CZ18181U1 - Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku - Google Patents
Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ18181U1 CZ18181U1 CZ200618399U CZ200618399U CZ18181U1 CZ 18181 U1 CZ18181 U1 CZ 18181U1 CZ 200618399 U CZ200618399 U CZ 200618399U CZ 200618399 U CZ200618399 U CZ 200618399U CZ 18181 U1 CZ18181 U1 CZ 18181U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- concentrate
- buffer
- docetaxel
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 49
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 76
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 71
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 62
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 43
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 43
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 42
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 35
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 43
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- ZOLQDWANVNOXBK-YYCGEXIESA-N 10-oxo docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(C(=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZOLQDWANVNOXBK-YYCGEXIESA-N 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-MQOKZWAMSA-N 7-epidocetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-MQOKZWAMSA-N 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Technické řešení se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem taxanového derivátu docetaxelu, určeného zejména pro přípravu infúzního roztoku, a jeho použití. Tento prostředek se vyznačuje výjimečnou chemickou a fyzikální stálostí.
Dosavadní stav techniky
Docetaxel je protinádorově účinné chemoterapeutikum ze skupiny taxanů. Připravuje se semisynteticky, přičemž výchozí látka 10-deacetylbaccatin lil se extrahuje z jehličí tisu (Taxus bacca10 ta), viz EP 0253738 a EP 0336841 (Aventis Pharma). Jsou známy i alternativní přípravy z jiných přírodních taxanů, výchozí látkou může být např. 9-dihydro-13-acetylbaccatin z tisu Taxus canadensis (EP 0639186, Abbott Lab.).
Docetaxel je in vivo účinný vůči široké škále nádorů. Podává se především v případech karcinomu prsu, ale i karcinomu vaječníků a plic. Později byla popsána jeho účinnost rovněž pro léčbu hepatocelulámího karcinomu (EP 1214061, Aventis Pharma) a dalších zhoubných nádorů. Mechanismus účinku docetaxelu zahrnuje inhibici mitózy ovlivněním buněčných mikrotubulů, kterým brání v rozkladu na tubulámí bílkoviny.
Taxanové sloučeniny (taxany) obecně vykazují omezenou rozpustnost ve vodě. Prostředky, určené pro přípravu roztoku vhodného pro injekční aplikaci, proto obvykle obsahují povrchově ak20 tivní činidlo a ethanol. Ethanol je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku.
Docetaxel byl jako nová, biologicky aktivní látka poprvé popsán ve francouzském patentu FR 2601675 (EP 0253738). Patent nárokoval i prostředek s obsahem docetaxelu pro parenterální, zejména nitrožilní podání. Pro takový prostředek bylo navrženo použití pomocných látek, a to emulgátorů, dispersních činidel nebo smáčedel, zejména propylenglykolu, rostlinných olejů a injikovatelných organických esterů. V příkladě uvedeném ve výše zmíněném patentu byl docetaxel rozpuštěn ve směsi ethoxylovaného ricinového oleje a ethanolu v poměru objemů 1:1a vzniklá směs byla následně ředěna fyziologickým roztokem v poměru objemů 1 : 9. Prostředek byl aplikován do 1 hodiny od naředění.
Obecně se uvedením taxanů a konkrétně taxolu (paclitaxelu) do roztoku zabývá práce zveřejněná v Journal of the National Cancer Inst. 82 (15), 1990, 1247-59. Popisuje prostředek s obsahem taxolu, který se rozpouští ve směsi tvořené 50 % dehydratovaného alkoholu a 50 % ethoxylovaného ricinového oleje (CremophorEL). Obdobně je v Chemical Abstract 106(22), 1987 (v abstraktu č. 182 581c) uveden systém pomocných rozpouštědel, tvořený polyetylenpolypropylen35 glykolovým blokovým kopolymerem (Pluronic L64), ethanolem a polysorbátem, s nímž taxol vytváří stálý prostředek, aplikovatelný po naředění vodou.
Použití povrchově aktivních látek (např. Cremoforu) v množství, nezbytném pro rozpuštění terapeuticky dostačující dávky účinné látky, však u pacientů vyvolává nežádoucí účinky, jako je rozšíření cév, dušnost, snížený krevní tlak a anafylaktický šok (viz Journal of National Cancer
Inst. 82(15), 1990, 1247-59 a Weiss et al„ J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 1990).
Injikovatelné farmaceutické prostředky v povrchově aktivním činidle, obsahujícím malá množství ethanolu, nadto mohou být v infúzním roztoku rozpuštěny jen za extremně intenzivního míchání, které však nemusí být na klinickém pracovišti k dispozici. Podle EP 0671912 (Aventis Pharma) se tato nevýhoda odstraní přípravou intermediárního roztoku, tvořeného docetaxelem v povrchově aktivním činidle a vodným roztokem s přísadou, usnadňující rozpuštění intermediárního roztoku ve vodném infúzním roztoku.
