CN105395540A - 一种多西他赛注射液及其制备方法 - Google Patents

一种多西他赛注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105395540A
CN105395540A CN201510866867.XA CN201510866867A CN105395540A CN 105395540 A CN105395540 A CN 105395540A CN 201510866867 A CN201510866867 A CN 201510866867A CN 105395540 A CN105395540 A CN 105395540A
Authority
CN
China
Prior art keywords
docetaxel
injection
docetaxel injection
add
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510866867.XA
Other languages
English (en)
Inventor
熊景辉
刘俊
管涛
柳旭
曹俊
沈立姿
林方育
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hainan General Kang Li Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510866867.XA priority Critical patent/CN105395540A/zh
Publication of CN105395540A publication Critical patent/CN105395540A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种多西他赛注射液，它由以下成分组成：多西他赛1-2份、溶剂18-25份、表面活性剂20-30份、稳定剂0.3-0.6份、增溶剂40-60份；所述的溶剂为无水乙醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述稳定剂为枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸中的一种或多种；所述增溶剂为聚乙二醇300和/或聚乙二醇400。本发明提供的多西他赛注射液不仅无溶血作用，安全性更好，而且稳定性好，活性成分含量稳定，有关物质和杂质含量低，可在20～40℃的条件下贮存。

Description

一种多西他赛注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及多西他赛注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
多西他赛(Docetaxel或多西他赛)是法国罗纳普朗克·乐安公司开发、已广泛上市的一种紫杉烷类抗癌药物，为白色或近似白色粉状物，分子式为C43H53NO4，相对分子质量为861.9，是由浆果紫杉针叶中提取物经半合成所得的产物。由于多西他赛以t－丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略大于紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度小于0.004g/L)。其作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚，“冻结”微管的组成部分－细胞内骨架的合成，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子(TNT)受体，促使TNI-α1、白介素－1(1L－1)、1L－2、1L－6、α干扰索(INF－a)以及INF－β的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。药动学研究显示，多西他赛在体内的药动学呈现三室模.α、β、γ相半衰期分别为4min、36min、11.1h，起初阶段血药浓度迅速下降，表明药物分布至周边室，而相半衰期很大，则表明药物从外周室相对缓慢的消除；多西他赛经由CYP3A4同功酶代谢。这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制；其1小时静脉滴注100mg/m2，平均Cmax为3.7mg/L，AUC为4.6mg·h/L，全身清除率为21L/(h·m2)，分布容积为113L，血浆蛋白结合率为9.4％～9.7％；多西他赛及其代谢产物主要从粪便排出，经粪便和尿排出的量分别为给药剂量的7.5％和6％，仅有少量以原型排出。
目前多西他赛上市剂型为注射剂，细分为注射液和注射用无菌粉末。多西他赛注射液已在国内上市，注射用多西他赛已在美国获得上市批准。已上市的多西他赛注射液可分为两大类，一类为采用双支包装，一支为多西他赛和吐温80的混合油状溶液，另一支为乙醇的水溶液，作为临床使用时专用溶剂使用；第二类为单只包装的多西他赛注射液，主要成分为多西他赛，辅料为吐温80、乙醇、枸橼酸、聚乙二醇中全部或者部分辅料组成的混合物。注射用多西他赛附带专用溶剂，专用溶剂为乙醇的吐温溶液。
多西他赛注射液对温度敏感，国产多西他赛注射液的贮藏条件为2～8℃，进口多西他赛注射液贮藏温度为2～25℃，已上市多西他赛注射液不能置于高于25℃以上环境中长期保存；另外，已上市多西他赛注射液均使用表面活性剂吐温80，吐温80具有溶血作用，容易引起急性血管内溶血的严重不良反应，甚至会导致患者死亡，吐温80可以干扰P-糖蛋白表达，会与某些药物发生相互作用，因此用药之前需要使用糖皮质激素，如地塞米松。
发明内容
本发明的目的是提供一种多西他赛注射液及其制备方法，使能在更高的温度条件下长期贮存并降低不良反应，从而提高药物的稳定性及安全性。
本发明提供的多西他赛注射液为无色澄明油状液体，它由以下重量份数的成分组成：多西他赛1-2份、溶剂18-25份、表面活性剂20-30份、稳定剂0.3-0.6份、增溶剂40-60份。
其中，所述的溶剂为无水乙醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；优选为无水乙醇与甘油或无水乙醇与1,2-丙二醇的混合溶剂；最优为无水乙醇。
其中，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油EL中的一种或多种；优选为聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和聚氧乙烯醚(40)蓖麻油混合物，最优选为聚氧乙烯蓖麻油EL。
