CZ2006286A3 - Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití - Google Patents
Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006286A3 CZ2006286A3 CZ20060286A CZ2006286A CZ2006286A3 CZ 2006286 A3 CZ2006286 A3 CZ 2006286A3 CZ 20060286 A CZ20060286 A CZ 20060286A CZ 2006286 A CZ2006286 A CZ 2006286A CZ 2006286 A3 CZ2006286 A3 CZ 2006286A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- buffer
- docetaxel
- concentrate
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 58
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 61
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 48
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 claims description 11
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 claims description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- -1 docetaxel taxane derivative Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- POZPMIFKBAEGSS-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O POZPMIFKBAEGSS-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 38
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu urcený pro prípravu zejména infúzního roztoku pro podávání pacientum, obsahující koncentrát, který sestává z farmaceuticky úcinného množství docetaxelu, vhodného rozpouštedla, jímž je ethanol, povrchove aktivní látky polysorbátu 80 farmaceuticky úcinného množství citrátového pufru; a poprípadekosolvent, sestávající z vodného roztoku farmaceuticky úcinného množství polysorbátu 80 a prípadne i ethanolu a/nebo farmaceuticky úcinného množství citrátového pufru. Tento prostredek se vyznacuje výjimecnou chemickou a fyzikální stálostí. Rešení zahrnuje také zpusob výroby farmaceutického prostredku a jeho použití.
Description
Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku, způsob jeho výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem taxanového derivátu docetaxelu, určený zejména pro přípravu infúzního roztoku, způsobu jeho výroby a použití. Tento prostředek se vyznačuje výjimečnou chemickou a fyzikální stálostí.
Dosavadní stav techniky
Docetaxel je protinádorově účinné chemoterapeutikum ze skupiny taxanů. Připravuje se semisynteticky, přičemž výchozí látka 10-deacetylbaccatin III se extrahuje z jehličí tisu (Taxus baccata), viz EP 0253738 a EP 0336841 (Aventis Pharma). Jsou známy i alternativní přípravy z jiných přírodních taxanů, výchozí látkou může být např. 9-dihydro-13-acetyl baccatin z tisu Taxus canadensis (EP 0639186, Abbott Lab.).
Docetaxel je in vivo účinný vůči široké škále nádorů. Podává se především v případech karcinomu prsu, ale i karcinomu vaječníků a plic. Později byla popsána jeho účinnost rovněž pro léčbu hepatocelulámího karcinomu (EP1214061, Aventis Pharma) a dalších zhoubných nádorů. Mechanismus účinku docetaxelu zahrnuje inhibici mitózy ovlivněním buněčných mikrotubulů, kterým brání v rozkladu na tubulární bílkoviny.
Taxanové sloučeniny (taxany) obecně vykazují omezenou rozpustnost ve vodě. Prostředky, určené pro přípravu roztoku vhodného pro injekční aplikaci, proto obvykle obsahují povrchově aktivní činidlo a ethanol. Ethanol je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku.
Docetaxel byl jako nová, biologicky aktivní látka poprvé popsán ve francouzském patentu FR
2601675 (EP 0253 738). Patent nárokoval i prostředek s obsahem docetaxelu pro parenterální, zejména nitrožilní podáni. Pro takový prostředek bylo navrženo použití pomocných látek, a to emulgátorů, dispersních činidel nebo smáčedel, zejména propylenglykolu, rostlinných olejů a
9999
injikovatelných organických esterů. V příkladě uvedeném ve výše zmíněném patentu byl docetaxel rozpuštěn ve směsi ethoxylovaného ricinového oleje a ethanolu v poměru objemů 1:1 a vzniklá směs byla následně ředěna fyziologickým roztokem v poměru objemů 1:9. Prostředek byl aplikován do 1 hodiny od naředění.
Obecně se uvedením taxanů a konkrétně taxolu (paclitaxelu) do roztoku zabývá práce zveřejněná v Journal of the National Cancer Inst. 82(15), 1990, 1247-59. Popisuje prostředek s obsahem taxolu, který se rozpouští ve směsi tvořené 50 % dehydratovaného alkoholu a 50 % ethoxylovaného ricinového oleje (CremophorEL). Obdobně je v Chemical Abstract 106(22), 1987 ( v abstraktu č. 182 581c) uveden systém pomocných rozpouštědel, tvořený polyetylenpolypropylenglykolovým blokovým kopolymerem (Pluronic L64), ethanolem a polysorbátem, s nímž taxol vytváří stálý prostředek, aplikovatelný po naředění vodou.