- 1 CZ 18181 Ul
Stálé farmaceutické prostředky s obsahem docetaxelu, určené k nitrožilní aplikaci, lze rovněž připravit za použití fosfolipidů (viz EP 0758231, Aventis Pharma). Jejich výhodou je téměř úplná nepřítomnost farmaceuticky nevhodných organických rozpouštědel.
Jiným řešením je farmaceutický prostředek, v němž je docetaxel konjugován s vodou rozpustným polymerem nebo vodou rozpustným chelatačním činidlem (EP 0932399, PG-TXL Company, L.P.).
Další možností jak převést vodou obtížně rozpustný docetaxel do roztoku pro nitrožilní aplikaci je jeho rozpuštění v rostlinném oleji, naředění vodou a začlenění do liposomů, nebo asociace s nosiči, jako jsou cyklodextriny či polyethylenglykoly (EP 0667771, Aventis Pharma).
ío Tukovou emulzi s fosfolipidy a emulgujícím proteinem, využitelnou rovněž pro začlenění docetaxelu do emulze liposomů, předkládá i EP 1585504 (Azaya Therapeutics. Inc.). EP 1305006 (Pharmasol G.m.b.H.) popisuje emulze typu oleje ve vodě i vody v oleji, neobsahující organická rozpouštědla, využitelné pro formování docetaxelu do injikovatelného roztoku. Další prostředky ve formě tukové emulze předkládá patentová přihláška WO 2005/065676 (Otsuka Pharma Facto15 ry Inc.). Jiná přihláška vynálezu téhož přihlašovatele předkládá prostředek obsahující docetaxel v roztoku ethanolu a polyethylenglykolu, který se dále mísí s infúzním roztokem (JP 2005225818).
Problémem převedení obecně vodou obtížně rozpustných látek (včetně docetaxelu) do roztoku se zabývá i EP 1510206 (Novagali Pharma S.A.), předkládající bezvodé olejové prostředky, které samovolně vytvářejí nanoemulze. Kromě aktivního činidla obsahují vitamin E, pomocné roz20 pouštědlo a povrchově aktivní látku; popřípadě i druhou biologicky aktivní sloučeninu. Jiné řešení pro látky s nízkou rozpustností ve vodě je popsáno v EP 1246608 (ImaRx Therapeutics, lne.). Nárokovaný injikovatelný prostředek obsahuje kromě aktivní sloučeniny polyvinylpyrrolidon, mastnou kyselinu a povrchově aktivní látku.
EP 1560577 (Bristol-Myers Squibb Company) předkládá deriváty docetaxelu obsahující atom síry, které jsou do prostředků pro nitrožilní aplikaci formovány za použití ethanolu, polyoxyethylovaného ricinového oleje a směsi antioxidantů.
Dosud jediné registrované léčivo s obsahem docetaxelu, TaxotereR, je popsáno v EP 0522936 (Aventis Pharma). Farmaceutický prostředek tvoří roztok docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů, esterů polyoxyethylenglykolů, nebo esterů polyethylenglykolu a hydrogenovaného ricinového oleje) s malým množstvím ethanolu. Tento matečný roztok se pro aplikaci následně ředí fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Vzniklý infúzní roztok vykazuje bez přítomnosti ethanolu fyzikální stálost v řádu několika měsíců. Tentýž roztok s ethanolem (jehož obsah se pohybuje od méně než 0,01 ml/1 do 0,05 ml/1) vykazuje stálost od 8 do 45 hodin (viz EP 0522936, Aventis).
Obdobný injikovatelný roztok nárokuje i další patent firmy Aventis Pharma (EP 0671912), týkající se taxanových sloučenin včetně docetaxelu. Farmaceutický prostředek se skládá z roztoku docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů či esterů polyoxyethylenglykolu a glyceridů mastných kyselin) s malým množstvím ethanolu a z ředící přísady. Taje tvořena organickou sloučeninou o molekulové hmotnosti menší než 200, nebo minerální solí a brání tvor40 bě gelové fáze po smísení výše zmíněného roztoku s vodným roztokem.
