KR20100018741A - 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물 - Google Patents

도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물 Download PDF

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KR20100018741A
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황성주
박희준
이영주
김민수
김정수
김기원
노정열
남대영
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신풍제약주식회사
충남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 유효성분으로 도세탁셀을 함유하고; 용해보조제로서 글리코프롤(테트라하이드로퍼프릴 알코올 폴리에틸렌글리콜에테르), DMA(디메틸아세트아미드) 중에서 선택된 1종 이상; 및 계면활성제로서 솔루톨, 아세폴, 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상을 함유하는 항암용 주사제 조성물을 제공한다.
도세탁셀, 주사제

Description

도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물{Anticancer injectable composition comprising docetaxel}
본 발명은 도세탁셀을 함유하는 항암용 주사제 조성물에 관한 것이다.
항암 물질인 도세탁셀(docetaxel)은 European yew tree인 Taxus baccata 잎로부터 추출한 10-deacetyl baccatin III를 전구체로 하여 합성한 반합성 유도체이며, 미세관을 안정화시키는 항미세관제(antimicrotuble agent)로서, 난소암, 유방암등 각종 암에 탁월한 항암 효과가 있다고 알려져 있다.
도세탁셀은 탁월한 항암 효과를 가짐에도 불구하고, 수용해도가 5~6 μl/ml로 매우 낮고, 물리적으로 불안정하기 때문에 주사제로 만드는데 어려움이 있다. 또한 현재 개발된 도세탁셀 주사제는 약물의 안정성 및 독성 문제를 가지고 있으며, 이를 해결하기 위하여 연구가 활발히 진행되고 있다.
예를 들어, 도세탁셀은 탁소텔(Taxotere) 주사제라는 상품명으로 시판되고 있는데, 상기 제제는 도세탁셀 40mg을 polysorbate 80, 1040mg에 용해한 액제로서, 투여 할 때는 13% 에탄올 용액에 1차 희석하여 premix 용액을 만들고 이를 다시 생리 식염수나 5%포도당 용액으로 0.3mg~0.74mg의 농도로 희석하여 4시간 이내에 점적 투여한다. 그러나, 상기 제제에서 가용화제로 사용되는 polysorbate 80에 존재하는 산화물과 올레산(oleic acid)이 히스타민(histamine)분비를 유도하고 최근에 혈관수축 물질(vasoactive substances)과 관련하여 알러지 반응이 일어난다는 보고가 있다.
또한, 미국특허 제5,403,858에는 도세탁셀의 가용화를 위해서 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 경화 피마자유(hydrogenated castor oil)를 첨가하는 방법이 제시 되어있으나, 폴리소르베이트 80는 과민 반응을 유발하고, 가소제를 유리 시키는 등의 단점이 존재한다.
이에 본 발명에서는 보다 안전한 효과를 가진 도세탁셀 함유 주사제 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 유효성분으로 도세탁셀을 함유하고; 용해보조제로서 글리코프롤(테트라하이드로퍼프릴 알코올 폴리에틸렌글리콜에테르), DMA(디메틸아세트아미드) 중에서 선택된 1종 이상; 및 계면활성제로서 솔루톨, 아세폴, 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상을 함유하는 항암용 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 용해보조제가 글리코프롤이고 계면활성제가 아세폴인 주사제 조성물; 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 솔루톨인 주사제 조성물; 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 아세폴인 주사제 조성물; 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 폴록사머인 주사제 조성물; 용해보조제가 글리코프롤이고 계면활성제가 솔루톨 및 아세폴인 주사제 조성물; 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 솔루톨 및 아세폴인 주사제 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 용해보조제와 계면활성제의 중량비는 다양하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 용해보조제와 계면활성제의 중량비가 1: 0.5 내지 6일 수 있으며, 용해보조제와 계면활성제의 중량비가 3: 8일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 도세탁셀은 주사제 조성물의 총 중량 대비 다양한 중량으로 함유될 수 있다. 예를 들어, 주사제 조성물의 총 중량의 1중량% 함유될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 pH는 4 내지 6이다. 본 발명의 조성물의 상기 pH를 달성하기 위해 제약업계에서 허용되는 산 또는 산 완충용액을 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 pH는 5.5 이다.
