HU217839B - Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217839B HU217839B HU9400052A HU9400052A HU217839B HU 217839 B HU217839 B HU 217839B HU 9400052 A HU9400052 A HU 9400052A HU 9400052 A HU9400052 A HU 9400052A HU 217839 B HU217839 B HU 217839B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethanol
- surfactant
- infusion
- active ingredient
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 poly (oxyethylene) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 16
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 16
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 16
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Abstract
A találmány tárgya eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgálóstabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amelyhatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktívanyagot és etanolt tartalmaz, amely abban áll, hogy a) a hatóanyagotfeloldják etanolban, hozzáadagolják a felületaktív anyagot, melyetpoliszorbátok, poli(oxi-eti- lénglikol)-észterek vagy polietoxilezettricinusolaj közül választanak ki, és az etanolt legalább 5 tömeg%koncentrációig eltávolítják; vagy b) a hatóanyagot feloldják egy, aza) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazófelületaktív anyagban. A találmány tárgya továbbá eljárás stabilinfúziós gyógyszerkészítmény előállítására, amely abban áll, hogy afenti koncentrátumot egy infúziós oldattal a kívánt koncentrációrahígítják. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények nem idéznek előanafilaxiás sokkot és etilizmusos tüneteket. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás tumor és leukémia elleni hatóanyagot tartalmazó új, stabil gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről egy új, infúziós gyógyszerkészítmény és ennek alapanyagául szolgáló koncentrátum előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik, amely készítmények egy ismert taxánszármazékot, egy, a poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy a polietoxilezett ricinusolaj közül kiválasztott felületaktív anyagot és legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmaznak. A taxánszármazék előnyösen egy (I) általános képletű vegyület - mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R[ jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino- vagy benzoil-amino-csoport.
E vegyületek közül még előnyösebben alkalmazható az a két vegyület, amelyben R jelentése acetilcsoport és Rí jelentése benzoil-amino-csoport, valamint az, amelyben R jelentése hidrogénatom és R! jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino-csoport. E két vegyület közül az első Taxol® (paclitaxel), a második Taxoter® (docetaxel) néven ismert.
Ezek a vegyületek a rosszindulatú daganatokra jelentős in vivő hatást fejtenek ki, ezért előnyösen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek minden más rák elleni terápiával szemben ellenállónak mutatkoztak.
Hátrányuk azonban, hogy vízben olyan rosszul oldódnak, hogy egy felületaktív anyagot tartalmazó, etanolalapú injektálható készítményt kell előállítani belőlük. Az etanol az (I) általános képletű vegyületek legjobb oldószere.
így például Rowinsky, Lorraine, Cazenave és Donehower közleménye [Journal of the National Cancer Institute 82. (15), 1247-1259. (1990. augusztus)] szerint először egy
- 50 térfogat% etanolt és
- 50 térfogat% Cremophor EL-t tartalmazó oldószerelegyben körülbelül 6 mg/ml Taxolt tartalmazó törzsoldatot készítenek.
Az injektáláshoz ezt az oldatot nátrium-kloridot vagy dextrózt tartalmazó infúziós folyadékkal keverik. A cikk szerzői szerint az infúziós oldatban a hatóanyag koncentrációját körülbelül 0,03 és 0,6 mg/ml közötti értékre kell csökkenteni, hogy fizikai és kémiai szempontból stabil keveréket kapjanak (lásd a fenti közlemény 1251. oldal 1. hasábjának 3. bekezdését).
Bár kívánatos, hogy az infúzió elegendő hatóanyagot tartalmazzon, így a klinikusok 0,3 és 1 mg/ml közötti hatóanyag-koncentrációjú infúziós oldatok beadását tartják megfelelőnek, de az ilyen dózisok - főleg a Cremophor-tartalom folytán - nehezen megfékezhető anafilaxiás sokkot idézhetnek elő (lásd Rowinsky fent idézett közleményének 1250. oldalán a 2. hasáb utolsó bekezdését).