Jiné uspořádání bylo navrženo pro formulování nitrožilně aplikovaných farmaceutických prostředků, obsahujících taxanové deriváty s atomem síry. EP 1558241 (Bristol-Myers Squibb) předkládá řešení, spočívající v použití dvou zásobníků, z nichž jeden obsahuje aktivní sloučeninu v rozpouštědle za přítomnosti pufru a druhý zásobník obsahuje pomocné rozpouštědlo v přítom45 nosti pufru. Obsahy obou zásobníků se smísí před aplikací prostředku. Takové prostředky vykazují zvýšenou stálost během skladování i následného naředění vodou, neboť v nich nedochází k degradaci taxanového derivátu účinkem peroxidových nečistot z polyoxyethylovaného ricinového oleje jako pomocného rozpouštědla.
-2CZ 18181 Ul
Upřednostňované složení prostředku podle výše zmíněného vynálezu zahrnuje 0,001 až 20 mg/ml aktivní složky a 5 % až 95 % (objem/objem) ethanolu ve vodném roztoku tartarátového pufru v prvním zásobníku a 1 % až 95 % (objem/objem) polyoxyethylovaného ricinového oleje ve vodném roztoku tartarátového pufru ve druhém zásobníku.
Roztok farmaceutického prostředku o přijatelné stálosti a rozpustnosti lze podle zmíněného patentu připravit jednoduše za použití 75% roztoku ethanolu v pufru. Pro aplikaci pacientům se však vzhledem k vysokému obsahu ethanolu musí ředit fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Tento postup vyvolává srážení, které se odstraňuje přidáním pomocného rozpouštědla, s výhodou polyoxyethylovaného ricinového oleje. Stálost injekčního roztoku, obsahujícího takové io pomocné rozpouštědlo, je pak mnohem nižší než v jeho nepřítomnosti.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že koncentrát obsahující docetaxel, rozpuštěný v polysorbátu 80 a ethanolu za přídavku citrátového či jiného fyziologicky přijatelného pufru, vykazuje neobyčejně vysokou chemickou a fyzikální stálost. Zjištěná chemická stálost v řádu několika let nebyla zatím u podobných farmaceutických prostředků popsána. Při paralelním testování v časovém intervalu do 6 až 12 dnů převýšila chemická stálost koncentrátu s obsahem docetaxelu desetinásobně až patnáctinásobně chemickou stálost komerčně dostupného prostředku Taxoteru Aventis-Pharma. Vysoká stálost byla potvrzena i u premixu, získaného naředěním koncentrátu kosolventem (pomocným rozpouštědlem). Koncentrát lze s výhodou dlouhodobě skladovat v rámci komerčních účelů a i po dlouhé skladovací periodě poskytne po přídavku kosolventu a po obvyklém naředě20 ní, prováděném rutinně zdravotnickým personálem, stálý infúzní roztok.
Podstata technického řešení
Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek, obsahující koncentrát, který sestává z:
a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,
b) vhodného rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol a jejich směsi,
c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a
d) farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem;
a popřípadě kosolvent, sestávající z:
e) vodného roztoku farmaceuticky účinného množství povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a případně i
f) vhodného organického rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propa35 nol a jejich směsi a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého technického řešení je skutečnost, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.
Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předmětného technického řešení skutečnost, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého technického řešení je rovněž skutečnost, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
-3CZ 18181 Ul
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého technického řešení je skutečnost, že vhodným pufrem je citrátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Předmětem předloženého technického řešení je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát sestávající z:
a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a io d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l·1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l·1 dihydrátu citranu trojsodného, a popřípadě kosolvent, obsahující
e) povrchově aktivní látku polysorbát 80 v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předloženého technického řešení, který obsahuje koncentrát sestávající z:
a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), a
d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol/Γ1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného, a popřípadě kosolvent, obsahující
e) povrchově aktivní látku polysorbát 80 v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Předmětem předloženého technického řešení je dále farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahmu35 jící ethanol, 2-propanol nebo jejich směsi, povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a farmaceuticky přijatelného pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého technického řešení je skutečnost, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání, a to vodným roztokem pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předloženého technického řešení skutečnost, že rozpouštědlem je ethanol a pufrem je citrátový pufr.
Předmětem předloženého technického řešení je dále farmaceutický prostředek obsahující koncentrát, sestávající z:
a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,
-4CZ 18181 Ul
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předmětného technického řešení obsahující koncentrát, sestávající z:
a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost), ío c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
Farmaceutický prostředek podle předloženého technického řešení lze připravit tak, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícím z rozpouštědla, jímž je ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, polysorbátu 80 a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku téhož rozpouštědla, polysorbátu 80 a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání. Úprava do formy vhodné k podávání spočívá v naředění, s výhodou v poměru 1 až 2 dílů premixu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
Rovněž lze při výrobě farmaceutického prostředku podle předmětného technického řešení postupovat tak, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z rozpouštědla, jímž je ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, polysorbátu 80 a pufru, k získání koncentrátu. Ten se poté do formy vhodné pro podávání upraví naředěním sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy. S ohledem na kon25 centraci taxanového derivátu se poměr ředění výhodně pohybuje v rozmezí 1 dílu koncentrátu na 19 až 90 dílů infuze.
