으키기 때문에, 본 발명자는 또한 예 7 제제의 안정성에 대해 산화방지제의 효과를 평가하였다. 50㎎/㎖ 리포산을 또한 상기 계에 혼입시켰다. 안정성 데이터는 아래 표에 나타나 있다.
저장 온도 기간 함량 100%로서 초기 산화성 분해의 면적%
초기 100.1 100 0
40℃ 30일 97.6 98 0
60일 97.5 97 0
90일 95.2 95 0
25℃ 3개월 98 98 0
6개월 98 98 0
12개월 97 97 0
본 발명자는 상기 제제를 혁신 제품과 비교하는 생물학적 등가성 연구를 수행하였다.
성분 2.5㎖ 당
플배스트랜 250
PEG-400 1.25㎖
글리코퓨롤 1.25㎖
α-리포산 125㎎
시험 결과는 본 발명의 제제가 현재 판매되는 FASLODEX 제품 제제와 같이 28일 동안 순환계에서 약효를 지속시킴을 제시한다.
예 9
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 50㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 50㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
50㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 10
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 100㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 100㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
100㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 11
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 150㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 150㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
150㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 12
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 250㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 250㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
250㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하고 플라스크의 내용물을 2분 동안 초음파 처리하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 13
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 350㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 350㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
350㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하고, 플라스크의 함유물을 5분 동안 음파 처리하고, 60℃에서 10분 동안 가열함으로써 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 14
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산을 용매로 사용하는 500㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 500㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
500㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하고, 플라스크의 함유물을 10분 동안 음파 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열함으로써 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 15
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산/폴록사머를 용매로 사용하는 250㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 250㎎
루트롤 20㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
20㎎의 루트롤을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하여 용해했다. 250㎎의 플배스트랜을 플라스크에 첨가하고, 플라스크의 함유물을 10분 동안 플라스크를 음파 처리하고, 60℃에서 10분 동안 가열함으로써 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 16
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산/폴록사머를 용매로 사용하고, 추가 리포산을 산화방지제로 사용하여 250㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 250㎎
루트롤 20㎎
리포산 100㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
20㎎의 루트롤 및 100㎎의 리포산을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 디하이드로리포산을 첨가하여 용해했다. 250㎎의 플배스트랜을 플라스크에 첨가하고, 플라스크의 함유물을 10분 동안 플라스크를 음파 처리하고, 60℃에서 10분 동안 가열함으로써 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 17
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산/폴리에틸렌 글리콜을 용매로 사용하는 250㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 250㎎
PEG 400 0.5㎖
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
250㎎의 플배스트랜을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 PEG 400을 첨가하여 용해했다. 플라스크의 함유물을 0.3㎖의 디하이드로리포산을 첨가하고 플라스크의 함유물을 2분 동안 음파 처리하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.
예 18
다음 성분과 양을 갖는, 디하이드로리포산/폴록사머/폴리에틸렌 글리콜을 용매로 사용하는 250㎎/㎖ 플배스트랜 제제를 제조하였다.
플배스트랜 250㎎
PEG 400 0.5㎖
루트롤 20㎎
디하이드로리포산 1㎖를 만들기 위해 충분한 양
250㎎의 플배스트랜 및 20㎎의 루트롤을 1㎖ 부피 플라스크 안으로 검량하고, 0.5㎖의 PEG 400을 첨가하여 용해했다. 플라스크의 함유물을 0.3㎖의 디하이드로리포산을 첨가하고 플라스크의 함유물을 2분 동안 음파 처리하여 용해했다. 완전히 용해한 후에, 플라스크의 함량을 디하이드로리포산을 첨가하여 상기 부피로 만들었다.

