CZ2006812A3

CZ2006812A3 - Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití

Info

Publication number: CZ2006812A3
Application number: CZ20060812A
Authority: CZ
Inventors: Svoboda@Michal; Svobodová@Xénia; Potúcek@Martin; Krátky@Vieroslav; Hanzlík@Pavel
Original assignee: I.Q.A., A. S.
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2008-07-02

Abstract

Farmaceutický prostredek s obsahem taxanového derivátu urcený pro prípravu zejména infúzního roztoku pro podávání pacientum, obsahující koncentrát, který sestává z farmaceuticky úcinného množství docetaxelu, vhodného rozpouštedla jímž je ethanol, 2-propanol nebo jejich smes, povrchove aktivní látkypolysorbátu 80 a farmaceuticky prijatelného množství pufru; a poprípade kosolvent, sestávající z vodného roztoku farmaceuticky prijatelného množství polysorbátu 80 a prípadne i rozpouštedla a/nebo farmaceuticky prijatelného množství pufru. Tento prostredek se vyznacuje výjimecnou chemickou a fyzikální stálostí. Rešení zahrnuje také zpusob výroby farmaceutického prostredku a jeho použití.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem taxanového derivátu docetaxelu, určeného zejména pro přípravu infúzního roztoku, způsobu jeho výroby a použití. Tento prostředek se vyznačuje výjimečnou chemickou a fyzikální stálostí.

Dosavadní stav techniky

Docetaxel je protinádorově účinné chemoterapeutikum ze skupiny taxanů. Připravuje se semisynteticky, přičemž výchozí látka 10-deacetylbaccatin III se extrahuje z jehličí tisu (Taxus baccata), viz EP 0253738 a EP 0336841 (Aventis Pharma). Jsou známy i alternativní přípravy z jiných přírodních taxanů, výchozí látkou může být např. 9-dihydro-l3-acetyl baccatin z tisu Taxus canadensis (EP 0639186, Abbott Lab.).

Docetaxel je in vivo účinný vůči široké škále nádorů. Podává se především v případech karcinomu prsu, ale i karcinomu vaječníků a plic. Později byla popsána jeho účinnost rovněž pro léčbu hepatocelulárního karcinomu (EP1214061, Aventis Pharma) a dalších zhoubných nádorů. Mechanismus účinku docetaxelu zahrnuje inhibici mitózy ovlivněním buněčných mikrotubulů, kterým brání v rozkladu na tubulární bílkoviny.

Taxanové sloučeniny (taxany) obecně vykazují omezenou rozpustnost ve vodě. Prostředky, určené pro přípravu roztoku vhodného pro injekční aplikaci, proto obvykle obsahují povrchově aktivní činidlo a ethanol. Ethanol je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku.

Docetaxel byl jako nová, biologicky aktivní látka poprvé popsán ve francouzském patentu FR

2601675 (EP 0253 738). Patent nárokoval i prostředek s obsahem docetaxelu pro parenterální, zejména nitrožilní podání. Pro takový prostředek bylo navrženo použití pomocných látek, a to emulgátorů, dispersních činidel nebo smáčedel, zejména propylenglykolu, rostlinných olejů a • · injikovatelných organických esterů. V příkladě uvedeném ve výše zmíněném patentu byl docetaxel rozpuštěn ve směsi ethoxylovancho ricinového oleje a ethanolu v poměru objemů 1:1 a vzniklá směs byla následně ředěna fyziologickým roztokem v poměru objemů 1:9. Prostředek byl aplikován do 1 hodiny od naředění.

Obecně se uvedením taxanů a konkrétně taxolu (paclitaxelu) do roztoku zabývá práce zveřejněná v Journal of the National Cancer Inst. 82(15), 1990, 1247-59. Popisuje prostředek s obsahem taxolu, který se rozpouští ve směsí tvořené 50 % dehydratovaného alkoholu a 50 % ethoxylovaného ricinového oleje (CremophorEL). Obdobně je v Chemical Abstract 106(22), 1987 ( v abstraktu č. 182 581c) uveden systém pomocných rozpouštědel, tvořený polyetylenpolypropylenglykolovým blokovým kopolymerem (Pluronic L64), ethanolem a polysorbátem, s nímž taxol vytváří stálý prostředek, aplikovatelný po naředění vodou.

Použití povrchově aktivních látek (např. Cremoforu) v množství, nezbytném pro rozpuštění terapeuticky dostačující dávky účinné látky, však u pacientů vyvolává nežádoucí účinky, jako je rozšíření cév, dušnost, snížený krevní tlak a anafylaktický šok (viz Journal of National Cancer Inst, 82(15), 1990,1247-59 a Weiss et al., J. Clin. Oncol. 8,1263-1268,1990).

lnjikovatelné farmaceutické prostředky v povrchově aktivním činidle, obsahujícím malá množství ethanolu, nadto mohou být v infúzním roztoku rozpuštěny jen za extremně intenzivního míchání, které však nemusí být na klinickém pracovišti k dispozici. Podle EP 0671912 (Aventis Pharma) se tato nevýhoda odstraní přípravou intermediárního roztoku, tvořeného docetaxelem v povrchově aktivním činidle a vodným roztokem s přísadou, usnadňující rozpuštění intermediárního roztoku ve vodném infúzním roztoku.