其中，所述稳定剂为枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸中的一种或多种；优选为枸橼酸与酒石酸或枸橼酸与富马酸或枸橼酸与马来酸混合物，最优为枸橼酸。
其中，所述增溶剂为聚乙二醇300和/或聚乙二醇400，优选为聚乙二醇300和聚乙二醇400混合物，最优为聚乙二醇300。
本发明优选的各组成成分的重量份数为：多西他赛1份、溶剂19-21份、表面活性剂25-27份、稳定剂0.35-0.5份、增溶剂45-55份。
本发明可采用常规注射剂的制备方法，优选的制备方法包括以下步骤：将稳定剂加入溶剂中完全溶解，搅拌均匀；加入多西他赛，搅拌至完全溶解；加入表面活性剂，搅拌混合均匀；加入增溶剂，搅拌混合均匀。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供的多西他赛注射液无溶血作用，安全性更好。
2.本发明提供的多西他赛注射液稳定性好，活性成分含量稳定，有关物质和杂质含量低，可在20～40℃的条件下贮存。
具体实施方式
表1是实施例1-6的制剂配方。
表1实施例1-6的制剂配方表
实施例1
制备多西他赛注射液：将10g无水乙醇和8g甘油混合均匀，加入0.2g无水枸橼酸和0.2g酒石酸完全溶解，搅拌均匀；加入多西他赛1g，搅拌至完全溶解；加入15g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和11g聚氧乙烯醚(40)蓖麻油，搅拌混合均匀；加入30g聚乙二醇300和25g聚乙二醇400，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
实施例2
制备多西他赛注射液：将10g无水乙醇和1,2-丙二醇8g混合均匀，加入0.2g无水枸橼酸和0.2g富马酸完全溶解，搅拌均匀；加入1.5g多西他赛，搅拌至完全溶解；加入15g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和11g聚氧乙烯蓖麻油EL，搅拌混合均匀；加入30g聚乙二醇300和25g聚乙二醇400，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
实施例3
制备多西他赛注射液：将10g无水乙醇和1,2-丙二醇8g混合均匀，加入0.2g无水枸橼酸和0.2g马来酸完全溶解，搅拌均匀；加入1.5g多西他赛，搅拌至完全溶解；加入15g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和11g聚氧乙烯蓖麻油EL，搅拌混合均匀；加入40g聚乙二醇300和15g聚乙二醇400，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
实施例4
制备多西他赛注射液：将0.2g无水枸橼酸和0.2g酒石酸加入20g无水乙醇完全溶解，搅拌均匀；加入1.5g多西他赛，搅拌至完全溶解；加入25g聚氧乙烯蓖麻油EL，搅拌混合均匀；加入40g聚乙二醇300和15g聚乙二醇400，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
实施例5
制备多西他赛注射液：将0.4g无水枸橼酸加入20g无水乙醇完全溶解，搅拌均匀；加入1.5g多西他赛，搅拌至完全溶解；加入26g聚氧乙烯蓖麻油EL，搅拌混合均匀；加入50g聚乙二醇300，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
实施例6
制备多西他赛注射液：将0.4g无水枸橼酸加入20g无水乙醇完全溶解，搅拌均匀；加入1g多西他赛，搅拌至完全溶解；加入26g聚氧乙烯蓖麻油EL，搅拌混合均匀；加入50g聚乙二醇300，搅拌混合均匀，即可得到多西他赛注射液。
以上实施例是对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明不限于以上实例。
稳定性试验：
将实施例6样品灌装于硼硅玻璃注射剂瓶中，加覆膜胶塞，外压铝盖后与进口多西他赛注射液及国产多西他赛注射液同时进行稳定性试验，考察三个样品在30℃和40℃条件下的稳定性，结果见表2～7。
表2实施例6放置于30℃稳定性试验
试验条件：30℃±2℃，RH65％±5％
表3进口多西他赛注射液放置于30℃稳定性试验
试验条件：30℃±2℃，RH65％±5％
表4国产多西他赛注射液放置于30℃稳定性试验
试验条件：30℃±2℃，RH65％±5％
表5实施例6放置于40℃稳定性试验
试验条件：40℃±2℃，RH75％±10％
表6进口多西他赛注射液放置于40℃稳定性试验
试验条件：40℃±2℃，RH75％±10％
表7国产多西他赛注射液放置于40℃稳定性试验
试验条件：40℃±2℃，RH75％±10％
从以上试验可以看出，在30～40℃的条件下，本发明制备的多西他赛注射液含量稳定，有关物质的含量并没有随贮存时间的延长出现明显增加，而进口和国产多西他赛注射液随着时间的延长，含量有明显下降的趋势，且有关物质的含量明显增加。
溶血性试验
溶血试验样品1：
取实施例6样品，用0.9％氯化钠溶液稀释为每毫升含0.74mg多西他赛的溶液。
溶血试验样品2：
取进口多西他赛注射液适量，用0.9％氯化钠溶液稀释为每毫升含0.74mg多西他赛的溶液。
溶血试验样品3：
取国产多西他赛注射液适量，用0.9％氯化钠溶液稀释为每毫升含0.74mg多西他赛的溶液。
表8溶血性试验加样表
样品(ml) 1 2 3 4 5 6 7
2％红细胞混悬液 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
试验样品 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 － －
0.9％氯化钠溶液 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 －
蒸馏水 － － － － － － 2.5
取试验样品1、试验样品2、试验样品3照上表制备溶血试验样品。
将溶血试验样品置于37℃水浴中，第1小时隔15分钟观察1次，以后每小时观察1次，共观察3小时。
试验样品1上层液体颜色与阴性对照一致，未观察到溶血现象；振摇后，红细胞分散，无凝集现象。试验样品1无体外溶血现象。
试验样品2出现溶血现象，溶血严重程度与多西他赛注射液量相关。
试验样品3出现溶血现象，溶血严重程度与多西他赛注射液量相关。

