PL169372B1

PL169372B1 - Method of obtaining a pharmaceutical composition containing novel derivative of taxames group

Info

Publication number: PL169372B1
Application number: PL92301949A
Authority: PL
Inventors: Jean-Pierre Bastart; Thierry Dupechez; Jean-Louis Fabre
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1991-07-08
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1996-07-31
Also published as: NO934610L; GEP19991517B; NO934609D0; FI940073A0; SK1594A3; EP0522936A1; JPH06507914A; FI940073L; RU2134123C1; MX9203960A; SE0593656T6; CZ3294A3; FR2678833B1; CA2102778C; GR3022355T3; CA2102777A1; ZA924999B; DK0593656T5; DE69217056T3; YU67692A

Abstract

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej nowa, pochodna z grupy taksanów polegajacy na rozpuszczeniu taksanów w etanolu i srodku powierzchniowo czynnym, znamienny tym, ze substancje czynna stanowiaca pochodna z grupy taksanów o wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, R 1 oznacza rodnik t-butoksy- karbonyloaminowy lub benzoiloaminowy, rozpuszcza sie w etanolu, dodaje sie srodek powierzchniowo czynny wybrany sposród polisorbatów, estrów glikoli polioksyetylenowych i polietoksylowanych olejów rycynowych, po czym odparowuje sie etanol do zawartosci ponizej 5% lub substancje czynna dodaje sie powoli do roztworu srodka powierzchniowo czynnego wybranego sposród polisorbatów, estrów glikoli polioksyetylenowych i polietoksylowanych olejów rycynowych zawierajacego 1-2% etanolu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej nową pochodną z grupy taksanów.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe kompozycje farmaceutyczne na podstawie środka terapeutycznego o aktywności przeciwnowotworowej i przeciwbiałaczkowej. W szczególności dotyczy on nowej postaci do iniekcji zawierającej produkty z grupy taksanów, zwłaszcza takie jak taksol lub jeden z jego analogów lub jedną z jego pochodnych o następującym wzorze ogólnym:

We wzorze (I) R oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a symbol R1 oznacza rodnik t-butoksykarbonyloaminowy lub benzoiloaminowy. Wśród tych pochodnych korzystne są dwie pochodne, jedna w której R oznacza grupę acetylową, a R1 oznacza grupę benzoiloaminową, oraz druga, w której R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik t-butoksykarbonyloaminowy.

Pierwsza z tych dwu pochodnych jest bardziej znana jako taksol, a druga jest znana pod nazwą Taxotere.

Produkty te wykazują in vivo cenną aktywność wobec nowotworów złośliwych, co pozwoliło na prowadzenie z ich użyciem badań nad leczeniem chorób odpornych na wszelkie inne terapie przeciwrakowe.

Niestety te produkty rozpuszczają się w wodzie tak słabo, że konieczne było sporządzenie preparatu do iniekcji na bazie środka powierzchniowo czynnego i etanolu. Etanol jest najlepszym rozpuszczalnikiem umożliwiającym rozpuszczenie cząsteczek odpowiadających wzorowi (I).

Przykładowo, według publikacji Rowinsky'iego, Lorraine, Cazenave i Donhower zamieszczonej w Journal of the National Cancer Instistute, vol. 82, No. 15, str. 1247-1259, z sierpnia 1990 r., sporządza się pierwszy roztwór, zwany „roztworem macierzystym, zawierając 6 mg/ml taksolu w mieszaninie rozpuszczalnikowej złożonej z

- 50% objętościowych etanolu

- 50% objętościowych Cremophor EL.

169 372

Przed iniekcją ten roztwór miesza się z płynem do wlewów zawierającym chlorek sodowy lub dekstrozę. Autorzy tego artykułu podali, że w celu otrzymania mieszaniny trwałej fizycznie i chemicznie trzeba ograniczyć stężenie substancji czynnej w roztworze do wlewu do około 0,03 0,6 mg/ml (patrz strona 1252, kolumna 1, akapit trzeci).

Tak więc gdy istnieje potrzeba podania drogą iniekcji wystarczającej dawki substancji czynnej, klinicyści muszą dokonać iniekcji substancji czynnej w stężeniu około 0,3-1 mg/ml w płynie do wlewów, jednak przy tych dawkach występuje ze względu na obecność Cremophoru trudny do opanowania szok anafilaktyczny (patrz publikacja Rowinsky'iego, str. 1250, druga kolumna, ostatni akapit).