Továbbra is a fenti közleményt idézve: ahhoz, hogy ilyen (0,3 és 1 mg/ml közötti) koncentrációkat kapjunk, olyan oldatokat kell injektálni, melyek a hatóanyag mellett a segédanyagok mindegyikéből, tehát az etanolból és különösen a Cremophorból 100 ml oldatban körülbelül 8 g-ot tartalmaznak. Minthogy a kezelés sokszor azt igényli, hogy a hatóanyagból nagy dózisokat adjunk be, és a hatóanyag az oldatban viszonylag kis koncentrációban van jelen, a nagy térfogatok beadása a kezelés során az anafilaxiás tünetek mellett etilizmusos tüneteket is kiválthat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során azt találtuk, hogy az etanol koncentrációja erősen csökkenthető, vagy a Cremophor és az etanol akár teljesen el is hagyható az infúziós oldatokból.
A fentiek alapján a találmány egyik tárgya egy eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgáló stabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktív anyagot és etanolt tartalmaz, amely abban áll, hogy
a) a hatóanyagot feloldjuk etanolban, hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, melyet poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy polietoxilezett ricinusolaj közül választunk ki, és az etanolt legalább 5 tömeg% koncentrációig eltávolítjuk; vagy
b) a hatóanyagot feloldjuk egy, az a) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazó felületaktív anyagban.
A találmány szerinti a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a hatóanyagból törzsoldatot készítünk egy olyan oldószerelegyben, amely etanolból - ami a taxánszármazékok legjobb biokompatibilis oldószere - és egy, a kereskedelmi forgalomban Tween néven beszerezhető poliszorbát vagy poli(oxi-etilénglikol)-ok Emulphor néven forgalmazott észterei vagy polietoxilezett ricinusolaj, amely a kereskedelemben Cremophor néven kapható, közül kiválasztott felületaktív anyagból áll.
A törzsoldatot (koncentrátumot) úgy készítjük, hogy először etanolban feloldjuk a hatóanyagot, majd fokozatosan hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, ily módon körülbelül 50% felületaktív anyagot tartalmazó oldószerelegyben 10 és 100 mg/ml közötti hatóanyag-koncentrációjú oldatokat készíthetünk.
A találmány szerinti eljárás igen nagy előnye, hogy az etanol, ami a hatóanyag legjobb oldószere, csaknem teljesen kiiktatható. Ezért kevesebb etanolt tartalmazó oldatok készítése céljából úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a fenti módon etanolban oldjuk, majd hozzáadjuk a fent megadottak közül kiválasztott vagy más felületaktív anyagot, és ezzel lehetővé tesszük, hogy a vízzel végzett hígítás után olyan micellák alakuljanak ki, amelyek a hatóanyagot a felületaktív anyagba mint kapszulákba bezárva tartalmazzák. Ennek az oldatnak az etanoltartalmát ezután vákuumbepárlással vagy bármely más alkalmas módszerrel eltávolítjuk egészen addig, amíg az etanol koncentrációja 5 tömeg% alá, előnyösen 2 tömeg% alá nem csökken.
A találmány szerinti b) eljárással a törzsoldatot (koncentrátumot) úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot közvetlenül a felületaktív anyagban oldjuk fel. Előnyösen a felületaktív anyaggal 1-2 tömeg% etanolt tartalmazó oldatot készítünk, és ehhez propellerkeverővel vagy dilacerációs (szaggató) turbinával végzett keverés közben folyamatosan hozzáadagoljuk a hatóanyagot. A kis mennyiségű etanol jelenléte több szempontból
HU 217 839 Β előnyös, így csökkenti a közeg viszkozitását, javítja a poranyag nedvesedését, és az eljárás végén megkönnyíti az oldat leszűrését.
Az alacsony etanoltartalmú törzsoldat előnyösen 5 tömeg% nál kevesebb, még előnyösebben 2 tö- 5 meg%-nál kevesebb etanolt tartalmaz. Ez az oldat stabil, hatóanyag-tartalma a felületaktív anyagban elérheti a 200 mg/ml-t, előnyösen 80 mg/ml-t.
A Taxol hatóanyag-tartalmú törzsoldat még előnyösebben 6-20 mg/ml hatóanyagot tartalmaz a felületak- 10 tív anyagban. Ez az oldat 0,1 és 1 mg/ml közötti koncentrációban bekeverhető az infúziós folyadékba, ami fiziológiás sóoldat vagy glükóz-oldat. Az alacsony etanoltartalmú törzsoldatból készített infúziós oldatok még előnyösebben 0,3-0,5 mg/ml taxolt és 1 ml/l-nél keve- 15 sebb etanolt tartalmaznak.