Farmaceutický prostředek podle předloženého technického řešení je s výhodou upraven do formy vhodné pro nitrožilní podávání.
Dále je farmaceutický prostředek podle předloženého technického řešení vhodný pro použití při léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.
Předložené technické řešení zahrnuje dále soupravu pro inhibování růstu tumorů, která zahrnuje koncentrát, sestávající z taxanového derivátu docetaxelu, vhodného rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, povrchově aktivní látky polysor35 bátu 80 a farmaceuticky přijatelného množství pufru, vybraného ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem, a kosolvent, obsahující farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky polysorbátu 80, vhodné rozpouštědlo, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, a popřípadě i farmaceuticky účinné množství pufru, vybraného ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k vytvoření premixu, jenž se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.
Farmaceutický prostředek podle předmětného řešení se připravuje tak, že se koncentrát a kosolvent smísí před podáváním k vytvoření premixu (základního roztoku), který se poté pro přípravu formy vhodné pro podávání ředí fyziologickým roztokem (0,9% vodný roztok NaCl) nebo 5% vodným roztokem glukózy bezprostředně před nitrožilní aplikací.
Ve výhodném provedení je předmětem předkládaného technického řešení farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát docetaxelu ve směsi rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a pufru,
-5CZ 18181 Ul vybraného ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem. Pro přípravu formy vhodné pro podávání je bezprostředně před podáním naředěn předepsaným množstvím sterilního vodného roztoku pro infuze, tj. 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
Prostředek podle předkládaného technického řešení poskytuje výhodný způsob pro podávání aktivní sloučeniny docetaxelu za uchování její rozpustnosti a významného zvýšení chemické stálosti sloučeniny během doby skladování i fyzikální stálosti připravených koncentrovaných roztoků i premixu.
Docetaxel je sloučenina stabilizující buněčné mikrotubuly a jako taková může být použita k ío léčbě různých typů rakovinných onemocnění nebo jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk. Prostředek podle předloženého technického řešení je zvláště vhodný pro použití k výrobě léčiva určeného k léčbě pacientů, trpících rakovinovým nebo jiným hyperproliferativním buněčným onemocněním. Tak jak je zde použitý, zahrnuje výraz „rakovinové onemocnění“, ne však výlučně, karcinomy měkkých a tvrdých tkání a karcinomy týkající se krve.
Výraz „rakovinové onemocnění“ se vztahuje k onemocněním pokožky, tkání, orgánů, kostí, chrupavek, krve a cév. Výraz „rakovinové onemocnění“ dále zahrnuje primární i metastázující typy rakovinného bujení.
Prostředek podle technického řešení je s výhodou poskytován ve formě jednotek dávkování v uzavřených lahvičkách, s výhodou ve skleněných lahvičkách.
Jako rozpouštědlo je v prostředku podle předkládaného technického řešení s výhodou použit ethanol, který je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku. Kromě ethanolu lze použít i 2-propanol nebo směs ethanolu s 2- propanolem.
Koncentrace docetaxelu v nárokovaném prostředkuje s výhodou 40 mg najeden ml koncentrátu u formulací využívajících kosolvent. Tato koncentrace umožňuje přípravu premixu s obsahem 10 mg docetaxelu na 1 ml. Premix je pak v potřebném množství (obvykle v poměru 1 až 2 dílů premixu na 25 dílů infuze) naředěn vodným roztokem pro infuze a parenterálně aplikován v průběhu jedné hodiny.
Jako povrchově aktivní látka je v prostředku podle technického řešení použit polysorbát 80, ne30 iontová povrchově aktivní, emulgační látka. Je derivátem sorbitolu; chemicky se jedná o monooleát polyoxyethylen (20) sorbitanu.
Tato povrchově aktivní látka byla vybrána z důvodu dobré rozpouštěcí kapacity pro docetaxel a schopnosti udržet tuto látku ve vodném roztoku po delší dobu, aniž by došlo k jejímu srážení. Farmaceutické prostředky s obsahem polysorbátu 80 se jeví jako výhodnější pro parenterální podání než prostředky s obsahem ethoxylovaného ricinového oleje s ohledem na odlišné farmakokinetické chování polysorbátu 80. Tato sloučenina je mnohem rychleji eliminována z plasmy pacientů hydrolýzou za účasti karboxylesterázy (viz Clin. Pharmakokinetics 2003, 42(7), 665685).