Jednakże zgodnie z tą publikacją dla otrzymania takich stężeń (0,3 - 1 mg/ml) konieczna jest iniekcja roztworów zawierających obok substancji czynnej pozostałe składniki, etanol, a przede wszystkim Cremophor, w stężeniu około 8 g na 100 ml roztworu. Kuracja wymaga często podania podwyższonych dawek substancji czynnej zatem przy stosunkowo niskim stężeniu substancji czynnej w roztworze trzeba podawać dużą objętość roztworu, co podczas kuracji oprócz zwiększonych objawów anafilaktycznych prowadzi do objawów zatrucia etanolem.

Stwierdzono, że dzięki postaciom farmaceutycznym otrzymanym sposobem według niniejszego wynalazku można znacznie obniżyć stężenie etanolu w kompozycjach zawierających produkty z grupy taksanów.

Pierwszy sposób według wynalazku polega na tym, że substancję czynną stanowiącą pochodną z grupy taksanów o wzorze 1.

w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, R1 oznacza rodnik t-butoksykarbonyloaminowy lub benzoiloaminowy, rozpuszcza się w etanolu, dodaje się środek powierzchniowo czynny wybrany spośród polisorbatów, estrów glikoli polioksyetylenowych i polietoksylowanych olejów rycynowych (Cremofor EL), po czym odparowuje się etanol do zawartości poniżej 5%.

Drugi sposób według wynalazku polega na tym, że substancję czynną jak zdefiniowano powyżej dodaje się powoli do roztworu środka powierzchniowo czynnego wybranego spośród polisorbatów, estrów glikoli polioksyetylenowych i polietoksylowanych olejów rycynowych (Cremofor EL) zawierającego 1 - 2% etanolu.

Zgodnie z pierwszym sposobem według wynalazku wytwarza się roztwór macierzysty zawierający substancję czynną w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z etanolu, będącego najlepszym rozpuszczalnikiem biokompatybilnym z substancjami czynnymi z grupy taksanów, oraz środka powierzchniowo czynnego wybranego spośród polisorbatów dostępnych w handlu zwłaszcza pod nazwą Tween, estrów glikoli polioksyetylenowych dostępnych w handlu np. pod nazwę Eumulphor i estrów poliglikolu etylenowego i olejów rycynowych dostępnych w handlu np. pod nazwą Cremophor.

Roztwór macierzysty sporządza się przez rozpuszczenie substancji czynnej w etanolu, a następnie stopniowe dodanie środka powierzchniowo czynnego. Można w ten sposób otrzymać roztwory zawierające 10-100 mg/ml substancji czynnej w mieszaninie zawierającej około 50% środka powierzchniowo czynnego.

169 372 5

Cel niniejszego wynalazku jest następujący; etanol, najlepszy rozpuszczalnik substancji czynnej, można prawie całkowicie wyeliminować.

Dla wytworzenia, zgodnie z pierwszym sposobem według wynalazku, roztworów o małej zawartości etanolu rozpuszcza się substancje czynną w etanolu, tak jak to opisano poprzednio, następnie dodaje się środek powierzchniowo czynny, którykolwiek z wyżej wymienionych lub inny, w wyniku czego po rozpuszczeniu w środowisku wodnym tworzą się micele zawierające substancję czynną zamkniętą w otoczce środka powierzchniowo czynnego. Etanol zawarty w tym roztworze usuwa się następnie, co najmniej częściowo, przez odparowanie pod próżnią lub inną odpowiednią metodą.

Zgodnie z drugim sposobem wytwarzania roztworu macierzystego substancję czynną rozpuszcza się bezpośrednio w środku powierzchniowo czynnym. Według korzystnego wariantu wynalazku wytwarza się roztwór środka powierzchniowo czynnego zawierający zwłaszcza 1 - 2% etanolu i do tego roztworu dodaje się w sposób ciągły substancję czynną, w trakcie mieszania, np. z użyciem młynka spiralnego lub mieszadła turbinowego. Obecność niewielkiej ilości etanolu ma szereg zalet, gdyż środowisko ma niższą lepkość, a mielenie proszku i końcowe sączenie roztworu są ułatwione.

Roztwór macierzysty z niewielką ilością etanolu zawiera korzystnie poniżej 5% etanolu, a jeszcze korzystniej poniżej 2% etanolu. Ten roztwór jest trwały i może także zawierać do 200 mg/ml, a korzystnie do 80 mg/ml substancji czynnej w środku powierzchniowo czynnym.