Stálé farmaceutické prostředky s obsahem docetaxelu, určené k nitrožilní aplikaci, lze rovněž připravit za použití fosfolipidů (viz EP 0758231, Aventis Pharma). Jejich výhodou je téměř úplná nepřítomnost farmaceuticky nevhodných organických rozpouštědel.

Jiným řešením je farmaceutický prostředek, v němž je docetaxel konjugován s vodou rozpustným polymerem nebo vodou rozpustným chelatačním činidlem (EP 0932399, PGTXL Company, L.P.).

• · · • · · • · * «··· · · ·· ·

Další možností jak převést vodou obtížně rozpustný docetaxel do roztoku pro nitrožilní aplikaci je jeho rozpuštění v rostlinném oleji, naředění vodou a začlenění do liposomů, nebo asociace s nosiči, jako jsou cyklodextriny či polycthylcnglykoly (EP0667771, Avcntis Pharma).

Tukovou emulzi s fosfolipidy a emulgujícím proteinem, využitelnou rovněž pro začlenění docetaxelu do emulze liposomů, předkládá i EP 1585504 (Azaya Therapeutics. lne.). EP 1305006 (Pharmasol G.m.b.H.) popisuje emulze typu oleje ve vodě i vody v oleji, neobsahující organická rozpouštědla, využitelné pro formování docetaxelu do injikovatelného roztoku. Další prostředky ve formě tukové emulze předkládá patentová přihláška WO 2005065676 (Otsuka Pharma Factory lne.). Jiná přihláška vynálezu téhož přihlašovatele předkládá prostředek obsahující docetaxel v roztoku ethanolu a polyethylenglykolu, který se dále mísí s infúzním roztokem (JP 2005225818).

Problémem převedení obecně vodou obtížně rozpustných látek (včetně docetaxelu) do roztoku se zabývá i EP 1510206 (Novagali Pharma S.A.), předkládající bezvodé olejové prostředky, které samovolně vytvářejí nanoemulze. Kromě aktivního činidla obsahují vitamin E. pomocné rozpouštědlo a povrchově aktivní látku; popřípadě i druhou biologicky aktivní sloučeninu. Jiné řešení pro látky s nízkou rozpustností ve vodě je popsáno v EP 1246608 (ImaRx Therapeutics, lne.). Nárokovaný injikovatelný prostředek obsahuje kromě aktivní sloučeniny polyvinylpyrrolidon, mastnou kyselinu a povrchově aktivní látku,

EP 156 0577 (Bristol-Myers Squibb Company) předkládá deriváty docetaxelu obsahující atom síry, které jsou do prostředků pro nitrožilní aplikaci formovány za použití ethanolu, polyoxyethylovaného ricinového oleje a směsi antioxidantů.

Dosud jediné registrované léčivo s obsahem docetaxelu, Taxotere^R, je popsáno v EP 0522936 (Aventis Pharma). Farmaceutický prostředek tvoří roztok docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů, esterů polyoxyethylenglykolů, nebo esterů polyethylenglykolu a hydrogenovaného ricinového oleje) s malým množstvím ethanolu. Tento matečný roztok se pro aplikaci následně ředí fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Vzniklý infúzní roztok vykazuje bez přítomnosti ethanolu fyzikální stálost v řádu několika měsíců. Tentýž roztok s ethanolem (jehož obsah se pohybuje od méně než 0,01 ml/1 do 0,05 ml/1) vykazuje stálost od 8 do 45 hodin (viz EP0522936, Aventis).

I · · · • · · • · · • · · • · · ··· ♦· • · · · • · • · · ·♦

Obdobný injikovatelný roztok nárokuje i další patent firmy Aventis Pharma (EP 0671912), týkající se taxanových sloučenin včetně docetaxelu. Farmaceutický prostředek se skládá z roztoku docetaxelu v povrchově aktivním činidle (zvoleném z polysorbátů či esterů polyoxyethylenglykolu a glyceridů mastných kyselin) s malým množstvím ethanolu a z ředící přísady. Ta je tvořena organickou sloučeninou o molekulové hmotnosti menší než 200, nebo minerální solí a brání tvorbě gelové fáze po smísení výše zmíněného roztoku s vodným roztokem.

Jiné uspořádání bylo navrženo pro formulování nitrožilně aplikovaných farmaceutických prostředků, obsahujících taxanové deriváty s atomem síry. EP 1558241 (Bristol-Myers Squibb) předkládá řešení, spočívající v použití dvou zásobníků, z nichž jeden obsahuje aktivní sloučeninu v rozpouštědle za přítomnosti pufru a druhý zásobník obsahuje pomocné rozpouštědlo v přítomnosti pufru. Obsahy obou zásobníků se smísí před aplikací prostředku. Takové prostředky vykazují zvýšenou stálost během skladování i následného naředění vodou, neboť v nich nedochází k degradaci taxanového derivátu účinkem peroxidovýeh nečistot z polyoxyethylovaného ricinového oleje jako pomocného rozpouštědla.