Prostředek podle předkládaného technického řešení obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 až 96 % hmotnostních a s výhodou od 48 do 58 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti koncentrátu. V kosolventu pak obsahuje množství 5 až 35 % hmotnostních a s výhodou od 16 do 20 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kosolventu. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání (v infúzním roztoku) tak připadá 11 až 50 mg polysorbátu 80 a s výhodou 24 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace polysorbátu ve formě vhodné pro podávání 3,5 % hmotnostního, obvykle se však pohybuje v rozmezí od 0,2 % hmotnostního do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infúzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.
Ve výhodném provedení, nezahrnujícím kosolvent, prostředek podle technického řešení obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství od 30 do 96 % hmotnostních s výhodou pak 60 až 70 %
-6CZ 18181 Ul hmotnostních vzhledem ke hmotnosti prostředku. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání tak připadá 12 až 39 mg polysorbátu 80 a s výhodou 20 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace polysorbátu 80 ve formě vhodné pro podávání 2,8 % hmotnostního; obvykle se však pohybuje v rozmezí od 0,2 do 1,9 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infúzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.
Nově bylo zjištěno, že pro dosažení optimální stálosti prostředku musí koncentrát obsahovat farmaceuticky přijatelný pufr s převahou kyselé složky. Upřednostňovaným pufrem je citrátový pufr, připravený za použití nadbytku kyseliny citrónové. Takový pufr s výhodou zahrnuje 990 mg až 5300 mg monohydrátu kyseliny citrónové a 5 mg až 40 mg dihydrátu citranu trojsodío ného na 100 ml roztoku. Mezi další fyziologicky přijatelné pufry, které lze použít, patří vinanový pufr a laktátový pufr.
Chemická stálost koncentrátu předkládaného prostředku značně závisí na hodnotě pH i na velikosti podílu vodné složky. Požadované hodnoty pH lze v koncentrátu dosáhnout přidáním vhodného pufru, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem. Veli15 kost přídavku se vypočte na základě znalosti zastoupení volných kyselin a bází v polysorbátu 80 a požadovaného konečného obsahu vody.
Upřednostňovaný prostředek podle tohoto technického řešení obsahuje koncentrát sestávající z:
a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného;
a popřípadě kosolvent, sestávající z
e) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) 1 % až 10% (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru, vybraného ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
Výhodné provedení prostředku podle předkládaného technického řešení představuje pouze koncentrát, sestávající z:
a) docetaxelu, či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 56 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a
d) množství od 1 % do 26 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
Zvláště upřednostňovaná složení předkládaného farmaceutického prostředku jsou podrobně uvedena v Tabulce I.
Následující příklady provedení jsou uváděny k jeho ozřejmění, aniž by ho měly jakýmkoliv způsobem omezovat.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky 1A až ID znázorňují graf časové závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 1. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol ) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol · pro 10-oxo-docetaxel jako nečistotu 1 a A pro 7-epido-7CZ 18181 Ul cetaxel jako nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.
Obrázek 1A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;
Obrázek 1B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;
Obrázek 1C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a Obrázek ID znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.
Obrázky 2A až 2D znázorňují graf časové závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 2. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol ) a množství dvou zvolených nečistot se sklo10 nem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol · pro IO-oxo-docetaxel jako nečistotu 1 a A pro 7-epidocetaxel jako nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.
Obrázek 2A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;
Obrázek 2B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;
Obrázek 2C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a Obrázek 2D znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.
Obrázek 3 znázorňuje srovnání chemické stálosti prostředku podle předkládaného technického řešení o složení podle tabulky IV a komerčně dostupného prostředku TaxotereR na základě měření obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.
Příklady provedení
Chemická stálost prostředku
Chemická stálost prostředku podle předkládaného technického řešení byla testována v jeho kon25 centrátu. Při různých teplotách byla měřena procentní množství sumy nečistot a dvou vybraných hlavních nečistot se sklonem k největšímu nárůstu, vznikajících rozkladem docetaxelu, v závislosti na čase. Nárokovaný prostředek, jehož složení jsou uvedena v tabulce č. I, byl vystaven teplotám 25, 40, 55 a 70 °C po dobu 120 hodin. Procentní nárůsty sumy nečistot i jednotlivě dvou hlavních nečistot ve vzorcích byly stanoveny pomocí HPLC, viz obr. č. 1A až ID, 2A až
2D a tabulky č. II a III.