Aby otrzymać taki roztwór żądaną ilość substancji czynnej wynoszącą do 200 mg rozpuszcza się w około 30% objętościowych etanolu w przeliczeniu na łączną objętość etanolu i środka powierzchniowo czynnego, a następnie odparowuje się etanol do zawartości poniżej 5% objętościowych lub do 19% wagowych substancji czynnej dodaje się do roztworu środka powierzchniowo czynnego zawierającego 1 - 2% etanolu.

Macierzysty roztwór taksolu zawiera jeszcze korzystniej 6-20 mg/ml substancji czynnej w środku powierzchniowo czynnym. Aby otrzymać taki roztwór 6-20 mg substancji czynnej rozpuszcza się w około 30% objętościowych etanolu w przeliczeniu na łączną objętość etanolu i środka powierzchniowo czynnego, a następnie odparowuje się etanol do zawartości poniżej 5% objętościowych lub 0,5-1,8% wagowych substancji czynnej dodaje się do roztworu środka powierzchniowo czynnego zawierającego 1 - 2% etanolu. Ten roztwór daje się mieszać, zwłaszcza gdy stężenie wynosi 0,1-1 mg/ml, z płynem do wlewów, takim jak fizjologiczny roztwór solanki lub roztwór glukozy. Kroplówki przygotowane z użyciem powyższych roztworów macierzystych mają niską zawartość etanolu i korzystnie zawierają 0,3-0,5 mg/ml taksolu i mniej niż 1 ml/litr etanolu.

Kroplówka z taksolem zawierająca substancję czynną bez etanolu ma trwałość fizyczną przez

8,5 godziny. W związku z tą trwałością fizyczną można przewidzieć, że roztwór nie będzie wykazywał żadnych widocznych objawów wytrącania po 8-10 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej.

Roztwór macierzysty Taxote're ma korzystnie stężenie substancji czynnej 20 - 80 mg/ml w środku powierzchniowo czynnym. Aby otrzymać taki roztwór 20 - 80 mg substancji czynnej rozpuszcza się w około 30% objętościowych etanolu w przeliczeniu na łączną objętość etanolu i środka powierzchniowo czynnego, a następnie odparowuje się etanol do zawartości poniżej 5% objętościowych lub 118-7,5% wagowych substancji czynnej dodaje się do roztworu środka powierzchniowo czynnego zawierającego 1 - 2% etanolu.

Ten roztwór daje się mieszać, zwłaszcza gdy stężenie wynosi 0,1 -0,5 mg/ml, z płynem do wlewów, takimi jak fizjologiczny roztwór solanki lub roztwór glukozy. Kroplówki przygotowane z użyciem powyższych roztworów macierzystych mają niską zawartość etanolu i korzystnie zawierają 0,1 -0,3 mg/ml Taxotere; zawierają one poniżej 15 ml/litr środka powierzchniowo czynnego i poniżej 1 ml/litr etanolu.

Kroplówka z Taxotere zawierająca substancję czynną bez etanolu ma trwałość fizyczną przez kilka miesięcy. _t

Wlewy z taksolem lub Taxotere podaje się następnie drogą iniekcji ludziom w ilości zależnej od ilości substancji czynnej, którą chce się przez iniekcję wprowadzić. W przypadku tych roztworów nie obserwuje się występowania szoku anafilaktycznego, który zdarzał się przy stosowaniu roztworów znanych.

169 372

Ponadto omawiane kroplówki pozwalają na zmniejszenie, w porównaniu ze stanem techniki, ilości środka powierzchniowo czynnego podawanego człowiekowi drogą iniekcji o 80%, a etanolu o prawie 100%.

Wynalazek zostanie bliżej opisany w odniesieniu do następujących przykładów.

Przykład porównawczy według stanu techniki. W 15 ml etanolu rozpuszczono 0,180 g taksolu. Dodano Cremophoru (rycynooleinian glikolu polietylenowego gliceryny) do uzyskania 30 ml roztworu zawierającego 6 mg/ml taksolu. Ten roztwór rozcieńczono 5% roztworem glukozy do wlewów do stężenia 1 mg/ml, przy czym roztwór do wlewu zawierał 87,7 mg/litr Cremophoru i 87,7 ml/litr etanolu. Roztwór do wlewów zachował trwałość przez ponad 21 godzin.

Przykłady według wynalazku. (I-VII).