A Taxol hatóanyagot etanol nélkül tartalmazó infúziós oldatok fizikai stabilitása 8 és körülbelül 100 óra közötti időtartamra terjed. Fizikai stabilitáson azt értjük, hogy az oldat 8-10 órás szoba-hőmérsékletű táró- 20 lás után a kicsapódásnak semmiféle látható jelét nem mutatja.
A Taxoter hatóanyag-tartalmú törzsoldat előnyösen 20-80 mg/ml hatóanyagot tartalmaz a felületaktív anyagban. Ez az oldat 0,1 és 0,5 mg/ml közötti koncent- 25 rációban bekeverhető az infúziós folyadékba, ami fiziológiás sóoldat vagy glükóz-oldat. Az alacsony etanoltartalmú törzsoldatból készített infúziós oldatok még előnyösebben 0,1-0,3 mg/ml Taxotert, 15 ml/l-nél kevesebb felületaktív anyagot és 1 ml/l-nél kevesebb eta- 30 nőit tartalmaznak.
A Taxoter hatóanyagot etanol nélkül tartalmazó infúziós oldatok fizikai stabilitása több hónapot is elérhet.
A Taxolt vagy Taxotert tartalmazó, találmány szerint előállított infúziók azután meghatározott, a beadni 35 kívánt hatóanyag mennyiségétől függő sebességgel adhatók be. Az ilyen oldatoknál nem lépnek fel az eddig ismert oldatoknál tapasztalható anafilaxiás sokk tünetek.
Továbbá a találmány szerint előállított infúziókkal a betegnek beadott felületaktív anyag mennyisége az ed- 40 digiekhez mérten körülbelül 80%-kal, az etanol mennyisége pedig csaknem 100%-kal csökkenthető.
Bár a találmány szerinti eljárásokat példaképpen a jól ismert Taxol- és Taxoter-származékokon mutatjuk be, a találmány szerinti új gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokban bármely ismert, gyógyászatilag hatásos taxánszármazék alkalmazható.
Ezeknek a taxánoknak az előállítását a technika állása széleskörűen ismerteti. Többek között a J. Amer. Chem. Soc. 93. 2325. (1971) irodalmi helyen és az EP 336 840 európai szabadalmi leírásban ismertetik a Taxol előállítását és a 4,814,470 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a Taxoterét. Továbbá a Pharm. Ther. 52. 1-34. (1991) és a „Progress in the Chemistry of Organic Natural Products” 61. kötetében (kiadó: Springer-Verlag, Bécs-New York, 1993) számos, a taxánszármazékok előállítására vonatkozó referencia található.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.
Összehasonlító példa: a technika állásában ismertetett készítmény előállítása 180 g Taxolt 15 ml etanolban oldunk, és az oldatot Cremophorral 30 ml-re feltöltjük, így 6 mg/ml taxolt tartalmazó oldatot kapunk.
Ezt az oldatot 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 1 mg/ml töménységűre hígítjuk, így az oldat 83,3 ml/1 (vagy 83,3 μΐ/ml) Cremophort és 83,3 ml/1 etanolt fog tartalmazni.
Az infúziós oldat több mint 21 órán át stabil marad.
7-7. példa: a találmány szerinti készítmények előállítása g Taxotert 340 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk 830 g Polysorbate 80-at. Az etanolt rotációs bepárlókészülékben, 2000 Pa nyomáson, 30 °C hőmérsékleten 2 óra alatt elpárologtatjuk.
A kapott oldat stabil, és 40 mg/ml Taxotert tartalmaz.
Az oldatot 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 0,1, 0,3, illetve 0,5 mg/ml koncentrációjúra hígítjuk, és megfigyeljük az így kapott oldatok stabilitását.
A fenti eljárást 60 mg/ml Taxotert tartalmazó oldatból kiindulva megismételjük.
Ugyanezt az eljárást 12, illetve 20 mg/ml taxolt tartalmazó oldatból kiindulva is megismételjük.
A kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban mu45 tatjuk be.