Použití povrchově aktivních látek (např. Cremoforu) v množství, nezbytném pro rozpuštění terapeuticky dostačující dávky účinné látky, však u pacientů vyvolává nežádoucí účinky, jako je rozšíření cév, dušnost, snížený krevní tlak a anafylaktický šok (viz Journal of National Cancer Inst. 82(15), 1990, 1247-59 a Weiss et al., J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 1990).
Injikovatelné farmaceutické prostředky v povrchově aktivním činidle, obsahujícím malá množství ethanolu, nadto mohou být v infúzním roztoku rozpuštěny jen za extremně intenzivního míchání, které však nemusí být na klinickém pracovišti k dispozici. Podle EP 0671912 (Aventis Pharma) se tato nevýhoda odstraní přípravou intermediámího roztoku, tvořeného docetaxelem v povrchově aktivním činidle a vodným roztokem s přísadou, usnadňující rozpuštění intermediámího roztoku ve vodném infúzním roztoku.
Stálé farmaceutické prostředky s obsahem docetaxelu, určené k nitrožilní aplikaci, lze rovněž připravit za použití fosfolipidů (viz EP 0758231, Aventis Pharma). Jejich výhodou je téměř úplná nepřítomnost farmaceuticky nevhodných organických rozpouštědel.
Jiným řešením je farmaceutický prostředek, v němž je docetaxel konjugován s vodou rozpustným polymerem nebo vodou rozpustným chelataěním činidlem (EP 0932399, PGTXL Company, L.P.).
·· 9999
··«· • · • · · · »» 99 • 9 9
9 999 » 9 9 9 • 9 9 ·
Další možností jak převést vodou obtížně rozpustný docetaxel do roztoku pro nitrožilní aplikaci je jeho rozpuštění v rostlinném oleji, naředění vodou a začlenění do liposomů, nebo asociace s nosiči, jako jsou cyklodextriny či polyethylenglykoly (EP0667771, Aventis Pharma).
Tukovou emulzi s fosfolipidy a emulgujícím proteinem, využitelnou rovněž pro začlenění docetaxelu do emulze liposomů, předkládá i EP 1585504 (Azaya Therapeutics. Inc.). EP 1305006 (Pharmasol G.m.b.H.) popisuje emulze typu oleje ve vodě i vody v oleji, neobsahující organická rozpouštědla, využitelné pro formování docetaxelu do injikovatelného roztoku. Další prostředky ve formě tukové emulze předkládá patentová přihláška WO 2005065676 (Otsuka Pharma Factory Inc.). Jiná přihláška vynálezu téhož přihlašovatele předkládá prostředek obsahující docetaxel v roztoku ethanolu a polyethylenglykolu, který se dále mísí s infúzním roztokem (JP 2005225818).
Problémem převedení obecně vodou obtížně rozpustných látek (včetně docetaxelu) do roztoku se zabývá i EP 1510206 (Novagali Pharma S.A.), předkládající bezvodé olejové prostředky, které samovolně vytvářejí nanoemulze. Kromě aktivního činidla obsahují vitamin E, pomocné rozpouštědlo a povrchově aktivní látku; popřípadě i druhou biologicky aktivní sloučeninu. Jiné řešení pro látky s nízkou rozpustností ve vodě je popsáno v EP 1246608 (ImaRx Therapeutics, Inc.). Nárokovaný injikovatelný prostředek obsahuje kromě aktivní sloučeniny polyvinylpyrrolidon, mastnou kyselinu a povrchově aktivní látku.
EP 156 0577 (Bristol-Myers Squibb Company) předkládá deriváty docetaxelu obsahující atom síry, které jsou do prostředků pro nitrožilní aplikaci formovány za použití ethanolu, polyoxyethylovaného ricinového oleje a směsi antioxidantů.
Dosud jediné registrované léčivo s obsahem docetaxelu, TaxotereR, je popsáno v EP 0522936 (Aventis Pharma). Farmaceutický prostředek tvoří roztok docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů, esterů polyoxyethylenglykolů, nebo esterů polyethylenglykolu a hydrogenováného ricinového oleje) s malým množstvím ethanolu. Tento matečný roztok se pro aplikaci následně ředí fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Vzniklý infúzní roztok vykazuje bez přítomnosti ethanolu fyzikální stálost v řádu několika měsíců. Tentýž roztok s ethanolem (jehož obsah se pohybuje od méně než 0,01 ml/1 do 0,05 ml/1) vykazuje stálost od 8 do 45 hodin (viz EP0522936, Aventis).