W 340 ml absolutnego etanolu rozpuszczono 32 g Taxotere, po czym dodano 830 g Polysorbate 80 (polioksyetylenowany monooleinian anhydrosorbitu). Etanol odparowano w wyparce obrotowej w 30°C pod ciśnieniem 2000 Pa w ciągu 2 godzin. ,

Otrzymany roztwór jest trwały i zawiera 40 mg/ml Taxotere. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy do wlewów otrzymano trwałe roztwory o stężeniach 0,1, 0,3 i 0,5 mg/ml.

Powtórzono ten sam tok postępowania z użyciem roztworu zawierającego 60 mg/ml Taxotere. Próbkę powtórzono z użyciem roztworu taksolu zawierającego 12 i 20 mg/ml taksolu.

Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela według wynalazku

Produkty stosowane w przykładach I-VII	Rozpusz- czalnik	Stężenie roztworu macie- rzystego	Substancja czynna we wlewie	Środek powierzchniowo czynny we wlewie	Etanol we wlewie	Trwałość
taksol	Polysorbate	20 mg/ml	1 mg/ml	50 mg/l	<0,3 ml/l	> 8 godzin
taksol	Polysorbate	20 mg/ml	0,3 mg/ml	15 mg/l	<0,09 ml/l	>24 godziny
taksol	Polysorbate	12 mg/ml	1 mg/ml	83,3 mg/l	<0,05 ml/l	>48 godzin
Taxotere	Polysorbate	40mg/ml	0,5 mg/ml	11,6 ml/l	0,09 ml/l	8-23 godzin
Taxotere	Polysorbate	40 mg/ml	0,3 mg/ml	6,9 ml/l	0,05 mł/l	8-23 godzin
Taxotere	Polysorbate	40 mg/ml	0,1 mg/ml	2,3 ml/l	0,02 ml/l	29-45 godzin
Taxotere	Polysorbate	60 mg/ml	0,1 mg/ml	1,5 ml/l	<0,01 ml/l	8-23 godzin

Przykład VIII. W reaktorze stalowym umieszczono 258 g Taxotere i rozpuszczono go z użyciem 2425 g etanolu, prowadząc mieszanie mechaniczne w ciągu 45 minut.

Dodano 6156 g polysorbate 80 i całość ujednorodniono zastosowawszy mieszanie mechaniczne w ciągu 15 minut.

Roztwór usunięto z reaktora i alkohol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem 1050 mbarów (1000 - 5000 Pa), utrzymując temperaturę 18 - 28°C.

Destylację alkoholu prowadzono do zmniejszenia jego zawartości do poniżej 2%.

Otrzymany roztwór przesączono przez filtr o średnicy por 02 pm. Zawierał on:

- 1,3% etanolu

- 39,6 mg/ml Taxotere

Po rozcieńczeniu do stężenia 1 mg/ml w worku do kroplówki zawierającym 5% glukozy roztwór był trwały i nie wykazywał oznak wytrącania przez ponad 2 miesiące.

Przykład IX. Rozpuszczono 160 g Taxotere lub 160 mg taksolu w 10 ml mieszaniny etanolu absolutnego i Chremophor EL (218) i etanol odparowano w wyparce obrotowej pod ciśnieniem 3330 Pa w ciągu 3 godzin.

Otrzymane roztwory były trwałe. Zawierały one 20 mg/ml 25 Taxotere lub taksolu. Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy do wlewów do stężenia 0,1 i 0,5 mg/ml wytrącenie nastąpiło po 30 - 95 godzinach.

Przykład X.

W kolbie Erlemeyera o pojemności 500 ml rozpuszczono 275,5 g polysorbate 80 i 5,4g absolutnego etanolu i całość mieszano przy użyciu sztabki mieszadła magnetycznego do uzyskania całkowitej jednorodności mieszaniny.

169 372

Ί

W 50 ml kolbie umieszczono 26,13 g powyższego roztworu. Kolbę umieszczono w ogrzanej uprzednio łaźni i utrzymywano przez cały okres trwania próby w 30°C. Przy użyciu sztabki mieszadła magnetycznego prowadzono mieszanie 10 z prędkością około 600 obrotów/minutę.