Chemická stálost nárokovaného prostředku byla rovněž srovnána s chemickou stálostí dvou nezávislých, paralelně testovaných šarží přípravku Taxotere, komerčně dostupného od firmy Aventis-Pharma (viz obr. 3). Prostředek podle předkládaného technického řešení o složení, uvedených v tabulce IV, vykázal při teplotě 40 °C v časovém rozmezí od 0 do nejvýše 310 hodin 10x až 15x vyšší chemickou stálost než Taxotere. Na čase závislé procentní nárůsty sumy 10-oxo-docetaxelu a 7-epidocetaxelu, vzniklých rozkladem docetaxelu, jsou uvedeny v tabulce V. Nárůsty byly vyhodnoceny i metodami matematické regresní analýzy umožňujícími extrapolaci ke stanovení časové periody pro dosažení stanovené limitní koncentrace nečistot. Testovaná složení prostředku podle technického řešení vykazují v závislosti na čase mimořádně nízké nárůsty nečistot;
matematická extrapolace na laboratorní teplotu potvrdila vysokou míru jejich stability, překračující dobu tří let. Tato stálost je přičítána novému složení prostředku, které kromě taxanového derivátu zahrnuje současně ethanol, polysorbát a vodný roztok pufr. Obdobné výsledky, získané za použití alternativních rozpouštědel, zde nejsou uvedeny.
Fyzikální stálost premixu prostředku podle předkládaného technického řešení, vymezená vzni45 kem zákalu (precipitace docetaxelu), činila nejméně 2 hodiny od přípravy premixu (údaje nejsou uvedeny).
-8CZ 18181 Ul
Tabulka I: Složení prostředku podle příkladů 1 a 2
| Složení prostředku | podle příkladu 1 | podle příkladu 2 | ||
| Název složky | koncentrát: | kosolvent: | koncentrát: | kosolvent: |
| v mg/ml | v g/100 ml | v mg/ml | v g/100 ml | |
| Docetaxel | 42,68' | - | 42,68 | - |
| Etanol abs. | 300,0 | 2,71 | 380,0 | - |
| Polysorbát 80 | 570,0 | 15,67 | 465,0 | 19,17 |
| Pufr2 | 80,0 | - | 100,0 | - |
| Čištěná voda | - | do 100 ml | - | do 100 ml |
Poznámky:
'Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu.
2Složení pufru:
1. Monohydrát kyseliny citrónové 1300 mg
2. Dihydrát citranu trojsodného 40 mg
3. Čištěná voda do 100 ml.
Příklad 1
Příprava koncentrátu ío Do baňky se naváží 852,8 mg docetaxelu a 6,0 g absolutního etanolu a směs se protřepává až do úplného rozpuštění substance. K roztoku se pak přidá 11,4 g polysorbátu 80 a směs se opět důkladně promíchá.
Dále se připraví vodný roztok pufru, tvořený monohydrátem kyseliny citrónové a dihydrátem citranu trojsodného o koncentraci 62 mmol.l'1 kyseliny a 1,4 mmol.l'1 soli. Do baňky s doceta15 xelovým roztokem v etanolu a polysorbátu 80 se přidá 1,6 g tohoto pufru a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku. Takto připravený koncentrát má koncentraci 40 mg docetaxelu v jednom mililitru roztoku.
Z připraveného koncentrátu se odebere vzorek, v němž se HPLC analýzou stanoví profil nečistot, 10 ml se odebere na přípravu premixu a zbytek se rozdělí do čtyř dobře uzavřených kontejnerů, skladovaných při teplotách 25, 40, 55 a 70 °C. V intervalu 24, 48, 96 a 120 hodin se z každého kontejneru odebere vzorek a stanoví se v něm procentní podíl nečistot. Výsledky pro sumu nečistot a dvě vybrané nečistoty jsou přehledně uvedeny v Tabulce II a na Obr. 1A až ID.
Tabulka ÍI: Chemická stálost koncentrátu prostředku podle příkladu 1, vyjádřená v % hmotn.
nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku
| Čas | 0 hodin | 24 hodin | 48 hodin | ||||||
| Nečistota | 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| 10-oxo-docetaxel | 0,084 | 0,082 | 0,088 | 0,108 | 0,253 | 0,086 | 0,094 | 0,128 | 0,352 |
| 7-epidocetaxel | 0,106 | 0,106 | 0,109 | 0,124 | 0,269 | 0,107 | 0,110 | 0,141 | 0,431 |
| Suma nečistot | 0,504 | 0,504 | 0,511 | 0,549 | 0,886 | 0,509 | 0,521 | 0,587 | 1,244 |
| Čas Nečistota | 96 hodin | 120 hodin | ||||||
| 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| 10-oxo-docetaxel | 0,086 | 0,108 | 0,201 | 0,389 | 0,088 | 0,118 | 0,214 | 0,436 |
| 7-epidocetaxel | 0,107 | 0,116 | 0,180 | 0,803 | 0,108 | 0,124 | 0,204 | 1,061 |
| Suma nečistot | 0,512 | 0,535 | 0,699 | 1,975 | 0,514 | 0,559 | 0,744 | 2,366 |
-9CZ 18181 Ul
Příprava kosolventu
Dále se připraví roztok kosolventu: do čisté baňky se naváží 2,71 g absolutního ethanolu, 15,67 g polysorbátu 80 a směs se doplní čištěnou vodou do 100 ml. Následně se míchá až do vzniku homogenního roztoku.