·* ··*·
9 9
4 9 • · 4 9 • · 4 9
4 4 4 »» ···· • to 9 • · toto· • « 4 9 • · · ·· ··· ·· *· • toto • 9 944 • · 4 9 • 4 4 4
4·
Obdobný injikovatelný roztok nárokuje i další patent firmy Aventis Pharma (EP 0671912), týkající se taxanových sloučenin včetně docetaxelu. Farmaceutický prostředek se skládá z roztoku docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů či esterů polyoxyethylenglykolu a glyceridů mastných kyselin) s malým množstvím ethanolu a z ředící přísady. Ta je tvořena organickou sloučeninou o molekulové hmotnosti menší než 200, nebo minerální solí a brání tvorbě gelové fáze po smísení výše zmíněného roztoku s vodným roztokem.
Jiné uspořádání bylo navrženo pro formulování nitrožilně aplikovaných farmaceutických prostředků, obsahujících taxanové deriváty s atomem síry. EP 1558241 (Bristol-Myers Squibb) předkládá řešení, spočívající v použití dvou zásobníků, z nichž jeden obsahuje aktivní sloučeninu v rozpouštědle za přítomnosti pufru a druhý zásobník obsahuje pomocné rozpouštědlo v přítomnosti pufru. Obsahy obou zásobníků se smísí před aplikací prostředku. Takové prostředky vykazují zvýšenou stálost během skladování i následného naředění vodou, neboť v nich nedochází k degradaci taxanového derivátu účinkem peroxidových nečistot z polyoxyethylovaného ricinového oleje jako pomocného rozpouštědla.
Upřednostňované složení prostředku podle výše zmíněného vynálezu zahrnuje 0,001 až 20 mg/ml aktivní složky a 5 % až 95 % (objem/objem) ethanolu ve vodném roztoku tartarátového pufru v prvním zásobníku a 1 % až 95 % (objem/objem) polyoxyethylovaného ricinového oleje ve vodném roztoku tartarátového pufru ve druhém zásobníku.
Roztok farmaceutického prostředku o přijatelné stálosti a rozpustnosti lze podle zmíněného patentu připravit jednoduše za použití 75% roztoku ethanolu v pufru. Pro aplikaci pacientům se však vzhledem k vysokému obsahu ethanolu musí ředit fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Tento postup vyvolává srážení, které se odstraňuje přidáním pomocného rozpouštědla, s výhodou polyoxyethylovaného ricinového oleje. Stálost injekčního roztoku, obsahujícího takové pomocné rozpouštědlo, je pak mnohem nižší než v jeho nepřítomnosti.
Nyní bylo zjištěno, že koncentrát obsahující docetaxel, rozpuštěný v polysorbátů 80 a ethanolu za přídavku citrátového či jiného fyziologicky přijatelného pufřu, vykazuje překvapivě vysokou chemickou a fyzikální stálost. Zjištěná stálost v řádu několika let nebyla zatím u podobných farmaceutických prostředků popsána. Vysoká stálost byla potvrzena i u
premixu, získaného naředěním koncentrátu kosolventem (pomocným rozpouštědlem). Koncentrát lze s výhodou dlouhodobě skladovat v rámci komerčních účelů a i po dlouhé skladovací periodě poskytne po přídavku kosolventu a po obvyklém naředění zdravotnickým personálem stálý infúzní roztok.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující koncentrát, který sestává z:
a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,
b) vhodného rozpouštědla,
c) povrchově aktivní látky a
d) farmaceuticky účinného množství pufru; a popřípadě kosolvent, sestávající z:
e) vodného roztoku farmaceuticky účinného množství povrchově aktivní látky a případně i
f) vhodného organického rozpouštědla a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.
Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu skutečnost, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je rovněž skutečnost, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
Vhodným rozpouštědlem pro farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je ethanol. Vhodnou povrchově aktivní látkou je podle vynálezu polysorbát 80.
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že vhodným pufrem je citrátový pufr.