Przy użyciu łopatki dodano 1,0Ί6 g Taxotere, prowadząc dodawanie w kilku porcjach tak, by grudki znikły między dodaniem kolejnych porcji (czas trwania operacji: około 1 godzina). Po wprowadzeniu ostatniej porcji Taxotere mieszanie kontynuowano do chwili gdy roztwór stał się przejrzysty (czas trwania operacji: około 2 godzin).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kampozycji farmacautycznej zawierającej nową, pochopną z grupy taksanów pnlegajocy ra rnapusazaeriu taksarón n etarzlu i śrzdku pnnierazhriznn caynrym, anamierry tym, że substancję caynną starnwiązo pnzhngro a grupy taksanów z wanrae 1 watr 1 w którym R nanazaa atnm wngnru łub rngrik azetylnwy, Ri nanazaa rndnik t-butnksykarbnrylnaminnwy lub beranilnamirnwy, rnapusazaa się w etarnlu, gngaąe się śrngek pnwierachrinwn caynny wybrany spnśróg pnlisnrbatów, estrów gliknli pnlinkyyetylernwyąh i pnlietnksylnwaryzh nlejów rycyrnwych, pn caym ngparnwuje się etarnl gn aawartnści pnriżej 5% lub substancję cayrrą gngaąe się pnwnli gn rnatwnru śrngka pnwierachrinwn cayrregn wybraregn spnśróg pnlisnrbatów, estrów gliknli pnlinkyyetylernwych i pnlietnksylnwarych nlejów rycynnwych aawierajocegn 1-2% etarnlu.
2. bpnsób wegług aastra. 1, aramierry tym, że ngparnnuee się etarnl gn aawartnści pnniżej 2%.
3. bpnsób wegług aastra. 1, aramierry tym, że stosuje się awioaek n wanrae 1, w którym R zaraąka atnm wngnru, a R1 nanacaa rngnik t-butnksykarbonylnamirnwy.
4. bpnsób wegług aastra. 1, aramierry tym, że stosuje się awioaek n wanrae 1, w którym R nanaąaa grupę acetylnwo, a R1 nanacaa rngrik benanilnamirn^wy.
5. bpnsób wegług aastra. 1, albn 2, albn 3, albn 4, aramierry tym, że w praypagku wytwaraaria knmpnaycji aawierąjoąee gn 200 mg awioaku n wanrae 1 na 1ml knmpnaycji, żogano ilnść substancji cayrrej wyrnsaoco gn 200 mg rnkpuyacaa się w nknłn 30% nbjętnścinwych etarnlu w praeliąkeniu na łocaro nbjętnść etannlu i śrngka pnwierachninwn caynregn, a następnie ngparnwuje się etannl gn aawartnści pnniżej 5% nbjętnścinwych lub gn 19% wagnwych substancji caynnej gngąje się gn rnatwnru śrngka pnwieraąhninwn caynnegn aawieraeoąegn 1-2%· etannlu.
6. bpnsób wegług aastra. 1, albn 2, albn 3, albn 4, aramierry tym, że w praypagku wytwaraania knmpnarcei aawierajocej 20-80 mg awioaku n wanrae 1na 1ml knmpnaycji, 20-80 mg substancji cayrrej rnapuyacaą się w nknłn 30% nbjętnścinwych etannlu w praeliąaeriu na łocano nbjętnść etarnlu i śrngka pnwieraąhninnn caynnegn, a następnie ngpąrnnuje się etannl gn aąwartnśąi pnniżej 5% nbjętnścinwych lub 1,8-7,5% wagnwych substancji cayrrej gngąje się gn rnatwnru śrngka pnwierachninwn cayrregn aąwierąjoąegn 1-2% etarnlu.
7. bpnsób wegług aastra. 1, albn 2, albn 3, albn 4, aramierry tym, że w praypagku wytwaraania knmpnarąji aawierąjhąej 6-20 mg awioaku n wanrae 1 ra 1ml knmpnkyąji, 6-20 mg substancji

169 372 czynnej rozpuszcza się w około 30% objętościowych etanolu w przeliczeniu na łączną objętość etanolu i środka powierzchniowo czynnego, a następnie odparowuje się etanol do zawartości poniżej 5% objętościowych lub 0,5-1,8% wagowych substancji czynnej dodaje się do roztworu środka powierzchniowo czynnego zawierającego 1-2% etanolu.
8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się poniżej 0,5 mg/ml, a korzystnie 0,1-0,3 mg związku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik t-butoksykarbonyloaminowy na 1 ml kompozycji oraz poniżej 1 ml etanolu na 1 litr kompozycji i poniżej 15 ml środka powierzchniowo czynnego na 1 litr kompozycji.
9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się na 1 mg na 1 ml kompozycji lub mniej związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę acetylową, R1 oznacza rodnik benzoiloaminowy oraz poniżej 1 ml etanolu na 1 litr kompozycji.

* * *'