Příprava premixu
Premix se připraví důkladným promícháním 10 ml koncentrátu a 30 ml kosolventu. Takto připravený premix má koncentraci 10 mg docetaxelu v 1 ml roztoku.
Příklad 2
Při práci se postupuje identickým způsobem jako v příkladu 1, jen s tím rozdílem, že při přípravě ío koncentrátu se použije 7,6 g absolutního ethanolu, 9,3 g polysorbátu 80 a 2,0 g pufru se stejným složením jako v příkladu 1. Kosolvent je v tomto případě tvořen 19,17 % (hmotnost/hmotnost) roztokem polysorbátu 80.
Výsledky týkající se chemické stálosti, dané procentním zastoupením sumy nečistot a dvou vybraných nečistot v testovaných vzorcích, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce III a na Obr. 2A až
2D.
Tabulka III: Chemická stálost prostředku podle příkladu 2, vyjádřená v % hmotn. nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku
| Čas | 0 hodin | 24 hodin | 48 hodin | ||||||
| Nečistota | 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| 10-oxo-docetaxel | 0,082 | 0,085 | 0,086 | 0,103 | 0,242 | 0,085 | 0,091 | 0,120 | 0,364 |
| 7-epidocetaxel | 0,109 | 0,108 | 0,110 | 0,122 | 0,255 | 0,109 | 0,112 | 0,136 | 0,437 |
| Suma nečistot | 0,501 | 0,504 | 0,514 | 0,536 | 0,900 | 0,505 | 0,520 | 0,590 | 1,254 |
| Čas Nečistota | 96 hodin | 120 hodin | ||||||
| 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| 10-oxo-docetaxel | 0,086 | 0,10ó1 | 0,155 | 0,390 | 0,086 | 0,111 | 0,181 | 0,441 |
| 7-epidocetaxel | 0,109 | 0,116 | 0,176 | 0,759 | 0,111 | 0,121 | 0,210 | 1,006 |
| Suma nečistot | 0,510 | 0,529 | 0,685 | 1,965 | 0,511 | 0,548 | 0,730 | 2,303 |
Výsledky, týkající se srovnání chemické stálosti prostředku podle technického řešení a komerčně dostupného přípravku Taxotere, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce V a na Obr. 3. Při stanovení se postupuje shodným způsobem jako v příkladu 1; použitá složení testovaného prostředku jsou uvedena v Tabulce IV.
Tabulka IV: Složení prostředku pro měření chemické stálosti ve srovnání s komerčně dostup25 ným přípravkem
| Název složky | Obsah složky fmg/ml koncentrátu] | ||||
| složení 1 | složení 2 | složení 3 | složení 4 | složení 5 | |
| Docetaxel1 | 42,67 | 42,86 | 43,05 | 42,76 | 40,02 |
| Ethanol abs. | 300,18 | 300,27 | 380,14 | 299,98 | 300,12 |
| Polysorbát 80 | 557,73 | 556,73 | 477,06 | 561,14 | 557,23 |
| Pufr2 | 79,63 | 80,75 | 78,73 | 80,90 | 82,24 |
| Celkem | 980,21 | 980,61 | 978,98 | 984,78 | 979,61 |
'Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu na I g koncentrátu 2Složení pufru:
- 10CZ 18181 Ul
4. Monohydrát kyseliny citrónové 1300 mg
5. Dihydrát citranu trojsodného 40 mg
6. Čištěná voda do 100 ml.