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· · · · • · · · · · · · · · · · * • · ···· ·····
6···· ·· · ··· ·· · · ·· ··· ·· · ·
Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát sestávající z:
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 85,4 mg/ml, což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a
d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 mohohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu troj sodného, a popřípadě kosolvent, obsahující
e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu, který obsahuje koncentrát sestávající z:
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 85,4 mg/ml, což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), a
d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 mohohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu troj sodného, a popřípadě kosolvent, obsahující
e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru.
• · • · · ··· ··· • · · · ···· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· *7 ·········· z ···· ····· ····
Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání, a to vodným roztokem pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu skutečnost, že rozpouštědlem je ethanol, povrchově aktivní látkou je polysorbát 80 a pufřem je citrátový pufr.
Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek obsahující koncentrát, sestávající z:
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 42,4 mg/ml,což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.f1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu troj sodného.
Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahující koncentrát, sestávající z:
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 42,4 mg/ml,což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l’1 dihydrátu citranu troj sodného.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícího z ethanolu, polysorbátu 80 a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku ethanolu, polysorbátu 80 a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· • · · · ···· · ····
8·· · · · · ····· • · · · ·· · ··· • · ·· ·· ··· ·· ··
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je, že se premix upraví do formy vhodné pro podávání naředěním v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu, jehož podstata spoěívá v tom, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z ethanolu, polysorbátu 80 a pufru, k získaní koncentrátu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
Dále je význakem způsobu výroby farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu, že se koncentrát upraví do formy vhodné pro podávání naředěním v poměru 4 až 8 dílů koncentrátu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
Význakem způsobu výroby farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu je, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.
Předmětem předloženého vynálezu je také použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.
Předmětem předloženého vynálezu je dále souprava pro inhibování růstu tumorů, která zahrnuje koncentrát, sestávající z taxanového derivátu docetaxelu, vhodného rozpouštědla, povrchově aktivní látky a farmaceuticky účinného množství pufru a kosolvent, obsahující farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky, vhodné rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky účinné množství pufru, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k vytvoření premixu, jež se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se připravuje tak, že koncentrát a kosolvent se smísí před podáváním k vytvoření premixu (základního roztoku), který se poté pro přípravu formy vhodné pro podávání ředí fyziologickým roztokem (0,9% vodný roztok NaCl) nebo 5% vodným roztokem glukózy bezprostředně před nitrožilní aplikací.
• ·
Ve výhodném provedení je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru. Pro přípravu formy vhodné pro podávání je bezprostředně před podáním naředěn předepsaným množstvím sterilního vodného roztoku pro infuze, tj. 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
Prostředek podle předkládaného vynálezu poskytuje výhodný způsob pro podávání aktivní sloučeniny docetaxelu za uchování její rozpustnosti, významného zvýšení chemické stálosti sloučeniny během doby skladování a fyzikální stálosti připravených koncentrovaných roztoků i premixu.
Docetaxel je sloučenina stabilizující buněčné mikrotubuly a jako taková může být použita k léčbě různých typů rakovinných onemocnění nebo jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferaci buněk. Prostředek podle vynálezu je zvláště vhodný pro použití k výrobě léčiva určeného k léčbě pacientů, trpících rakovinovým nebo jiným hyperproliferativním buněčným onemocněním. Tak jak je zde použitý, zahrnuje výraz rakovinové onemocnění, ne však výlučně, karcinomy měkkých a tvrdých tkání a karcinomy týkající se krve. Výraz rakovinové onemocnění se vztahuje k onemocněním pokožky, tkání, orgánů, kostí, chrupavek, krve a cév. Výraz rakovinové onemocnění dále zahrnuje primární i metastázující typy rakovinného bujení.
Prostředek podle vynálezu je s výhodou poskytován ve formě jednotek dávkování v uzavřených lahvičkách, s výhodou ve skleněných lahvičkách .
Jako rozpouštědlo je v prostředku podle předkládaného vynálezu použit ethanol, který je nej lepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku.
Koncentrace docetaxelu v nárokovaném prostředku je 40 mg na jeden ml koncentrátu u formulací využívajících kosolvent. Tato koncentrace umožňuje přípravu premixu s obsahem mg docetaxelu na 1 ml. Premix je pak v potřebném množství (obvykle v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infuze) naředěn vodným roztokem pro infuze a parenterálně aplikován v průběhu jedné hodiny.
• · · · ·
Jako povrchově aktivní látka je v prostředku podle vynálezu použit polysorbát 80, neiontová povrchově aktivní, emulgační látka. Je derivátem sorbitolu; chemicky se jedná o monooleát polyoxyethylen (20) sorbitanu.