본 발명의 조성물이 함유하는 산 또는 산 완충용액은 제약업계에서 흔히 사용되고 인체 투여시 무해하다고 알려진 산을 의미하며, 예를 들어 아세트산, 포름산, 시트르산, 젖산, 푸말산 등이 있다.
본 발명은 또한, a) 글리코프롤, DMA 중에서 선택된 1종 이상의 용해보조제와 도세탁셀을 혼합하는 단계; b)별도의 용기에 솔루톨, 아세폴, 폴록사머 중에서 선택된 1종이상의 계면활성제를 용융시키는 단계: 및 c) a)단계 및 b)단계에서 제조된 용액을 혼합하고 용액의 pH를 적절한 산 또는 산 완충용액을 이용하여 4 내지 6으로 조절하는 단계를 포함하는 도세탁셀 함유 주사제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 사용되는 적절한 산은 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명에서 산 완충용액을 첨가하여 제조한 도세탁셀 주사제 조성물은 4℃ 이하 보관하더라도 액상 상태를 가지고 있으나, 산을 첨가하여 제조한 도세탁셀 주사제 조성물은 4℃ 이하 보관시 반고형인 페이스트 상태를 이루는 물리적 특성을 나타낸다. 따라서, 산을 첨가한 본발명의 주사제 조성물은 냉장보관으로 더욱 안정한 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 도세탁셀 함유 주사제 조성물은 기존 시판 제품과 거의 동등한 생체 이용율을 나타내나, 기존 시판 제품에 비해 낮은 용혈현상을 보여 독성측면에서 안전한 효과를 나타낸다.
이하 본 발명의 내용을 실시예에서 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 다양한 pH 의 도세탁셀 조성물 제조
다양한 pH의 도세탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
글리코프롤(Sigma) 270mg에 도세탁셀(Scino pharm company. Taiwon) 10mg을 실온에 서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도로 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 720mg[이하 솔루톨이라 칭한다. (Basf, Ludwigshafen.Germany)]을 40~50℃에서 20~30분 동안 교반하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 글리코프롤과 솔루톨을 이용하여 도세탁셀을 완전히 가용화 시킨 후 pH 2.2~8 범위의 McIlvaine 완충용액을 직접 제조하여 720mg을 혼화시켜, pH 2.2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8을 가지는 도세탁셀 주사용 조성물 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E, 1-F, 1-G를 제조하였다.
< 실시예 2>
글리코프롤(Sigma) 270mg에 도세탁셀(Scino pharm company. Taiwon) 10mg을 실온에서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도로 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 720mg[이하 솔루톨이라 칭한다. (Basf, Ludwigshafen.Germany)]을 40~50℃에서 20~30분 동안 교반하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 3>
실시예 2에 따라 시행하되, pH 5.5 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 아세 트산을 0.15ml 대신 0.1ml을 적가하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5이었다.
< 실시예 4>
디메틸아세트아미드[이하 DMA라 칭한다. (Junsei, Tokyo, Japan)]270mg에 도세탁셀(Scino pharm company. Taiwon) 10mg을 실온에서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도의 용기에 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 720mg[이하 솔루톨 HS 15라 칭한다.]을 40~50℃에서 20~30분 동안 가온 교반하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 실온에서 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다, 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 5>
글리코프롤(Sigma) 270mg에 도세탁셀 (10mg)을 실온에서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도의 용기에 Acepol 330(Bolak, Korea)720mg을 40~50℃에서 20~30분 동안 가온 교반하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용약 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 6>
실시예 5에 따라 시행하되, pH 5.5 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 아세트산을 0.15ml 대신 0.1ml을 적가하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5이었다
< 실시예 7>
DMA 270mg에 도세탁셀 10mg을 실온에서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도로 Acepol 330 720mg을 40~50℃에서 20~30분 동안 가온 교반하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다, 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 8>
DMA 270mg에 도세탁셀 (10mg)을 실온에서 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 폴로사머(Basf, Ludwigshafen.Germany)720 mg을 천천히 적가하고 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
<실시예 9>
글리코프롤 270mg에 도세탁셀 (10mg)을 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도로 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 360mg(이하 솔루톨이라 칭한다.)과 아세폴330 360mg을 40~50℃에서 20~30분 동안 가온 교반, 혼합하여 용해시켜 [용액 2]을 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다, 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간 동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 10>
실시예 9에 따라 시행하되, pH 5.5 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 아세트산을 0.15ml 대신 0.1ml을 적가하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5이었다.