Upřednostňované složení prostředku podle výše zmíněného vynálezu zahrnuje 0,001 až 20 mg/ml aktivní složky a 5 % až 95 % (objem/objem) ethanolu ve vodném roztoku tartarátového pufru v prvním zásobníku a 1 % až 95 % (objem/objem) polyoxyethylovaného ricinového oleje ve vodném roztoku tartarátového pufru ve druhém zásobníku.

Roztok farmaceutického prostředku o přijatelné stálosti a rozpustnosti lze podle zmíněného patentu připravit jednoduše za použití 75% roztoku ethanolu v pufru. Pro aplikaci pacientům se však vzhledem k vysokému obsahu ethanolu musí ředit fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy. Tento postup vyvolává srážení, které se odstraňuje přidáním pomocného rozpouštědla, s výhodou polyoxyethylovaného ricinového oleje. Stálost injekčního roztoku, obsahujícího takovc pomocné rozpouštědlo, je pak mnohem nižší než v jeho nepřítomnosti.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že koncentrát obsahující docetaxel, rozpuštěný v polysorbátů a ethanolu za přídavku citrátového či jiného fyziologicky přijatelného pufru, vykazuje neobyčejně vysokou chemickou a fyzikální stálost. Zjištěná chemická stálost v řádu několika let nebyla zatím u podobných farmaceutických prostředků popsána. Při paralelním testování v • · • · ·· ♦« • · ♦ · • · · • · · • · · · · • · · • · · ·· ·· • · ·· ·· « · ··· · časovém intervalu do 6 až 12 dnů převýšila chemická stálost koncentrátu s obsahem docetaxelu desetinásobně až patnáetinásobně chemickou stálost komerčně dostupného prostředku Taxoteru Aventis-Pharma. Vysoká stálost byla potvrzena i u premixu, získaného naředěním koncentrátu kosolventem (pomocným rozpouštědlem). Koncentrát lze s výhodou dlouhodobě skladovat v rámci komerčních účelů a i po dlouhé skladovací periodě poskytne po přídavku kosolventu a po obvyklém naředění. prováděném rutinně zdravotnickým personálem, stálý infúzní roztok.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující koncentrát, který sestává z:

a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,

b) vhodného rozpouštědla,

c) povrchově aktivní látky a

d) farmaceuticky přijatelného množství pufru; a popřípadě kosolvent, sestávající z:

e) vodného roztoku farmaceuticky účinného množství povrchově aktivní látky a případně i

f) vhodného organického rozpouštědla a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.

Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu skutečnost, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je rovněž skutečnost, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.

·« ·· ·· ·· ··

Vhodným rozpouštědlem pro farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je ethanol, použitelné jsou i jeho směsi s 2-propanolem nebo 2-propanol samotný. Vhodnou povrchově aktivní látkou je podle vynálezu polysorbát 80.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že vhodným pufrem je citrátový, vinanový nebo laktátový pufr, nebo jeho kombinace s minerální kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou Či jejím vodným roztokem.

Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'¹ dihydrátu citranu troj sodného, a popřípadě kosolvent, obsahující

e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.

Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu, který obsahuje koncentrát sestávající z:

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l’¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l·¹ dihydrátu citranu trojsodncho, a popřípadě kosolvent, obsahující

e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • ·« • · • · případně i

Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, jehož podstata spočívá v tom. že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru.

Význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je skutečnost, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání, a to vodným roztokem pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.

Dále je význakem farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu skutečnost, že rozpouštědlem je ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, povrchově aktivní látkou je polysorbát 80 a pufrem je citrátový, vinanový nebo laktátový pufr.

Předmětem předloženého vynálezu je dále farmaceutický prostředek obsahující koncentrát, sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40.0 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) a

d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0.17 až 1,40 mmol.l·¹ dihydrátu citranu trojsodného.

Výhodným provedením je farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahující koncentrát, sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) a

d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l·¹ dihydrátu citranu ·· ·· • · • ·· · » · · ·

I · · · ·· ·· troj sodného.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícím z rozpouštědla, jímž jc ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, polysorbátu 80 a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku téhož rozpouštědla, polysorbátu 80 a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání. Úprava do formy vhodné k podávání spočívá v naředění, s výhodou v poměru 1 až 2 dílů premixu na 25 dílů infuze sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z. rozpouštědla, jímž je ethanol, 2-propanol nebo jejich směs, polysorbátu 80 a pufru, k získaní koncentrátu. Ten se poté do formy vhodné pro podávání upraví naředěním sterilním vodným roztokem pro infuze, tvořeným 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy. S ohledem na koncentraci taxanového derivátu se poměr ředění výhodně pohybuje v rozmezí 1 dílu koncentrátu na 19 až 90 dílů infuze.

Význakem způsobu výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.

Předmětem předloženého vynálezu je také použití farmaceutického prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.