Tato povrchově aktivní látka byla vybrána z důvodu dobré rozpouštěcí kapacity pro docetaxel a schopnosti udržet tuto látku ve vodném roztoku po delší dobu, aniž by došlo k jejímu srážení. Farmaceutické prostředky s obsahem polysorbátu 80 se jeví jako výhodnější pro parenterální podání než prostředky s obsahem ethoxylovaného ricinového oleje s ohledem na odlišné farmakokinetické chování polysorbátu 80. Tato sloučenina je mnohem rychleji eliminována z plasmy pacientů hydrolýzou za účasti karboxylesterázy (viz Clin. Pharmakokinetics 2003, 42(7), 665-685).
Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 až 96 % hmotnostních a s výhodou od 48 do 58 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti koncentrátu. V kosolventu pak obsahuje množství 5 až 35 % hmotnostních a s výhodou od 16 do 20 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kosolventu. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání (v infůzním roztoku) tak připadá 13 až 46 mg polysorbátu 80 a s výhodou 20,0 až 30,0 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace polysorbátu ve formě vhodné pro podávání 2,0 % hmotnostního, obvykle se však pohybuje v rozmezí od 1,0 do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infuzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.
Ve výhodném provedení prostředek podle vynálezu, nezahrnujícím kosolvent, obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 do 96 % hmotnostních s výhodou pak 60 až 70% hmotnostních vzhledem ke hmotnosti prostředku. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání tak připadá, stejně jako u dvousložkového uspořádání prostředku, 13 až 46 mg polysorbátu 80 a s výhodou 20 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění opět činí nejvyšší koncentrace polysorbátu 80 ve formě vhodné pro podávání 2,0 % hmotnostního, obvykle se však pohybuje v rozmezí od 1,0 do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infuzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.
Bylo zjištěno, že pro dosažení optimální stálosti prostředku musí tento obsahovat farmaceuticky přijatelný pufr s převahou kyselé složky. Upřednostňovaným pufrem je citrátový pufr, připravený za použití nadbytku kyseliny citrónové. Takový pufr s výhodou zahrnuje 1000 mg až 1500 mg monohydrátu kyseliny citrónové a 5 mg až 100 mg dihydrátu citranu troj sodného na 100 ml roztoku.
Upřednostňovaný prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje koncentrát sestávající z
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 85,4 mg/ml, což odpovídá množství od 15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a
d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 mohohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného;
a popřípadě kosolvent, sestávající z
e) povrchově aktivní látky v množství od 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i
f) 1 % až 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
Výhodné provedení prostředku podle předkládaného vynálezu představuje pouze koncentrát, sestávající z:
a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 42,4 mg/ml, což odpovídá množství od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,
b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 56 % (hmotnost/hmotnost),
c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96% (hmotnost/hmotnost), a
d) množství od 1 % do 26 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
Zvláště upřednostňovaná složení předkládaného farmaceutického prostředku jsou podrobně uvedena v Tabulce I.
Následující příklady provedení vynálezu jsou uváděny kjeho ozřejmění, aniž by ho měly jakýmkoliv způsobem omezovat.
Popis obrázků na výkresech
Obrázky 1 A až ID znázorňují graf závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 1 v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol Π) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nej rychlejšímu nárůstu (symbol © pro nečistotu 1 a ® pro nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.
Obrázek 1A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;
Obrázek 1B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;
Obrázek 1C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a
Obrázek ID znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.
Obrázky 2A až 2D znázorňují graf závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 2 v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol Π) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol © pro nečistotu 1 a ® pro nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.
Obrázek 2A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;
Obrázek 2B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;
Obrázek 2C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a
Obrázek 2D znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.
Příklady provedení vynálezu
Chemická stálost prostředku
Chemická stálost prostředku podle předkládaného vynálezu byla testována v jeho koncentrátu.