7. táblázat
Pclda száma | Hatóanyag | Felületaktív anyag (Oldószer) | A törzsoldat koncentrációja | A hatóanyag koncentrációja az infúzióban | A felületaktív anyag koncentrációja az infúzióban | Az etanol koncentrációja az infúzióban | Stabilitás |
1. | Taxol | poliszorbát | 20 mg/ml | 1 mg/ml | 50 ml/1 | <0,3 ml/1 | >8 óra |
2. | Taxol | poliszorbát | 20 mg/ml | 0,3 mg/ml | ~15ml/l | <0,09 ml/1 | >24 óra |
3. | Taxol | poliszorbát | 12 mg/ml | 1 mg/ml | 83,3 ml/1 | <0,5 ml/1 | >48 óra |
4. | Taxoter | poliszorbát | 40 mg/ml | 0,5 mg/ml | 11,6 ml/1 | 0,09 ml/1 | 8-23 óra |
5. | Taxoter | poliszorbát | 40 mg/ml | 0,3 mg/ml | 6,9 ml/1 | 0,05 ml/1 | 8-23 óra |
6. | Taxoter | poliszorbát | 40 mg/ml | 0,1 mg/ml | 2,3 ml/1 | 0,02 ml/1 | 29-45 óra |
7. | Taxoter | poliszorbát | 60 mg/ml | 0,1 mg/ml | 1,5 ml/1 | <0,01 ml/1 | 8-23 óra |
HU 217 839 Β
8. példa
Acélreaktorba betöltünk 258 g Taxotert, és azt mechanikus keverés közben 45 perc alatt feloldjuk 2425 g etanolban.
Az oldathoz 6156 g Polysorbate 80-at adunk, és 15 perces mechanikus keveréssel homogenizáljuk.
Ezután az oldatot átvisszük egy másik reaktorba, és 10-50 millibar (1000-5000 Pa) nyomáson, a hőmérsékletet 18 és 28 °C között tartva az etanolt ledesztilláljuk.
Az etanol ledesztillálását addig folytatjuk, amíg az oldatban a koncentrációja 2 tömeg% alá nem csökken.
A kapott oldatot 0,2 pm pórusméretű szűrőn átszűrjük. Az így kapott oldat
- 1,3 tömeg% etanolt és
- 39,6 mg/ml Taxotert tartalmaz.
Ez az oldat infúziós palackban 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 1 mg/ml-re hígítva több mint 2 hónapig stabil marad.
9. példa
Abszolút etanol és Cremophor EL (218) 10 ml-nyi elegyében feloldunk 160 mg Taxotert vagy 160 mg Taxolt, és az etanolt rotációs bepárlóban 3300 Pa nyomáson, 30 °C hőmérsékleten 3 óra alatt elpárologtatjuk.
Az így kapott oldatok stabilak, 20 mg/ml Taxotert vagy Taxolt tartalmaznak. Az oldatokat 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 0,1, illetve 0,5 mg/mlre hígítva 30-95 óra múlva csapadékkiválást észlelünk.
10. példa
500 ml-es Erlenmeyer-lombikba 275,5 g Polysorbate 80-at és 5,4 g abszolút etanolt töltünk, majd mágneses keverővei teljes homogenizálódásig kevertetjük.
Az így elkészített oldatból 26,13 g-ot bemérünk egy 50 ml-es lombikba. A lombikot fütött vízfürdőre helyezve a vizsgálat egész ideje alatt 30 °C-on tartjuk, és mágneses keverővei, körülbelül 600/perc fordulatszámmal kevertetjük.
Az oldatba spatulával több részletben (körülbelül egy óra alatt) beadagolunk 1,076 g Taxotert oly módon, hogy két adagolás között az anyagcsomócskák eltűnjenek. A Taxoter utolsó adagjának beadása után a keverést az oldat kitisztulásáig folytatjuk. A művelet időtartama körülbelül két óra.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgáló stabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktív anyagot és etanolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogya) a hatóanyagot feloldjuk etanolban, hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, melyet poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy polietoxilezett ricinusolaj közül választunk ki, és az etanolt legalább 5 tömeg% koncentrációig eltávolítjuk; vagyb) a hatóanyagot feloldjuk egy, az a) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazó felületaktív anyagban.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként egy (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletbenR jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és Rt jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino- vagy benzoil-amino-csoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etanol koncentrációját 2 tömeg% alá csökkentjük.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése hidrogénatom és R, jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)amino-csoport.