< 실시예 11>
DMA 270mg에 도세탁셀 (10mg)을 용해시켜 [용액1]을 제조하였다. 별도로 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 360mg(이하 솔루톨 이라 칭한다.)과 아세폴330 360mg을 40~50℃에서 20~30분 동안 가온 교반하여 용해시켜 [용액 2]를 제조하였다. 상기 [용액 1]에 [용액 2]를 천천히 적가하고 pH 5.5아세트산 완충용액 720mg을 혼화시켰다. 이후 상기 용액에 아세트산 0.15ml을 적가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 20분간 가온하고 2시간동안 교반하여 최종액을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5였다.
< 실시예 12>
실시예 11에 따라 시행하되, pH 5.5 아세트산 완충용액을 사용하지 않고 아세트산을 0.15ml 대신 0.1ml을 적가하였다. 제조된 용액의 pH는 5~5.5이었다.
< 실험예1 > 다양한 pH에서의 안정성 확인
실시예 1에서 제조한 실시예 1-A, 1-B 내지 1-G의 주사제 조성물을 40℃에서 6시간과 12시간, 24시간, 48시간 방치 후에 HPLC를 이용하여 도세탁셀의 잔존량을 측정하였다. 그 결과는 아래의 표 1에 나타내었다.
<표 1>
제조된 도세탁셀 주사용 조성물의 pH 및 각 시간 후의 잔여율(%)
실시예 pH 0시간 잔여율(%) 6시간 후 잔여율(%) 12시간 후 잔여율(%) 24시간 후 잔여율(%) 48시간 후 잔여율(%)
1-A 2.2 100 92.544 68.171 55.673 9.377
1-B 3 100 97.031 89.931 64.092 28.247
1-C 4 100 97.431 97.405 74.691 38.754
1-D 5 100 98.953 96.998 80.124 49.061
1-E 6 100 97.108 93.813 64.338 36.199
1-F 7 100 90.183 77.657 51.392 25.440
1-G 8 100 61.659 54.544 32.171 12.858
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 여러가지 pH에서 시간에 따른 도세탁셀의 잔여율을 비교해보면, pH 4~6에서 도세탁셀이 안전함을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> 입도분포 측정
상기 실시예에서 제조한 도세탁셀 주사제 조성물을 생리식염수 용액에 도세탁셀 농도가 0.8mg/ml 되도록 희석한 즉시 및 12시간 방치 후의 입도분포를 Dynamic light scattering (ELS-8000, Otsuka, Japan) 기기를 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 표2에 나타내었다.
<표 2>
실시예 희석후 즉시 평균입도(nm) 12시간 경과 후 평균입도(nm)
3 12.9 13.5
4 13.9 14.8
5 13.5 14
7 13.5 13.5
8 15.8 17.2
9 12.3 18.6
11 13.9 14.0
12 13.9 16.5
상기 시험 결과에서 볼 수 있는 봐와 같이 본 발명의 도세탁셀 주사용 조성물은 12시간동안 방치하였을 때에도 입도분포에서 변화가 크게 없었다. 따라서 본발명의 도세탁셀 주사용 조성물은 주사시 희석 후 일정시간이 지나도 물리적으로 안정하게 분산됨이 확인된다.
< 실험예 3> 도세탁셀 주사제 조성물의 약물 동태 실험
Male SD계 흰 쥐(270~300g, Samtaco Bio Korea Inc.)을 사용하여 도세탁셀 주사제 조성물의 약물 동태를 시험하였다.