Při různých teplotách byla měřena procentní množství sumy nečistot a dvou vybraných hlavních nečistot se sklonem k největšímu nárůstu, vznikajících rozkladem docetaxelu, v • · · · · • · · • · · ·· • · · · · · ······ ···· · · · ···· • · ·· ····· ·· · · závislosti na čase. Nárokovaný prostředek, jehož složení jsou uvedena v tabulce č. I, byl vystaven teplotám 25, 40, 55 a 70 0 C po dobu až 120 hodin. Procentní nárůsty sumy nečistot i jednotlivě dvou hlavních nečistot ve vzorcích byly stanoveny pomocí HPLC, viz obr. č. 1A až ID, 2A až 2D a tabulky č. II a III. Nárůsty byly vyhodnoceny i metodami matematické regresní analýzy umožňujícími extrapolaci ke stanovení časové periody pro dosažení stanovené limitní koncentrace nečistot. Testovaná složení prostředku podle vynálezu vykazují v závislosti na čase mimořádně nízké nárůsty nečistot; matematická extrapolace na laboratorní teplotu potvrdila vysokou míru jejich stability, překračující dobu dvou let.
Fyzikální stálost premixu prostředku podle předkládaného vynálezu, vymezená vznikem zákalu (precipitace docetaxelu), činila nejméně 2 hodiny od přípravy premixu (údaje nejsou uvedeny).
Tabulka I
Složení prostředku podle příkladů 1 a 2
| Složení prostředku | podle příkladu 1 | podle příkladu 2 | ||||
| Název složky | koncentrát: | kosolvent: | koncentrát: | kosolvent: | ||
| v mg/ml | v g/20 ml | v g/100 ml | v mg/ml | v g/20 ml | v g/100 ml | |
| Docetaxel x 3H2O | 42,68’ | 0,85362 | 42,68 | 0,8536 | ||
| Etanol abs. | 300,0 | 6,00 | 2,71 | 380,0 | 7,60 | |
| Polysorbát 80 | 570,0 | 11,40 | 15,67 | 465,0 | 9,30 | 19,17 |
| Pufr3 | 80,0 | 1,60 | 100,0 | 2,00 | ||
| Čištěná voda | do 100 ml | do 100 ml |
Poznámky
Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu.
2Odpovídá 0,80 g bezvodého docetaxelu.
3 Složení pufru:
1. Monohydrát kyseliny citrónové......... 1300mg
2. Dihydrát citranu troj sodného...............40mg
3. Čištěná voda...............................do lOOml
Příklad 1
Příprava koncentrátu
Do baňky se naváží 853,6 mg trihydrátu docetaxelu a 6,0 g absolutního etanolu a směs se protřepává až do úplného rozpuštění substance. K roztoku se pak přidá 11,4 g polysorbátu 80 a směs se opět důkladně promíchá.
Dále se připraví vodný roztok pufru, tvořený monohydrátem kyseliny citrónové a dihydrátem citranu troj sodného o koncentraci 62 mmol.l'1 kyseliny a 1,4 mmol.l'1 soli. Do baňky s docetaxelovým roztokem v etanolu a polysorbátu 80 se přidá 1,6 g toto pufru a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku. Takto připravený koncentrát má koncentraci 40 mg docetaxelu v jednom mililitru roztoku.
Z připraveného koncentrátu se odebere vzorek, v němž se HPLC analýzou stanoví profil nečistot, 10 ml se odebere na přípravu premixu a zbytek se rozdělí do čtyř dobře uzavřených kontejnerů, skladovaných při teplotách 25, 40, 55 a 70 °C. V intervalu 24, 48, 96 a 120 hodin se z každého kontejneru odebere vzorek a stanoví se v něm procentní podíl nečistot. Výsledky pro sumu nečistot a dvě vybrané nečistoty jsou přehledně uvedeny v Tabulce II a na Obr. 1A až ID.
Tabulka II: Chemická stálost koncentrátu prostředku podle příkladu 1, vyjádřená v % hmotn. vzhledem ke hmotnosti vzorku
| Čas Nečistota^xC | 0 hodin | 24 hodin | 48 hodin | ||||||
| 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | ||
| Nečistota 1 | 0,084 | 0,082 | 0,088 | 0,108 | 0,253 | 0,086 | 0,094 | 0,128 | 0,352 |
| Nečistota 2 | 0,106 | 0,108 | 0,109 | 0,124 | 0,269 | 0,109 | 0,110 | 0,141 | 0,431 |
| Suma nečistot | 0,504 | 0,504 | 0,511 | 0,549 | 0,886 | 0,509 | 0,521 | 0,587 | 1,244 |
• w »··· «· ···· ·· ·· • · · ···· · · ··♦ • ···· ····♦· ··· ·· · · · · >
•» · · ··· ·· *·
| Čas Nečistota^^C | 96 hodin | 120 hodin | ||||||
| 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| Nečistota 1 | 0,086 | 0,108 | 0,201 | 0,389 | 0,088 | 0,118 | 0,214 | 0,436 |
| Nečistota 2 | 0,110 | 0,116 | 0,180 | 0,803 | 0,110 | 0,124 | 0,204 | 1,061 |
| Suma nečistot | 0,512 | 0,535 | 0,699 | 1,975 | 0,514 | 0,559 | 0,744 | 2,366 |
Příprava kosolventu
Dále se připraví roztok kosolventu: do čisté baňky se naváží 2,71 g absolutního etanolu, 15,67 g polysorbátu 80 a směs se doplní čištěnou vodou do 100 ml. Následně se míchá až do vzniku homogenního roztoku.