- 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése acetilcsoport és R, jelentése benzoil-amino-csoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 200 mg/ml, előnyösen legfeljebb 80 mg/ml hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20-80 mg/ml (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6-20 mg/ml (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 9. Eljárás stabil infúziós gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított koncentrátumot egy infúziós oldattal a kívánt koncentrációra hígítjuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5 mg/ml-nél kevesebb, előnyösen 0,1-0,3 mg/ml 4. igénypont szerint előállított koncentrátumot, 1 ml/1nél kevesebb etanolt és 15 ml/l-nél kevesebb felületaktív anyagot tartalmazó infúziós készítményt állítunk elő.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mg/ml vagy ennél kevesebb, 5. igénypont szerint előállított koncentrátumot, továbbá 1 ml/l-nél kevesebb etanolt tartalmazó infúziós készítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9108527A FR2678833B1 (fr) | 1991-07-08 | 1991-07-08 | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400052D0 HU9400052D0 (en) | 1994-05-30 |
HUT65960A HUT65960A (en) | 1994-08-29 |
HU217839B true HU217839B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=9414814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400052A HU217839B (hu) | 1991-07-08 | 1992-07-03 | Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5403858A (hu) |
EP (4) | EP0593601B1 (hu) |
JP (2) | JPH06507914A (hu) |
KR (1) | KR0136722B1 (hu) |
AT (2) | ATE147992T1 (hu) |
CA (2) | CA2102777C (hu) |
CZ (1) | CZ280965B6 (hu) |
DE (3) | DE69217056D1 (hu) |
DK (2) | DK0593656T5 (hu) |
ES (2) | ES2110003T3 (hu) |
FI (2) | FI111807B (hu) |
FR (1) | FR2678833B1 (hu) |
GE (1) | GEP19991517B (hu) |
GR (2) | GR3022355T3 (hu) |
HK (1) | HK1006207A1 (hu) |
HU (1) | HU217839B (hu) |
IE (2) | IE80548B1 (hu) |
MX (2) | MX9203960A (hu) |
NO (2) | NO307205B1 (hu) |
PL (1) | PL169372B1 (hu) |
RU (1) | RU2134123C1 (hu) |
SE (1) | SE0593656E5 (hu) |
SG (1) | SG80541A1 (hu) |
SK (1) | SK279946B6 (hu) |
TW (2) | TW495362B (hu) |
WO (2) | WO1993000928A1 (hu) |
YU (1) | YU48913B (hu) |
ZA (1) | ZA924999B (hu) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US8298573B2 (en) | 2003-02-03 | 2012-10-30 | Jia-Ai Zhang | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs |
Families Citing this family (107)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5750561A (en) * | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
US5714512A (en) * | 1991-07-08 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
GB2269319B (en) * | 1992-08-03 | 1997-04-09 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for administration of taxol |
CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
JPH06157330A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物,その製造法と用途 |
PT835657E (pt) | 1992-11-27 | 2004-11-30 | Mayne Pharma Usa Inc | Composicao injectavel estavel de paclitaxel |
US5684169A (en) * | 1992-11-27 | 1997-11-04 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Cyclodextrin inclusion complex of taxol, and method for its production and its use |
FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
DE69435002T2 (de) * | 1993-07-19 | 2008-03-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Anti-angiogene Mittel enthaltend Taxol und einen nicht biodegradierbaren Träger und deren Verwendung |
US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
AU2826495A (en) * | 1994-06-02 | 1996-01-04 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
AU2999995A (en) * | 1994-07-22 | 1996-02-22 | G.D. Searle & Co. | Self-emulsifying drug delivery system |
US5681846A (en) * | 1995-03-17 | 1997-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Extended stability formulations for paclitaxel |
US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
US6964946B1 (en) | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
WO1997023208A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Genelabs Technologies, Inc. | Taxane composition and method |
KR100191446B1 (ko) * | 1996-05-02 | 1999-06-15 | 송영욱 | 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 |
KR100358934B1 (ko) * | 1996-09-13 | 2003-01-29 | 주식회사한국신약 | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
CA2288306A1 (en) | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors |
US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
EP0998279B1 (en) * | 1997-05-30 | 2002-10-16 | Man Woo Han | Pharmaceutical injection solution containing taxol |
BE1011216A3 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-06-01 | Thissen En Abrege L T B Lab | Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition. |
US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
US20040254635A1 (en) * | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US7208010B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6388112B1 (en) | 1998-10-20 | 2002-05-14 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceutical compositions |
US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
US6290673B1 (en) | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
EP1935380B1 (en) | 2000-10-16 | 2010-05-12 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