Předmětem předloženého vynálezu je dále souprava pro inhibování růstu tumorů, která zahrnuje koncentrát, sestávající z taxanového derivátu docetaxelu. vhodného rozpouštědla, povrchově aktivní látky a farmaceuticky přijatelného množství pufru, a kosolvent. obsahující farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky, vhodné rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky účinné množství pufru, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k vytvoření premixu, jež se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.

• · ·· ♦· • · * • · • 4 • · · •··· ♦♦ ·♦ • ·· • ··· • · « I · · · ·· ··

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se připravuje tak. že se koncentrát a kosolvent smísí před podáváním k vytvoření premixu (základního roztoku), který se poté pro přípravu formy vhodné pro podávání ředí fyziologickým roztokem (0,9% vodný roztok NaCl) nebo 5% vodným roztokem glukózy bezprostředně před nitrožilní aplikací.

Ve výhodném provedení je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje koncentrát docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru. Pro přípravu formy vhodné pro podávání je bezprostředně před podáním naředěn předepsaným množstvím sterilního vodného roztoku pro infuze, tj. 0,9% vodným roztokem NaCl nebo 5% vodným roztokem glukózy.

Prostředek podle předloženého vynálezu poskytuje výhodný způsob pro podávání aktivní sloučeniny docetaxelu za uchování její rozpustnosti a významného zvýšení chemické stálosti sloučeniny během doby skladování i fyzikální stálosti připravených koncentrovaných roztoků i premixu.

Docetaxel je sloučenina stabilizující buněčné mikrotubuly a jako taková může být použita k léčbě různých typů rakovinných onemocnění nebo jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk. Prostředek podle vynálezu je zvláště vhodný pro použití k výrobě léčiva určeného k léčbě pacientů, trpících rakovinovým nebo jiným hyperproliferativním buněčným onemocněním. Tak jak je zde použitý, zahrnuje výraz rakovinové onemocnění, ne však výlučně, karcinomy měkkých a tvrdých tkání a karcinomy týkající se krve. Výraz rakovinové onemocnění se vztahuje k onemocněním pokožky, tkání, orgánů, kostí, chrupavek, krve a cév. Výraz rakovinové onemocnění dále zahrnuje primární i metastázující typy rakovinného bujení.

Prostředek podle vynálezu je s výhodou poskytován ve formě jednotek dávkování v uzavřených lahvičkách, s výhodou ve skleněných lahvičkách .

Jako rozpouštědlo je v prostředku podle předkládaného vynálezu s výhodou použit ethanol, který je nejlepším biokompatibilmm rozpouštědlem pro převedení docetaxelu i dalších účinných látek ze skupiny taxanů do roztoku. Kromě ethanolu lze použít i 2-propanol nebo směs ethanolu s 2- propanolem.

• · ·« • · · • · ♦ · • · · ··♦« ·♦ ·· · ♦ • · • · ··· *··· ·· « · • ··· • v · • · ·

Koncentrace docetaxelu v nárokovaném prostředku je s výhodou 40 mg na jeden ml koncentrátu u formulací využívajících kosolvent. lato koncentrace umožňuje přípravu premixu s obsahem 10 mg docetaxelu na 1 ml. Premix je pak v potřebném množství (obvykle v poměru 1 až 2 dílů premixu na 25 dílů infuze) naředěn vodným roztokem pro infuze a parenterálně aplikován v průběhu jedné hodiny.

Jako povrchově aktivní látka je v prostředku podle vynálezu použit polysorbát 80, neiontová povrchově aktivní, emulgační látka. Je derivátem sorbitolu; chemicky se jedná o monooleát polyoxyethylen (20) sorbitanu.

Tato povrchově aktivní látka byla vybrána z důvodu dobré rozpouštěcí kapacity pro docetaxel a schopnosti udržet tuto látku ve vodném roztoku po delší dobu, aniž by došlo k jejímu srážení. Farmaceutické prostředky s obsahem polysorbátu 80 se jeví jako výhodnější pro parenterální podání než prostředky s obsahem ethoxylovaného ricinového oleje s ohledem na odlišné farmakokinetické chování polysorbátu 80. Tato sloučenina jc mnohem rychleji eliminována z plasmy pacientů hydrolýzou za účasti karboxylesterázy (viz Clin. Pharmakokinetics 2003,42(7), 665-685).

Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 až 96 % hmotnostních a s výhodou od 48 do 58 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti koncentrátu. V kosolventu pak obsahuje množství 5 až 35 % hmotnostních a s výhodou od 16 do 20 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kosolventu. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání (v infúzním roztoku) tak připadá 11 až 50 mg polysorbátu 80 a s výhodou 24 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace polysorbátu vc formě vhodné pro podávání 3,5 % hmotnostního, obvykle se však pohybuje v rozmezí od 0,2 % hmotnostního do 1,6 % hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infúzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.