Claims (5)

1.一种多西他赛注射液，其特征在于由以下重量份数的成分组成：多西他赛1-2份、溶剂18-25份、表面活性剂20-30份、稳定剂0.3-0.6份、增溶剂40-60份；
所述的溶剂为无水乙醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；
所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；
所述稳定剂为枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸中的一种或多种；
所述增溶剂为聚乙二醇300和/或聚乙二醇400。
2.如权利要求1所述的多西他赛注射液，其特征在于：所述丙二醇为1,2-丙二醇。
3.如权利要求1所述的多西他赛注射液，其特征在于：所述聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油EL中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的多西他赛注射液，其特征在于所述成分的重量份数为：多西他赛1份，溶剂19-21份，表面活性剂25-27份，稳定剂0.35-0.5份、增溶剂45-55份。
5.一种制备权利要求1～4中任一项所述多西他赛注射液的方法：其特征在于包括以下步骤：将稳定剂加入溶剂中完全溶解，搅拌均匀；加入多西他赛，搅拌至完全溶解；加入表面活性剂，搅拌混合均匀；加入增溶剂，搅拌混合均匀。
CN201510866867.XA 2015-12-01 2015-12-01 一种多西他赛注射液及其制备方法 Pending CN105395540A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510866867.XA CN105395540A (zh) 2015-12-01 2015-12-01 一种多西他赛注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510866867.XA CN105395540A (zh) 2015-12-01 2015-12-01 一种多西他赛注射液及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105395540A true CN105395540A (zh) 2016-03-16

Family

ID=55461540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510866867.XA Pending CN105395540A (zh) 2015-12-01 2015-12-01 一种多西他赛注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105395540A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107157926A (zh) * 2017-07-20 2017-09-15 四川汇宇制药有限公司 一种多西他赛注射剂的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1421201A (zh) * 2002-12-16 2003-06-04 天津大学 紫杉烷类的注射药制剂
CN101959501A (zh) * 2008-02-29 2011-01-26 东亚制药株式会社 稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物
CN102772361A (zh) * 2012-08-28 2012-11-14 吴静 多西他赛的药物组合物
CN104546694A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 悦康药业集团有限公司 一种多西他赛注射液及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1421201A (zh) * 2002-12-16 2003-06-04 天津大学 紫杉烷类的注射药制剂
CN101959501A (zh) * 2008-02-29 2011-01-26 东亚制药株式会社 稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物
CN102772361A (zh) * 2012-08-28 2012-11-14 吴静 多西他赛的药物组合物
CN104546694A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 悦康药业集团有限公司 一种多西他赛注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王秋香: "《静脉用药集中调配使用技术》", 31 August 2015 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107157926A (zh) * 2017-07-20 2017-09-15 四川汇宇制药有限公司 一种多西他赛注射剂的制备方法
CN107157926B (zh) * 2017-07-20 2020-08-21 四川汇宇制药股份有限公司 一种多西他赛注射剂的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101959501B (zh) 稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物
EP0977562B1 (en) Methods and compositions for delivery of taxanes
Yapar et al. Poly (ethylene oxide)–poly (propylene oxide)-based copolymers for transdermal drug delivery: An overview
JP2017530974A (ja) 局所用コルチコステロイド組成物
WO2007020085A2 (en) Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection
CN101868227A (zh) 包含紫杉烷衍生物的具有改进稳定性的冻干药物组合物及其制备方法
NZ251628A (en) Aqueous insectable rapamycin solution; product containing concentrate and diluent solutions
Hu et al. Non-aqueous self-double-emulsifying drug delivery system: A new approach to enhance resveratrol solubility for effective transdermal delivery
CN105073138A (zh) 包含不溶性皮质类固醇和可溶性皮质类固醇的药物制剂
CN107530281A (zh) 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途
US20230226077A1 (en) Topical composition
CN104523606B (zh) 自组装法制备棉酚及其衍生物普朗尼克纳米粒子的方法
CN1723887A (zh) 一种紫杉醇注射剂及其制备方法
CN105395540A (zh) 一种多西他赛注射液及其制备方法
CN101703489B (zh) 恩替卡韦软胶囊
CN111148513B (zh) 一种包含地佐辛类似物酯的缓释混悬液及其制备方法
CN101743010A (zh) 含有前列腺素e1的稳定的脂肪乳剂
CN103550150B (zh) 改进的含二甲基硅油的注射剂
CN106880591A (zh) 一种白藜芦醇自微乳制剂及其制备方法
CN101485632B (zh) 尼莫地平脂质微球注射液及其制备方法
CN105832744A (zh) 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN106474055A (zh) 一种地克珠利溶液的新组方及其制备方法
CN105816424B (zh) 一种阿加曲班组合物及其制备方法
CN104771360A (zh) 一种蒿甲醚纳米乳药物组合物及其制备方法
CN104095812A (zh) 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160316