PL203300B1 (pl) * | 2000-10-31 | 2009-09-30 | Akad Medyczna | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
JP2004536026A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ,インコーポレーティッド. | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
US6964680B2 (en) * | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
KR20020079239A (ko) * | 2001-04-14 | 2002-10-19 | 이언식 | 학습기 |
US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
KR100774366B1 (ko) * | 2001-09-10 | 2007-11-08 | 주식회사 중외제약 | 파클리탁셀 주사제 조성물 |
US20030101058A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-05-29 | Kenneth Liou | Voice barcode scan device |
CA2466851C (en) * | 2001-11-26 | 2012-09-11 | Supergen, Inc. | Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions |
US20040092428A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-05-13 | Hongming Chen | Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
ATE515277T1 (de) * | 2002-05-24 | 2011-07-15 | Angiotech Int Ag | Zusammensetzungen und verfahren zum beschichten von medizinischen implantaten |
US8313760B2 (en) * | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
JP2006500121A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-05 | コナー メドシステムズ, インコーポレイテッド | 複数の有益な作用物質の送出用の開口を有する拡張式医療器具 |
US20040127976A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
EP2289571B1 (en) | 2003-03-28 | 2016-08-03 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
US7169179B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
US7785653B2 (en) * | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
WO2006055008A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-05-26 | Angiotech International Ag | Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents |
AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
CA2611592A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Hospira Australia Pty Ltd | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel |
GB0517092D0 (en) * | 2005-08-19 | 2005-09-28 | Novartis Ag | New compositions containing taxane derivatives |
BRPI0600194A (pt) | 2006-01-30 | 2007-10-23 | Quiral Quimica Do Brasil S A | composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas |
WO2008026048A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Wockhardt Research Centre | Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel |
EP1946747A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
CZ200756A3 (cs) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Heaton, A. S. | Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan |
FR2917088B1 (fr) * | 2007-06-08 | 2009-09-04 | Aventis Pharma Sa | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80 |
AU2008269179A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80 |
US20090076127A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched larotaxel |
FR2922107B1 (fr) | 2007-10-10 | 2010-02-26 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles compositions a base de taxoides |
KR101053780B1 (ko) * | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
ES2344674B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
EP2204167A1 (en) | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
US8476310B2 (en) | 2009-10-19 | 2013-07-02 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
CN102038635A (zh) | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 天津天士力集团有限公司 | 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 |
TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
KR101752944B1 (ko) | 2010-05-03 | 2017-07-03 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 |
WO2012156999A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
RS58146B1 (sr) | 2011-09-08 | 2019-02-28 | Univ New York | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska upotreba |
WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
JP2013194009A (ja) * | 2012-03-21 | 2013-09-30 | Nipro Corp | ドセタキセル製剤 |
AU2013266243A1 (en) | 2012-05-24 | 2014-12-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic Kras-associated cancer |
US20150285802A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
JP5847942B2 (ja) * | 2012-07-19 | 2016-01-27 | 富士フイルム株式会社 | タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤 |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
EP2777691A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-17 | Pharmachemie B.V. | Taxoid - Purification of Liquid Excipients |
EP2968406A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-26 | Icahn School Med Mount Sinai | AUTOLOGOUS TUMOR LYSAT-FILLED DENDRITIC CELL VACCINE FOR THE TREATMENT OF LIVER CANCER |
US10130590B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
CA2942101A1 (en) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Abbvie Inc. | Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates |
WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
US10188626B2 (en) | 2015-11-03 | 2019-01-29 | Cipla Limited | Stabilized cabazitaxel formulations |
CA3027046A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
IL300274A (en) | 2016-06-08 | 2023-04-01 | Abbvie Inc | Antibodies against B7–H3 and conjugates of drug and antibody |
AU2017277914A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
JP6292267B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2018-03-14 | ニプロ株式会社 | ドセタキセル製剤 |