Ve výhodném provedení, nezahrnujícím kosolvent, prostředek podle vynálezu obsahuje v koncentrátu polysorbát 80 v množství 30 do 96 % hmotnostních s výhodou pak 60 až 70% hmotnostních vzhledem ke hmotnosti prostředku. Na jeden miligram docetaxelu ve formě vhodné pro podávání tak připadá 12 až 39 mg polysorbátu 80 a s výhodou 20 až 30 mg. Po přípravě premixu a jeho zředění činí nejvyšší koncentrace polysorbátu 80 ve formě vhodné pro podávání 2,8 % hmotnostního; obvykle sc však pohybuje v rozmezí od 0,2 do 1,9 % • · ti »· • · · · • · · • · · ♦ • · · ···« ·* ·· ·* « · • ··· • · < 9 9 9 « »· ·· hmotnostního vzhledem ke hmotnosti výsledného infuzního roztoku jako formy vhodné pro podávání.

Nově bylo zjištěno, že pro dosažení optimální stálosti prostředku musí koncentrát obsahovat farmaceuticky přijatelný pufr s převahou kyselé složky. Upřednostňovaným pufrem je citrátový pufr, připravený za použití nadbytku kyseliny citrónové. Takový pufr s výhodou zahrnuje 990 mg až 5300 mg monohydrátu kyseliny citrónové a 5 mg až 40 mg dihydrátu citranu trojsodného na 100 ml roztoku. Mezi další fyziologicky přijatelné pufry, které lze použít, patří vinanový pufr a laktátový pufr.

Chemická stálost koncentrátu předkládaného prostředku značně závisí na hodnotě pH i na velikosti podílu vodné složky. Požadované hodnoty pH lze v koncentrátu dosáhnout přidáním vhodného pufru, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou Či jejím vodným roztokem. Velikost přídavku se vypočte na základě znalosti zastoupení volných kyselin a baží v polysorbátu 80 a požadovaného konečného obsahu vody.

Upřednostňovaný prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje koncentrát sestávající z

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'¹ monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l’¹ dihydrátu citranu trojsodného;

a popřípadě kosolvent, sestávající z

e) povrchově aktivní látky v množství od 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

f) 1 % až 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky účinného množství pufru.

Výhodné provedení prostředku podle předkládaného vynálezu představuje pouze koncentrát, sestávající z:

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 56 % (hmotnost/hmotnost), • · ·· ·· • * » '· »· * ··· • · · • · ·

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96% (hmotnost/hmotnost), a

d) množství od 1 % do 26 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l'¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'¹ dihydrátu citranu troj sodného.

Zvláště upřednostňovaná složení předkládaného farmaceutického prostředku jsou podrobně uvedena v Tabulce I.

Následující příklady provedení vynálezu jsou uváděny k jeho ozřejmění, aniž by ho měly jakýmkoliv způsobem omezovat.

Popis obrázků na výkresech

Obrázky 1 A až ID znázorňují graf časové závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 1.

Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot (symbol ) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol · pro 10-oxo-docetaxel jako nečistotu 1 a A pro 7-cpidocetaxcl jako nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.

Obrázek 1A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;

Obrázek 1B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;

Obrázek 1C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a

Obrázek ID znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.

Obrázky 2A až 2D graf časové závislosti obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, ve vzorku koncentrátu farmaceutického prostředku o složení podle příkladu 2. Na ose y jc vyneseno množství celkových nečistot (symbol ) a množství dvou zvolených nečistot se sklonem k nejrychlejšímu nárůstu (symbol · pro 10-oxo-docetaxel jako nečistotu 1 a A pro

7-cpidocctaxcl jako nečistotu 2) v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.

Obrázek 2A znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 25 °C;

Obrázek 2B znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 40 °C;

Obrázek 2C znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 55 °C; a • 9 ··

Obrázek 2D znázorňuje výše uvedenou závislost při teplotě 70 °C.

Obrázek 3 znázorňuje srovnání chemické stálosti prostředku podle předkládaného vynálezu o složení podle tabulky IV a komerčně dostupného prostředku Taxotere® na základě měření obsahu nečistot, vzniklých rozpadem docetaxelu, v závislosti na čase. Na ose y je vyneseno množství celkových nečistot v % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti vzorku. Na ose x je vynesen čas v hodinách.

Příklady provedení vynálezu

Chemická stálost prostředku

Chemická stálost prostředku podle předkládaného vynálezu byla testována v jeho koncentrátu. Při různých teplotách byla měřena procentní množství sumy nečistot a dvou vybraných hlavních nečistot se sklonem k největšímu nárůstu, vznikajících rozkladem docetaxelu, v závislosti na čase. Nárokovaný prostředek, jehož složení jsou uvedena v tabulce č. I, byl vystaven teplotám 25, 40, 55 a 70 ⁰ C po dobu 120 hodin. Procentní nárůsty sumy nečistot i jednotlivě dvou hlavních nečistot ve vzorcích byly stanoveny pomocí HPLC, viz obr. č. 1Λ až ID. 2Λ až 2D a tabulky č. II a III.