Příprava premixu
Premix se připraví důkladným promícháním 10 ml koncentrátu a 30 ml kosolventu. Takto připravený premix má koncentraci 10 mg docetaxelu v 1 ml roztoku.
Příklad 2
Při práci se postupuje identickým způsobem jako v příkladu 1, jen stím rozdílem, že při přípravě koncentrátu se použije 7,6 g absolutního ethanolu, 9,3 g polysorbátu 80 a 2,0 g pufru se stejným složením jako v příkladu 1. Kosolvent je v tomto případě tvořen 19,17% (hmotnost/hmotnost) roztokem polysorbátu 80.
Výsledky týkající se chemické stálosti, dané procentním zastoupením sumy nečistot a dvou vybraných nečistot v testovaných vzorcích, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce III a na Obr.
2A až 2D.
Tabulka III: Chemická stálost prostředku podle příkladu 2, vyjádřená v % hmotn. vzhledem ke hmotnosti vzorku
| Čas | 0 hodin | 24 hodin | 48 hodin | ||||||
| Nečistota^ÁC | 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| Nečistota 1 | 0,082 | 0,085 | 0,086 | 0,103 | 0,242 | 0,085 | 0,091 | 0,120 | 0,364 |
··*· ·· ·*·· • * · « · · • 9 999 · « ··· • · 9 9 9 ·> 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99
| Nečistota 2 | 0,109 | 0,108 | 0,110 | 0,122 | 0,255 | 0,109 | 0,112 | 0,136 | 0,437 |
| Suma nečistot | 0,501 | 0,504 | 0,514 | 0,536 | 0,900 | 0,505 | 0,520 | 0,590 | 1,254 |
| Čas Nečistou^ÁC | 96 hodin | 120 hodin | ||||||
| 25 | 40 | 55 | 70 | 25 | 40 | 55 | 70 | |
| Nečistota 1 | 0,086 | 0,106 | 0,155 | 0,390 | 0,086 | 0,111 | 0,181 | 0,441 |
| Nečistota 2 | 0,109 | 0,116 | 0,176 | 0,759 | 0,111 | 0,121 | 0,210 | 1,006 |
| Suma nečistot | 0,510 | 0,529 | 0,685 | 1,965 | 0,511 | 0,548 | 0,730 | 2,303 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se t i m, že obsahuje koncentrát sestávající z:a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,b) vhodného rozpouštědla,c) povrchově aktivní látky ad) farmaceuticky účinného množství pufru; a popřípadě kosolvent, obsahujícího:e) vodný roztok farmaceuticky účinného množství povrchově aktivní látky a popřípadě if) vhodné organické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky účinné množství pufru.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je ethanol.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m, že vhodnou povrchově aktivní látkou je polysorbát 80.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že vhodným pufrem je citrátový pufr.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se t i m, že obsahuje koncentrát sestávající z:• ··· · ··· ·· ··· ·· · · · · »· · · ····· * · ··JV 2.0ύέ-?/ό • ·a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 85,4 mg/ml, což odpovídá množství od15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), ad) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmold'1 mohohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmold'1 dihydrátu citranu troj sodného;a popřípadě kosolvent, obsahujícíe) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně if) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát sestávající z:a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 85,4 mg/ml, což odpovídá množství od15 do 85 mg/ml bezvodého docetaxelu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), ad) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 mohohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu troj sodného;a popřípadě kosolvent, obsahujícíe) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně if) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.