Claims (28)

  1. 필요로 하는 환자에게 근육내 주사하기 위한 플배스트랜 제제(formulation of fulvestrant)로서,
    약제학적으로 허용 가능한 부형제에 적어도 40㎎/㎖의 플배스트랜(fulvestrant)을 포함하고,
    (A) 글리코퓨롤 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 프로필렌 글리콜, 디하이드로리포산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 글리코퓨롤,
    (B) 디하이드로리포산 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 디하이드로리포산,
    (C) 폴록사머, 리버스 폴록사머 또는 프로필렌 글리콜 중 하나 이상과 결합된 폴리에틸렌 글리콜, 및
    (D) 선택적으로 플베스트랜트와 융화성이 있는 융화성 공용매 중
    적어도 하나로부터 선택된 용매를
    포함하는, 플배스트랜 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는, 플배스트랜 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 적어도 1년 동안 약 25℃에서 안정한, 플배스트랜 제제.
  4. 제 3항에 있어서, 적어도 2년 동안 약 25℃에서 안정한, 플배스트랜 제제.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 풀베스트랜을 분해하여 안정성이 측정되고, 표지량의 적어도 80%가 상기 기간 종료시 상기 제제에 남아있는 경우 안정한 것으로 간주되는, 플배스트랜 제제.
  6. 제 1항에 있어서, 비교 시험군에서 측정시 현재 판매되는 FASLODEX와 비교하여 주사 자리에서 실질적으로 비자극성인, 플배스트랜 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 피마자유 또는 피마자유 유도체의 존재와 관련된 부작용이 실질적으로 없는, 플배스트랜 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 부형제는,
    (A) 글리코퓨롤 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 프로필렌 글리콜, 디하이드로리포산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 글리코퓨롤,
    (B) 디하이드로리포산 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 디하이드로리포산,
    (C) 폴록사머, 리버스 폴록사머 또는 프로필렌 글리콜 중 하나 이상과 결합된 폴리에틸렌 글리콜, 및
    (D) 선택적으로 플베스트랜트와 융화성이 있는 융화성 공용매 중
    적어도 하나로부터 선택된 용매를
    포함하고,
    상기 폴록사머 및/또는 리버스 폴록사머 존재시, 상기 폴록사머 및/또는 리버스 폴록사머는 4% 이하 존재하고, 상기 폴록사머 %는 존재하는 다른 모든 용매를 기준으로 하며,
    선택적으로 적어도 하나의 산화방지제를
    포함하는, 플배스트랜 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 피마자유와 피마자유 유도체를 전혀 함유하지 않는, 플배스트랜 제제.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은, 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 800으로부터 선택되는, 플배스트랜 제제.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400인, 플배스트랜 제제.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 플배스트랜은, 약 45㎎/㎖, 약 50㎎/㎖, 약 55㎎/㎖, 약 60㎎/㎖, 약 65㎎/㎖, 약 70㎎/㎖, 약 75㎎/㎖, 약 80㎎/㎖, 약 85㎎/㎖, 약 90㎎/㎖, 약 95㎎/㎖, 약 100㎎/㎖, 약 105㎎/㎖, 약 110㎎/㎖, 약 115㎎/㎖, 약 120㎎/㎖, 약 125㎎/㎖, 약 130㎎/㎖, 약 135㎎/㎖, 약 140㎎/㎖, 약 145㎎/㎖, 약 150㎎/㎖, 약 155㎎/㎖, 약 160㎎/㎖, 약 165㎎/㎖, 약 170㎎/㎖, 약 175㎎/㎖, 약 180㎎/㎖, 약 185㎎/㎖, 약 190㎎/㎖, 약 195㎎/㎖, 약 200㎎/㎖, 약 205㎎/㎖, 약 210㎎/㎖, 약 215㎎/㎖, 약 220㎎/㎖, 약 225㎎/㎖, 약 230㎎/㎖, 약 235㎎/㎖, 약 240㎎/㎖, 약 245㎎/㎖, 및 약 250㎎/㎖로부터 선택되는 양으로 존재하는, 플배스트랜 제제.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 폴록사머는, 다른 모든 용매를 기준으로, 약 1.5 내지 약 2.5%의 양으로 존재하는, 플배스트랜 제제.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 폴록사머는 약 2%의 양으로 존재하는, 플배스트랜 제제.