Chemická stálost nárokovaného prostředku byla rovněž srovnána s chemickou stálostí dvou nezávislých, paralelně testovaných šarží přípravku Taxotere, komerčně dostupného od firmy Avcntis-Pharma (viz obr. 3). Prostředek podle předkládaného vynálezu o složení, uvedených v tabulce IV, vykázal při teplotě 40 ^CC v časovém rozmezí od 0 do nejvýše 310 hodin lOx až 15x vyšší chemickou stálost než Taxotere. Na čase závislé procentní nárůsty sumy 10-oxodocetaxelu a 7-epidocetaxelu, vzniklých rozkladem docetaxelu, jsou uvedeny v tabulce V. Nárůsty byly vyhodnoceny i metodami matematické regresní analýzy umožňujícími extrapolaci ke stanovení časové periody pro dosažení stanovené limitní koncentrace nečistot. Testovaná složení prostředku podle vynálezu vykazují v závislosti na čase mimořádně nízké nárůsty nečistot; matematická extrapolace na laboratorní teplotu potvrdila vysokou míru jejich stability, překračující dobu tri let. Tato stálost je přičítána novému složení prostředku, které kromě taxanového derivátu zahrnuje současně ethanol, polysorbát a vodný roztok pufru. Obdobné výsledky, získané za použití alternativních rozpouštědel, zde nejsou uvedeny.

·« • · · • · · • · * ♦ « ···· 99 » ·«

9 9 ·

· 9 ·

··· «··· • t *·

9 9 • · ··*

9 9 · • · · <9 • t ··

Fyzikální stálost premixu prostředku podle předkládaného vynálezu, vymezená vznikem zákalu (precipitace docetaxelu), činila nejméně 2 hodiny od přípravy premixu (údaje nejsou uvedeny).

Tabulka I

Složení prostředku podle příkladů 1 a 2

Složení prostředku	podle příkladu 1	podle příkladu 2
Název složky	koncentrát:	kosolvent:	koncentrát:	kosolvent:
	v mg/ml	v g/100 ml	v mg/ml	v g/100 ml
Docetaxel	42,68'		42,68
Etanol abs.	300,0	2,71	380,0
Polysorbát 80	570,0	15,67	465,0	19,17
Pufr	80,0		100,0
Čištěná voda		do 100 ml		do 100 ml

Poznámky 'Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu. ²Složení pufru:

²Složení pufru:

1. Monohydrát kyseliny citrónové......... 1300mg

2. Dihydrát citranu trojsodného...............40mg

3. Čištěná voda...............................dolOOml

Příklad 1

Příprava koncentrátu

Do baňky se naváží 852,8 mg docetaxelu a 6.0 g absolutního elanolu a směs se protřepává až do úplného rozpuštění substance. K roztoku se pak přidá 11,4 g polysorbátu 80 a směs se opět důkladně promíchá.

• · · ♦ • · · · • ♦ · • · · · · · • 9 99 · ·

99 * » • 9 9 9 ♦ • · · · • 9 9 9

99

Dále se připraví vodný roztok pufru, tvořený monohydrátem kyseliny citrónové a dihydrátem citranu trojsodného o koncentraci 62 mmol.l'¹ kyseliny a 1,4 mmol.l'¹ soli. Do baňky s docetaxelovým roztokem v etanolu a polysorbátu 80 se přidá 1,6 g toto pufru a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku. Takto připravený koncentrát má koncentraci 40 mg docetaxelu v jednom mililitru roztoku.

Z připraveného koncentrátu se odebere vzorek, v němž se HPLC analýzou stanoví profil nečistot, 10 ml se odebere na přípravu premixu a zbytek se rozdělí do čtyř dobře uzavřených kontejnerů, skladovaných při teplotách 25, 40, 55 a 70 °C. V intervalu 24, 48, 96 a 120 hodin se z každého kontejneru odebere vzorek a stanoví se v něm procentní podíl nečistot. Výsledky pro sumu nečistot a dvě vybrané nečistoty jsou přehledně uvedeny v Tabulce II a na Obr. 1A až ID.

Tabulka II: Chemická stálost koncentrátu prostředku podle příkladu 1, vyjádřená v % hmotn. nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku

Čas Nečistota^\jjC	0 hodin	24 hodin	48 hodin
	25	40	55	70	25	40	55	70
10-oxo-docetaxel	0,084	0,082	0,088	0,108	0,253	0,086	0,094	0,128	0.352
7-epidocetaxel	0,106	0,106	0,109	0,124	0,269	0,107	0,110	0,141	0,431
Suma nečistot	0,504	0,504	0,511	0,549	0,886	0,509	0,521	0,587	1,244

Čas Nečistota	96 hodin	120 hodin
25	40	55	70	25	40	55	70
10-oxo-docetaxel	0,086	0,108	0,201	0,389	0,088	0,118	0,214	0,436
7-epidocetaxel	0,107	0,116	0,180	0,803	0,108	0,124	0,204	1,061
Suma nečistot	0,512	0,535	0,699	1,975	0,514	0,559	0,744	2,366

Příprava kosolventu

Dále se připraví roztok kosolventu: do čisté baňky se naváží 2,71 g absolutního ethanolu, 15,67 g polysorbátu 80 a směs se doplní čištěnou vodou do 100 ml. Následně se míchá až do vzniku homogenního roztoku.