실시예4의 제제와 시판제품 탁소텔 제제(Sanofi Aventis)를 3mg/kg이 되도록 주사한 후 시간 별로 꼬리 정맥에서 채혈하여 혈중 농도를 분석하였다. 시험 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
<표 3> 약물 동태 파라미터
AUC (μg·min/ml) T1 /2β (min) Clt (ml/min) Vss (ml)
시판 제품 319.9 ±25.1 48.45 ±7.21 2.30 ±0.83 145.98 ±3.51
실시예4 308.3 ±23.5 52.16 ±2.48 2.33 ±0.21 158.42 ±8.57
상기 표에서, AUC는 혈중농도하면적곡선을 의미하며, T1 /2β는 반감기를 의미하며, Clt (ml/min) 는 청소율을 의미하고, Vss (ml)는 분포용적을 의미한다.
위 표3에서와 같이 본 발명의 도세탁셀 주사용 조성물은 시판 제품과 비교하여 볼 때 AUC값 등의 생체 이용률 파라미터가 유사한 수준을 보이고 있음이 확인되었다.
< 실험예 4> 용혈 실험
상기 실시예 4의 제제와 시판 제품 탁소텔 제제(Sanofi Aventis)의 용혈 실험을 하였다. Male SD계 흰 쥐(270~300g, Samtaco Bio Korea Inc.)의 피를 원심 분리하여 얻은 혈구 100μl를 직접 제조한 PBS(Phosphate Buffered Saline) 10ml로 희석 시킨 후 이 용액 50μl를 실시예4 제제와 시판제품 1450μl에 첨가하였다. 이 액을 40℃에 60분 동안 방치시킨 후 원심분리하여 576nm에서 spectrophotometry로 측정하였다.
용혈정도는 다음의 식으로 계산하였다.
Figure 112008056721812-PAT00001
Abs, Abs0, and Abs100는 각각 sample, 생리식염수로 희석한 control, amphotericin B 제제인 FungizoneR 흡광도 값이다. 위의 용혈 실험의 결과는 아래의 표 4에서 나타내었다.
Concentration (mg/ml) Hemolysis(%)
탁소테르 제제(시판제품) 실시예4
0.2 56.58 ±14.09 13.42 ± 1.85
0.4 54.12 ± 5.91 18.85 ±5.85
0.6 47.74 ±1.82 14.24 ± 1.00
상기 표에서 보듯이 본 발명의 도세탁셀 주사용 제제는 시판 제품에 비해 보다 작은 용혈 현상을 보이므로 독성이 크게 완화된 더욱 안전한 제제라고 예상할 수 있다.

Claims (13)

  1. 유효성분으로 도세탁셀을 함유하고; 용해보조제로서 글리코프롤(테트라하이드로퍼프릴 알코올 폴리에틸렌글리콜에테르), DMA(디메틸아세트아미드) 중에서 선택된 1종 이상; 및 계면활성제로서 솔루톨, 아세폴, 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상을 함유하는 항암용 주사제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 용해보조제가 글리코프롤이고 계면활성제가 아세폴인 항암용 주사제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 솔루톨인 항암용 주사제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 아세폴인 항암용 주사제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 용해보조제가 DMA이고 계면활성제가 폴록사머인 항암용주사제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제가 솔루톨 및 아세폴인 항암용 주사제 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용해보조제와 계면활성제의 중량비가 1: 0.5 내지 6인 항암용 주사제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용해보조제와 계면활성제의 중량비가 3: 8인 항암용 주사제 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 주사제 조성물이 pH 4~6으로 조정된 것인 항암용 주사제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 주사제 조성물이 pH 5.5로 조정된 것인 항암용 주사제 조성 물.
  11. 제9항에 있어서, pH가 아세트산 또는 아세트산 완충용액을 이용하여 조정된 것인 항암용 주사제 조성물.
  12. a) 글리코프롤, DMA 중에서 선택된 1종 이상의 용해보조제와 도세탁셀을 혼합하는 단계;
    b)별도의 용기에 솔루톨, 아세폴, 폴록사머 중에서 선택된 1종이상의 계면활성제를 용융시키는 단계: 및
    c) a)단계 및 b)단계에서 제조된 용액을 혼합하고 용액의 pH를 적절한 산 또는 산 완충용액을 이용하여 4 내지 6으로 조절하는 단계를 포함하는 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물의 제조 방법.
  13. 제12에 있어서, c)단계의 산은 아세트산인 도세탁셀 함유 항암용 주사제 조성물의 제조방법.
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