JP5552438B2 - ドセタキセルを含有する単一液状の安定した薬剤学的組成物 - Google Patents
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Description
第1に難溶性のドセタキセルを溶解させるべきで、
第2にドセタキセルが溶解した組成物の安全性が確保されなければならず、
第3に灌流液に希釈時に優れた希釈安全性を持たなければならない。
1)無水エタノールにドセタキセルを溶解させた後、pH調節剤を添加して完全に溶解させる。
2)可溶化剤を溶液に徐々に添加しながら、均一な溶液になるまで混合、撹はんする。
3)滅菌ろ過後、グラスバイアルに充填する。
下記[表1]のような組成と含量をもってドセタキセル(無水物として) 200mgを無水エタノールに完全に溶解させ酸を追加で添加して溶かした後、この溶液に界面活性剤を徐々に加えながら均一な液になるまで混合、撹はんした。最終溶液を0.22umフィルターを使ってろ過した後、グラスバイアルに充填してドセタキセル単一液状の注射剤を製造して各々実施例1乃至実施例8とした。
下記[表 2]のような組成と含量でドセタキセル製剤を製造し、各々比較例1乃至比較例9でした。特に、比較例2は市販品のTaxotere(登録商標) 原液に該当するもので、大韓民国登録特許公報第136722号に記載されたごとく、ドセタキセルを無水エタノールに溶解させた後、ポリソルベート80を入れ、2時間30℃回転エバポレーターによって無水エタノールを蒸発して製造した。
前記実施例1および2と比較例1で製造されたドセタキセル注射剤の界面活性剤の影響による安全性は室温、加速(40度75% RH)で比較評価した。製造された溶液の含量および柔軟物質は、次のようなHPLCシステムを使って分析した。
1)移動相− 0.02M sodium acetate buffer(pH4.5で調節):アセトニトリル= 60:40
2)コラム− Hypersil MOS 15cm× 4.6 mm、5 um、C8または、これと同じコラム
3)波長− 230 nm
4)流速− 1.0 mL/min
5)注入量− 20 uL
前記実施例1,3および4と比較例2ないし比較例6の組成物からドセタキセル注射用製剤の溶媒のエタノール含有の有無による影響を評価した。
前記実験例1と同じ方法で測定し表4に示した。
前記実施例1、5ないし8、比較例2、7ないし9に対し実験例1と同じ方法でドセタキセル注射用製剤の溶媒の安定化に及ぼす影響を比較評価した。
ドセタキセルを液状注射剤の市販品のTaxotere(登録商標)は(本発明の比較例2と同じ)、人体投与時には注射用水中の13%(w/w)エタノール希釈液で1次希釈した後、最終的には0.9%生理食塩水や5%グルコース液に希釈してドセタキセルとして0.74 mg/mLの濃度以下に作った後、4時間以内に1時間点滴注射をするように用法容量が設定されている。したがって、本発明の製剤もまた、生理食塩水希釈後最小4時間で沈澱が生成されたり析出されるなどの問題発生なしに4時間以上の安全性が確保されなければならない。
本実験では、加速保管時に製剤の安全性が確保された本発明の各実施例の製剤を対象として対照薬のTaxotere(登録商標)(比較例2)、比較例3ないし比較例6と比較安全性評価を進行して表6に示した。希釈時、混合度の評価はとても良い(5)、良い(4)、普通(3)、悪い(2)、とても悪い(1)に決めた。「とても良い」は希釈時30秒以内に均一に混ざる時、「良い」は60秒以内、「普通」は2分以内、「悪い」は3分から5分以内、「とても悪い」は5分以上がかかる時にて定義した。
希釈安定性‐混合度
本実験もやはり加速保管時に製剤の安全性が確保された製剤を対象に対照薬のTaxotere(登録商標) (比較例2)と比較安全性評価を進行して表7に示した。最終投与組成物の沈澱生成の程度は析出された量により「とても多い(5)」、「多い(4)」、「普通(3)」、「少ない(2)」、「とても少ない(1)」「ない」、または「ほとんどない(0)」の6段階に区分して測定した。
希釈安定性‐沈澱生成
本実験もやはり、加速保管時に製剤の安全性が確保されていた製剤を対象として、対照薬のTaxotere(登録商標)(比較例2)と比較安全性評価を進行して表8に示した。時間にともなう含量の変化をHPLCで分析した。
希釈安定性‐含量
Claims (2)
- (A)ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
(B)ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体の中で選択される界面活性剤、
(C)前記(A)を溶解させるための溶媒として、ポリエチレングリコールを含有せず、100〜800mg/mlの濃度範囲の無水エタノールからなる溶媒、および
(D)クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、酢酸、タルタル酸、
シュウ酸及び燐酸の中から選ばれたpH調節剤(但し、酸緩衝液を除く)から構成され、そして、
pHが3〜5である、単一液状のドセタキセル含有注射用の薬剤学的組成物。 - 前記pH調節剤がクエン酸である、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
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