• · • ♦ · · · • · · · • · · · ·· ·· • · • · ···· • · • · • · · • · • · • · · ·· · · • · • · • · • · · · · · ·

Příprava premixu

Premix se připraví důkladným promícháním 10 ml koncentrátu a 30 ml kosolventu. Takto připravený premix má koncentraci 10 mg docetaxelu v 1 ml roztoku.

Příklad 2

Při práci se postupuje identickým způsobem jako v příkladu 1, jen stím rozdílem, že při přípravě koncentrátu se použije 7,6 g absolutního ethanolu, 9,3 g polysorbátu 80 a 2,0 g pufru se stejným složením jako v příkladu 1. Kosolvent je v tomto případě tvořen 19,17% (hmotnost/hmotnost) roztokem polysorbátu 80.

Výsledky týkající se chemické stálosti, dané procentním zastoupením sumy nečistot a dvou vybraných nečistot v testovaných vzorcích, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce III a na Obr. 2A až 2D.

Tabulka III: Chemická stálost prostředku podle příkladu 2, vyjádřená v % hmotn. nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku

Čas Nečistota\^	0 hodin	24 hodin	48 hodin
	25	40	55	70	25	40	55	70
10-oxo-docetaxel	0,082	0,085	0,086	0,103	0,242	0,085	0,091	0,120	0,364
7-epidocetaxel	0,109	0,108	0,110	0,122	0,255	0,109	0,112	0,136	0,437
Suma nečistot	0,501	0,504	0,514	0,536	0,900	0,505	0,520	0,590	1,254

^\Čas Nečistota '''VY	96 hodin	120 hodin
25	40	55	70	25	40	55	70
10-oxo-docetaxel	0,086	0,106	0,155	0,390	0,086	0,111	0,181	0,441
7-epidocetaxel	0,109	0,116	0,176	0,759	0,111	0,121	0,210	1,006
Suma nečistot	0,510	0,529	0,685	1,965	0,511	0,548	0,730	2,303

Výsledky, týkající se srovnání chemické stálosti prostředku podle vynálezu a komerčně dostupného přípravku Taxotere, jsou souhrnně uvedeny v Tabulce V a na Obr. 3. Při stanovení se postupuje shodným způsobem jako v příkladu 1; použitá složení testovaného prostředku jsou uvedena v Tabulce IV.

Tabulka IV: Složení prostředku pro měření chemické stálosti ve srovnání s komerčně dostupným přípravkem

Název složky	obsah složky [mg/ml koncentrátu]
složení 1	složení 2	složení 3	složení 4	složení 5
Docetaxel*	42,67	42,86	43,05	42,76	40,02
Ethanol abs.	300,18	300,27	380,14	299,98	300,12
Polysorbát 80	557,73	556,73	477,06	561,14	557,23
Pufr²	79,63	80,75	78,73	80,90	82,24
Celkem	980,21	980,61	978,98	984,78	979,61

Odpovídá 40 mg bezvodého docetaxelu na 1 g koncentrátu ²Složení pufru:

4. Monohydrát kyseliny citrónové......... 1300mg

5. Dihy drát citranu troj sodného...............40mg

6. Čištěná voda...............................do lOOml • · • ·

Tabulka V: Srovnání chemické stálosti prostředků podle Tabulky IV a prostředku Taxotere, vyjádřená v % hmotn. sumy nečistot vzhledem ke hmotnosti vzorku

složení 1	složení 2	složení 3	složení 4
čas (h)	suma nečistot (%)	čas (h)	suma nečistot (%)	čas (h)	suma nečistot (%)	čas (h)	suma nečistot (%)
0	0,55	0	0,54	0	0,55	0	0,55
24	0,56	48	0,57	96	0,57	73	0,55
48	0,57	120	0,59	168	0,6	120	0,55
98	0,59	168	0,61	335	0,65	232	0,6
-	-	216	0,63	-	-	310	0,6

složení 5*	Taxotere 1	Taxotere 2
čas (h)	suma nečistot (%)	čas (h)	suma nečistot (%)	čas (h)	suma nečistot (%)
0	0,36	0	1.02	0	0,35
87	0,36	48	1,13	73	0,52
118	0,37	120	1.22	120	0,65
142	0,37	168	1,48	232	0,83
166	0,38	216	1,86	310	1,08

*složení obsahující anhydrid docetaxelu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se t í m, že obsahuje koncentrát sestávající z:

a) farmaceuticky účinného množství docetaxelu,

b) vhodného rozpouštědla,

c) povrchově aktivní látky a

d) farmaceuticky přijatelného množství pufru; a popřípadě kosolvent, obsahující:

e) vodný roztok farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky a popřípadě i

í) vhodné organické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky přijatelné množství pufru.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že obsahuje premix, který sestává ze směsi koncentrátu a kosolventu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje premix upravený do formy vhodné pro podávání.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje premix, který je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že vhodné rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny, zahrnující ethanol, 2-propanol a jejich směsi.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, v y z n a ě uj í c í se t í m, že vhodným rozpouštědlem je ethanol.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že vhodnou povrchově aktivní látkou je polysorbát 80.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a ě u j í c í se t í m, že vhodným pufrem je farmaceuticky přijatelný pufr nebo jeho kombinace s minerální kyselinou.