Tabulka V: Srovnání chemické stálosti prostředků podle Tabulky IV a prostředku Taxotere, vyjádřená v % hmotn. sumy nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku
| složení 1 | složení 2 | složení 3 | složení 4 | ||||
| čas (h) | suma nečistot (%) | čas (h) | suma nečistot (%) | čas (h) | suma nečistot (%) | čas (h) | suma nečistot (%) |
| 0 | 0,55 | 0 | 0,54 | 0 | 0,55 | 0 | 0,55 |
| 24 | 0,56 | 48 | 0,57 | 96 | 0,57 | 73 | 0,55 |
| 48 | 0,57 | 120 | 0,59 | 168 | 0,6 | 120 | 0,55 |
| 98 | 0,59 | 168 | 0,61 | 335 | 0,65 | 232 | 0,6 |
| - | - | 216 | 0,63 | - | - | 310 | 0,6 |
| složení 5* | Taxotere 1 | Taxotere 2 | |||
| čas (h) | suma nečistot (%) | čas (h) | suma nečistot (%) | čas (h) | suma nečistot (%) |
| 0 | 0,36 | 0 | 1,02 | 0 | 0,35 |
| 87 | 0,36 | 48 | 1,13 | 73 | 0,52 |
| 118 | 0,37 | 120 | 1,22 | 120 | 0,65 |
| 142 | 0,37 | 168 | 1,48 | 232 | 0,83 |
| 166 | 0,38 | 216 | 1,86 | 310 | 1,08 |
*složení obsahující anhydrid docetaxelu
NÁROKY NA OCHRANU
Claims (17)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se tím, io že obsahuje koncentrát sestávající z:a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,b) vhodného rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol,
- 2-propanol a jejich směsi,c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a15 d) farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem;a popřípadě kosolvent, obsahující:e) vodný roztok farmaceuticky přijatelného množství povrchově aktivní látky polysorbátu 80 a20 popřípadě if) vhodné organické rozpouštědlo, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol a jejich směsi a/nebo farmaceuticky přijatelné množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.25 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání..- 11 CZ 18181 Ul
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodným5 rozpouštědlem je ethanol.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zvlášť vhodným pufrem je citrátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ío koncentrát sestávající z:a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a15 d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného; a popřípadě kosolvent, obsahujícíe) povrchově aktivní látku polysorbát 80 v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i20 f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát sestávající z:25 a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), ad) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l1 monohydrátu30 kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného;a popřípadě kosolvent, obsahujícíe) povrchově aktivní látku polysorbát 80 v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně if) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného35 množství pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
- 9. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující ethanol, 2-propanol nebo jejich směsi, povr40 chově aktivní látky polysorbátu 80 a farmaceuticky přijatelného pufru, který je vybrán ze skupiny zahrnující citrátový, vinanový a laktátový pufr a jejich kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání.- 12CZ 18181 Ul
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že koncentrát je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že vhodným5 rozpouštědlem j e ethanol.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že zvlášť vhodným pufrem je citrátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje ío koncentrát, sestávající z:a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) a
- 15 d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l·1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.15. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávající z:a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého doceta20 xelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky polysorbátu 80 v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) ad) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.1'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.25
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 15 pro použití jako léčivo při léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.
- 17. Souprava pro inhibování růstu tumorů, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceutický prostředek podle nároku 1, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v30 kombinaci k vytvoření premixu, jež je ředěn před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.5 výkresů
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200618399U CZ18181U1 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200618399U CZ18181U1 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18181U1 true CZ18181U1 (cs) | 2008-01-14 |
Family
ID=38961145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200618399U CZ18181U1 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ18181U1 (cs) |
-
2006
- 2006-12-20 CZ CZ200618399U patent/CZ18181U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| RU2134123C1 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава | |
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| JP5552438B2 (ja) | ドセタキセルを含有する単一液状の安定した薬剤学的組成物 | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| CN1228022A (zh) | 紫杉醇的非肠道稳定无毒制剂 | |
| KR20080030024A (ko) | 도세탁셀의 약제학적 액상제제 | |
| NZ258150A (en) | Two part injectable taxane derivative compositions: active agent, surfactant and a dilution additive | |
| KR20140067034A (ko) | 카바지탁셀 제제와 이를 제조하는 방법 | |
| HK1006207B (en) | Novel compositions based on taxane class derivatives | |
| JP2013535422A (ja) | 置換β−シクロデキストリンにより安定化されたポサコナゾール静脈注射用溶液製剤 | |
| JP2017141307A (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| JP2007531725A (ja) | 癌治療用の注射可能な組成物 | |
| KR101679380B1 (ko) | 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형 | |
| WO2010023321A1 (en) | Liquid formulation containing a taxane derivative | |
| CZ18181U1 (cs) | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku | |
| JP2011529930A (ja) | 注射可能タキサン医薬品組成物 | |
| CZ17261U1 (cs) | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infuzního roztoku | |
| CZ2006812A3 (cs) | Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití | |
| CZ2006286A3 (cs) | Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití | |
| EP3294285B1 (en) | Cabazitaxel and its use for treating cancer | |
| US20180280295A1 (en) | Single vial ready to use cabazitaxel formulations with increased stability and methods of preparations | |
| US20070032438A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for preparing the pharmaceutical compositions | |
| WO2012156999A1 (en) | Ready to use docetaxel formulation | |
| US20160120742A1 (en) | Compositions including cabazitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20080114 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20110314 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20131220 |