AU2018328532A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-04-23 | Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method |
JP2018115178A (ja) * | 2018-03-15 | 2018-07-26 | ニプロ株式会社 | ドセタキセル製剤 |
US20210322304A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-10-21 | Emcure Pharmaceuticals Ltd. | Stable ready-to-use carmustine pharmaceutical composition |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4206221A (en) * | 1979-01-03 | 1980-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Cephalomannine and its use in treating leukemic tumors |
US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
-
1991
- 1991-07-08 FR FR9108527A patent/FR2678833B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-03 CZ CZ9432A patent/CZ280965B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 JP JP5502017A patent/JPH06507914A/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 WO PCT/FR1992/000624 patent/WO1993000928A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-03 US US07/930,392 patent/US5403858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 ES ES92914822T patent/ES2110003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 SK SK15-94A patent/SK279946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 EP EP92914822A patent/EP0593601B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 RU RU94016875A patent/RU2134123C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-07-03 AT AT92915686T patent/ATE147992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 EP EP92401902A patent/EP0522936A1/fr active Pending
- 1992-07-03 JP JP5502016A patent/JP2595458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 ES ES92915686T patent/ES2096091T7/es active Active
- 1992-07-03 EP EP92915686A patent/EP0593656B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 GE GEAP19921157A patent/GEP19991517B/en unknown
- 1992-07-03 KR KR1019940700045A patent/KR0136722B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 SE SE92915686T patent/SE0593656E5/sv unknown
- 1992-07-03 DE DE69217056A patent/DE69217056D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 DK DK92915686T patent/DK0593656T5/da active
- 1992-07-03 DK DK92914822.9T patent/DK0593601T3/da active
- 1992-07-03 WO PCT/FR1992/000625 patent/WO1993000929A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-03 HU HU9400052A patent/HU217839B/hu unknown
- 1992-07-03 DE DE69223624T patent/DE69223624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 SG SG9607279A patent/SG80541A1/en unknown
- 1992-07-03 DE DE69217056T patent/DE69217056T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 CA CA002102777A patent/CA2102777C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 PL PL92301949A patent/PL169372B1/pl unknown
- 1992-07-03 AT AT92914822T patent/ATE161193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CA CA002102778A patent/CA2102778C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-03 EP EP92401903A patent/EP0522937A1/fr active Pending
- 1992-07-06 TW TW081105332A patent/TW495362B/zh active
- 1992-07-06 TW TW081105332A patent/TW577752B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 MX MX9203960A patent/MX9203960A/es unknown
- 1992-07-06 MX MX9203959A patent/MX9203959A/es unknown
- 1992-07-06 ZA ZA924999A patent/ZA924999B/xx unknown
- 1992-07-06 YU YU67692A patent/YU48913B/sh unknown
- 1992-07-07 IE IE922212A patent/IE80548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-07 IE IE922213A patent/IE80461B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-14 NO NO934609A patent/NO307205B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 NO NO934610A patent/NO307206B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-07 FI FI940073A patent/FI111807B/fi active
- 1994-01-07 FI FI940074A patent/FI111808B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-23 GR GR960402648T patent/GR3022355T3/el unknown
- 1997-12-18 GR GR970400757T patent/GR3025714T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-13 HK HK98105264A patent/HK1006207A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US8298573B2 (en) | 2003-02-03 | 2012-10-30 | Jia-Ai Zhang | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU217839B (hu) | Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására | |
JP2618596B2 (ja) | タキサン類の誘導体を基とする新規組成物 | |
JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
RU2144356C1 (ru) | Композиция для инъекций на основе таксоидов | |
JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
US20050101522A1 (en) | Preparation for the prophylaxis of restenosis | |
JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
US9308195B2 (en) | Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same | |
CN1723887A (zh) | 一种紫杉醇注射剂及其制备方法 | |
EP2306976A2 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
RU2236227C1 (ru) | Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата | |
US20070032438A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for preparing the pharmaceutical compositions | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
RU2481827C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |
|
QB4A | Exploitation contract |
Name of requester: SANOFI-AVENTIS MAGYARORSZAG KERESKEDELMI ES SZ, HU Name of requester: MAY & BAKER LTD., GB |