« ♦ • * · · · • · · ··· • · · · · · • · · · · « · * * · · · ·
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že vhodným pufrem je citrátový pufr, vinanový nebo laktátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že zvlášť vhodným pufrem je citrátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje koncentrát sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.l¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1.40 mmol.l'¹ dihydrátu citranu trojsodného;

a popřípadě kosolvent, obsahující

e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

1) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje koncentrát sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15 do 85 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 48 % do 58 % (hmotnost/hmotnost), a

d) od 1 % do 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmol.r¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.l'¹ dihydrátu citranu trojsodného;

«· · · • · · « • · · • · · ♦ • · · • · ·· · · ·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·· a popřípadě kosolvent, obsahující

e) povrchově aktivní látku v množství 5 % do 35 % (hmotnost/hmotnost), a případně i

f) od 1 % do 10 % (hmotnost/hmotnost) absolutního ethanolu a/nebo farmaceuticky přijatelného množství pufru.
13. Farmaceutický prostředek s obsahem taxanového derivátu, vyznačující se t í m, že obsahuje koncentrát, sestávající z farmaceuticky účinného množství docetaxelu ve směsi rozpouštědla, povrchově aktivní látky a pufru.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13,vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát upravený do formy vhodné pro podávání.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tí m, že koncentrát je do formy vhodné pro podávání upraven přídavkem vodného roztoku pro infuze, zvoleným z množiny 0,9% vodného roztoku NaCl a 5% vodného roztoku glukózy.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13,vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny, zahrnující ethanol, 2-propanol a jejich směsi.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m, že vhodným rozpouštědlem je ethanol.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 13,vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polysorbát 80.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že vhodným pufrem je farmaceuticky přijatelný pufr nebo jeho kombinace s minerální kyselinou.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že vhodným pufrem je citrátový, vinanový nebo laktátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že zvlášť vhodným pufrem je citrátový pufr, nebo jeho kombinace s kyselinou chlorovodíkovou či jejím vodným roztokem.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 13,vyznačuj ící se t í m, že obsahuje koncentrát, sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnosl/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 30 % do 96 % (hmotnost/hmotnost) a

d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmold'¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.ť¹ dihydrátu citranu troj sodného.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 13,vyznačující se tím, že obsahuje koncentrát, sestávající z:

a) docetaxelu či jeho hydrátu v takovém množství, které odpovídá množství bezvodého docetaxelu od 15,0 do 40,0 mg/ml koncentrátu,

b) absolutního ethanolu v množství od 3 % do 57 % (hmotnost/hmotnost),

c) povrchově aktivní látky v množství od 60 % do 70 % (hmotnost/hmotnost) a

d) 1 % až 25 % (hmotnost/hmotnost) pufru o koncentraci 47 až 250 mmold¹monohydrátu kyseliny citrónové a 0,17 až 1,40 mmol.ť¹ dihydrátu citranu troj sodného.
24. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se taxanový derivát docetaxel v roztoku sestávajícím z rozpouštědla, polysorbátu 80 a pufru smísí s roztokem, sestávajícím z vodného roztoku rozpouštědla, polysorbátu 80 a popřípadě pufru, k přípravě premixu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
25. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 24, vyznačující se t í m, že rozpouštědlo je zvoleno z ethanolu, 2-propanolu nebo jejich kombinací.
26. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 25, vyznačující setí m, že vhodným rozpouštědlem je ethanol.

• * • · · · • · a ··
27. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 13 až 15, vyznačující se t í m, že se taxanový derivát docetaxel uvede do roztoku, sestávajícího z rozpouštědla, polysorbátu 80 a pufru, k získaní koncentrátu, který se poté upraví do formy vhodné pro podávání.
28. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 27, vyznačující se t i m, že rozpouštědlo je zvoleno z ethanolu, 2-propanolu nebo jejich kombinací.
29. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 27, vyznačující se ti m, že vhodným rozpouštědlem je ethanol.
30. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 24 nebo 27, vyznačující s e t i m, že prostředek se upraví do formy vhodné pro nitrožilní podávání.
31. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 13 pro přípravu léčiva ve formě vhodné k nitrožilnímu podávání pro léčení různých typů rakovinných onemocnění a jiných onemocnění, projevujících se abnormální proliferací buněk.
32. Souprava pro inhibování růstu tumorů, vyznačující se t i m, že zahrnuje koncentrát sestávající z taxanového derivátu docetaxelu, vhodného rozpouštědla, povrchově aktivní látky a farmaceuticky přijatelného množství pufru a kosolvent, obsahující farmaceuticky účinné množství povrchově aktivní látky, vhodné rozpouštědlo a popřípadě i farmaceuticky přijatelné množství pufru, přičemž koncentrát a kosolvent jsou určeny pro použití v kombinaci k vytvoření premixu, jež se ředí před podáním pacientovi sterilním vodným roztokem pro infuze.