- 10. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se t í m, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru.> · · • · • · · · • · · • ·
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se tím, že koncentrát je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, v y z n a č u j i c i se t i m, že rozpouštědlem je ethanol.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polysorbát 80.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, v y z n a č u j i c i se t i m, že vhodným pufrem je citrátový pufr.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávající z:a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 42,4 mg/ml,což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) ad) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávající z:a) trihydrátu docetaxelu v množství od 16,0 do 42,4 mg/ml,což odpovídá od 15,0 do 40,0 mg/ml bezvodého docetaxelu,b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),c) povrchově aktivní látky v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) ad) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 71 mmol.l'1 monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,36 mmol.l'1 dihydrátu citranu trojsodného.
- 18. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 4, vyznačující se t í m, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícího z ethanolu, polysorbátu 80 a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku ethanolu, polysorbátu 80 a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se premix upraví do formy vhodné pro podávání naředěním v poměru 1 až 2 díly premixu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
- 20. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku lOaž 12, vyznačují c í se t í m, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z ethanolu, polysorbátu 80 a pufru, k získaní koncentrátu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
- 21. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 20, vyznačující se t í m, že se koncentrát upraví do formy vhodné pro podávání naředěním v poměru 4 až 8 dílů koncentrátu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.
- 22. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 18 nebo 20, vyznačující setím, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.
- 23. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 10 pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.
- 24. Souprava pro inhibování růstu tumorů, vyznačující se tím, že zahrnuje koncentrát sestávající z taxanového derivátu docetaxelu, vhodného rozpouštědla, povrchově aktivní látky a farmaceuticky účinného množství pufru a kosolvent, obsahující farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky, vhodné rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky účinné množství pufru, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060286A CZ300677B6 (cs) | 2006-05-03 | 2006-05-03 | Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití |
| RU2008146217/15A RU2398578C2 (ru) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование |
| US12/299,230 US20090156660A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
| AU2007246077A AU2007246077A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
| PCT/CZ2007/000018 WO2007124700A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Pharmaceutical composition containing taxane derivative destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
| CA002649335A CA2649335A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Pharmaceutical composition containing a taxane derivative, destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
| EP07711110A EP2012749A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-03-26 | Pharmaceutical composition containing a taxane derivative, destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060286A CZ300677B6 (cs) | 2006-05-03 | 2006-05-03 | Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006286A3 true CZ2006286A3 (cs) | 2007-11-14 |
| CZ300677B6 CZ300677B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=38663384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060286A CZ300677B6 (cs) | 2006-05-03 | 2006-05-03 | Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300677B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6964946B1 (en) * | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| WO2002026208A2 (en) * | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| JP2005225818A (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物 |
-
2006
- 2006-05-03 CZ CZ20060286A patent/CZ300677B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ300677B6 (cs) | 2009-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| KR0136722B1 (ko) | 택산류 유도체를 기재로한 신규한 조성물 | |
| JP5552438B2 (ja) | ドセタキセルを含有する単一液状の安定した薬剤学的組成物 | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| KR20140067034A (ko) | 카바지탁셀 제제와 이를 제조하는 방법 | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| ES2327528T3 (es) | Composicion inyectable para el tratamiento del cancer. | |
| EP3698812A1 (en) | Cabazitaxel composition for injection and preparation method therefor | |
| WO2010023321A1 (en) | Liquid formulation containing a taxane derivative | |
| JP2011529930A (ja) | 注射可能タキサン医薬品組成物 | |
| CZ2006286A3 (cs) | Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití | |
| CZ17261U1 (cs) | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infuzního roztoku | |
| CZ2006812A3 (cs) | Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití | |
| KR102401546B1 (ko) | 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 | |
| CZ18181U1 (cs) | Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, určený pro přípravu infúzního roztoku | |
| EP3294285B1 (en) | Cabazitaxel and its use for treating cancer | |
| JP2018512395A (ja) | タキサン−シクロデキストリン複合体を含む医薬組成物、作成方法、および使用方法 | |
| JP6292267B2 (ja) | ドセタキセル製剤 | |
| US20180280295A1 (en) | Single vial ready to use cabazitaxel formulations with increased stability and methods of preparations | |
| JP2013194009A (ja) | ドセタキセル製剤 | |
| US20070032438A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for preparing the pharmaceutical compositions | |
| CN120302961A (zh) | 包含高浓度奥匹兰色林的药物组合物 | |
| WO2012156999A1 (en) | Ready to use docetaxel formulation | |
| JP2018115178A (ja) | ドセタキセル製剤 | |
| TW201023911A (en) | Liquid formulation containing a taxane derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100503 |