  15. 제 8항에 있어서, 적어도 하나의 산화방지제를 더 포함하는, 플배스트랜 제제.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 산화방지제는, 리포산, 디하이드로리포산, 메티오닌 및 다른 황 함유 아미노산, 아세톤 나트륨 비설페이트, 프로필 갈레이트, BHT, BHA 및 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 플배스트랜 제제.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 산화방지제는 리포산이고, 약 25 내지 75㎎/㎖의 양으로 존재하는, 플배스트랜 제제.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 산화방지제는 리포산이고, 약 50㎎/㎖의 양으로 존재하는, 플배스트랜 제제.
  19. 2008년 미국에서 판매된 FASLODEX 제제의 동일한 투여 경로에 의한 투여와 비교하여 플배스트랜을 근육내 투여할 때 자극을 감소시키는 방법에 있어서,
    상기 투여 경로를 통해 유효량의 제 1항 제제를 투여하는 단계를
    포함하는, 자극 감소 방법.
  20. 근육내 플배스트랜 투여 요법에 따라 환자를 개선시키는 방법에 있어서,
    제 1항의 제제를 투여하는 단계를
    포함하는, 환자 개선 방법.
  21. 제 1항의 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 현재 판매되는 FASLODEX에 대해 근육내 투여되는 플배스트랜 제제의 용량을 감소시키는 방법에 있어서,
    상기 제제는 약 70㎎/㎖를 초과하는 플배스트랜 농도를 갖는, 플배스트랜 제제의 용량 감소 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 플배스트랜 농도는 약 75㎎/㎖ 이상인, 플배스트랜 제제의 용량 감소 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 플배스트랜 농도는 약 100㎎/㎖ 내지 약 250㎎/㎖인, 플배스트랜 제제의 용량 감소 방법.
  24. 제 1항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 단일 주사로 250㎎ 이상 투여되는 플배스트랜의 투여량을 증가시키는 방법에 있어서,
    상기 조성물은 50㎎/㎖를 초과하는 플배스트랜 농도를 갖는, 방법.
  25. 40㎎/㎖를 초과하는 플배스트랜을 용해하는 능력을 갖는 플배스트랜에 대한 용매 혼합물에 있어서,
    (A) 글리코퓨롤 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머, 프로필렌 글리콜, 디하이드로리포산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 글리코퓨롤,
    (B) 디하이드로리포산 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 리버스 폴록사머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 결합된 디하이드로리포산,
    (C) 폴록사머, 리버스 폴록사머 또는 프로필렌 글리콜 중 하나 이상과 결합된 폴리에틸렌 글리콜, 및
    (D) 선택적으로 플베스트랜트와 융화성이 있는 융화성 공용매로
    이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하고,
    물을 실질적으로 함유하지 않고, 피마자유와 피마자유 유도체를 실질적으로 함유하지 않는, 용매 혼합물.
  26. 제 25항에 있어서, 폴록사머가 존재하고, 폴록사머 188과 폴록사머 421로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용매 혼합물.
  27. 단일 근육내 주사로 250㎎/㎖를 초과하는 플배스트랜을 투여하는 방법에 있어서,
    50㎎/㎖를 초과하는 플배스트랜 농도를 갖는 제 1항의 제제를 제조하는 단계와,
    이를 근육내 주사로 투여하는 단계를
    포함하는, 플배스트랜의 투여 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 250㎎를 초과하는 상기 투여량은, 약 275㎎, 약 300㎎, 약 325㎎, 약 350㎎, 약 375㎎, 약 400㎎, 약 425㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎ 및 약 1000㎎으로부터 선택되고, 상기 투여량은 약 5㎖ 미만의 용량으로 상기 제제에 함유되는, 플배스트랜의 투여 방법.
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