CN104095812A - 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
将泊洛沙姆188与油性介质组合，用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的注射剂，制剂中还包含适量的氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、局部止痛剂及抗氧剂，本制剂主要特征在于：制剂遇水(或体液)发生乳化，在注射部位形成乳滴与油的混合体系，制剂既有速释效果还有长效作用。将本制剂称之为可乳化的油质注射剂。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将阿维菌素类药物与泊洛沙姆188、氢化蓖麻油和油性介质组合，制备可乳化的油质注射剂。
背景技术
阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、美贝霉素肟、莫西菌素，它们在兽医临床主要用于动物寄生虫病防治(朱模忠主编，兽药手册，化学工业出版社，2002年7月第1版，第167-174页)。这些抗寄生虫药物已上市应用有30多年，在国内外长期使用的地方都不同程度的产生了耐药性，并且耐药性仍在日趋发展。因此，从有效控制耐药性寄生虫方面考虑，开发峰期血药浓度水平适当提高、并且药效持续时间相对较长的缓释注射剂，应更适合动物寄生虫病防治的要求。
专利CN 101623256B公开了一种伊维菌素微乳剂，制剂是由伊维菌素、油相、吐温-80、1，2-丙二醇、水组成。微乳剂具有生物利用度高、起效快，血药峰浓度比普通制剂高等特点。但微乳剂有效血药浓度维持时间较短(William C.Campbell editor，IVERMECTIN ANDABAMECTIN，1989 by Springer-verlag New York Inc，P118-119)。
专利WO 99/27906公开了一种用乙酰化单甘油酯、氢化蓖麻油、抗氧剂和三乙酸甘油酯制备的3.15％伊维菌素油质注射剂，由于氢化蓖麻油与乙酰化单甘油酯的加入，使制剂的释药速率显著减缓，药效维持时间延长。该制剂已商品化，在南美洲等地区主要用于牛寄生虫病防治，以0.63mg/kg b.w.皮下注射，一次给药，药效持续时间长达70多天。该制剂虽然给药剂量为普通制剂(用丙二醇、甲醛缩甘油制备的1％伊维菌素注射液)的3.15倍，但峰期血药浓度并不高(约25ng/ml)。该制剂在给药后第28天才能达到90％以上的驱虫效果(专利CN102316876A)。
专利CN 103720652A公开了一种用泊洛沙姆407制备的含阿维菌素类药物的油质注射剂，制剂中包含的泊洛沙姆407具有在体温下发生胶凝的特性，制剂注入体内，药物被油和凝胶双重包裹着存在于注射部位，其缓释效果优于常规方法制备的油剂，但速释效果远不如乳剂和微乳剂。
专利CN102316876A公开了一种用棉籽油∶苯甲酸苄酯(55∶45)为溶剂制备的3.5％多拉菌素油质注射剂，用于牛寄生虫病防治，以0.7mg/公斤体重一次给药，在给药后第14天达到90％以上的驱虫效果，并可持续长达105天。该制剂主要优点是，药物的“保留时间”(休药期)仅为63天，为“其它高剂量化合物的保留时间的一半”。这是因为棉籽油/苯甲酸苄酯具有“对药物溶解性的优良能力，使药物在注射部位沉淀的倾向降低，从而保留时间减少”。
发明内容
本发明制剂不同于上述已公开的制剂和制备技术，本发明是将具有乳化性能的泊洛沙姆188(P188)与氢化蓖麻油(HCO)组合并分散于油性介质中，制备一种高浓度、高给药剂量的油质注射剂，该制剂遇水(或体液)会发生乳化，有乳剂的一些特征，还有油剂的特征，本制剂用于猪、牛、羊寄生虫病防治，以较高剂量(0.48-1.2mg/kg b.w.)皮下或肌内注射，在注射部位发生乳化的部分药物相对吸收较快，起到了速效作用，油包裹着的药物在较长时间内缓慢释放，起到了长效作用。本发明将这种遇水(或体液)会发生部分乳化的油剂称之为可乳化油质注射剂。现将制剂组成、制备方法和技术特点说明如下：
1、制剂组成
本制剂包括阿维菌素类药物、P188、HCO、抗氧剂和油性介质。在每100ml制剂中包含3-10g阿维菌素类药物、2-12g P188、0.2-1.2g HCO、0.03-0.06g抗氧剂，油性介质加至终体积。
所述的阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、美贝霉素肟、莫西菌素。
所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。
所述的油性介质为油酸乙酯、苯甲酸苄酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一种或一种以上任意比例的组合物。
在每100ml制剂中：阿维菌素类药物适宜含量为3.5-6g，P188的适宜含量为2-5g，HCO的适宜含量为0.35-0.85g。
在每100ml制剂中还包含0.2-1.2g大豆卵磷脂。
2、制备方法
方法一、将药物、P188和低沸点有机溶剂(选自丙酮、乙醇、乙酸乙酯中的一种)混合，在加热条件下，将药物与P188溶解，之后减压除去溶剂，冷却固化，得固体物，将固体物粉碎，过30目筛，得药物与P188组成的载药微粒；将载药微粒与剩余成份混合，研磨，将载药微粒研磨至粒径小于8μm，得本制剂。在制剂制备过程中，用乙醇做溶媒，其使用量为阿维菌素类药物的4-5倍；用丙酮或乙酸乙酯做溶媒，其使用量为阿维菌素类药物的1.5-2.5倍；采用回流溶解较合适，溶剂的去除可用减压蒸馏，也可常温干燥。
方法二、将药物、P188与剩余成份混合，研磨，将制剂中的固体微粒研磨至粒径小于5μm，即得本制剂。
方法三、将药物、P188溶于苯甲酸苄酯中，然后与剩余成份混合，用高剪切均质机均质化后，即得本制剂。
制剂制备过程应在无菌条件下进行。
3、本制剂及制备技术的主要特点归纳如下：
(1)将高度亲油性的阿维菌素类抗寄生虫药物和适量的乳化性能较强的P188一起加入到油性介质中，可以保证油剂和体液在注射部位能很好的混合(乳化)，所带来的有益效果主要有两个方面：a、使药效来的快，血药峰浓度水平较高，这有利于对重症感染动物的治疗和对耐药性寄生虫的驱杀。b、使药物吸收更好，降低了注射部位药物残留量，提高了药物的有效利用率。
(2)HCO在制剂中除具有减缓药物释放的作用，还可起到助悬作用，HCO的加入可明显改善制剂的沉降体积百分率，含0.35-0.9％HCO的制剂，沉降体积百分率大于70％，不含HCO的制剂，沉降体积小于60％。
(3)虽然本制剂在体内遇水引发的乳化程度、乳滴粒径大小和乳滴的稳定性等因素难以准确预测，但将之作为药物的传递系统，并不影响其实际应用，药代动力学试验(实施例5和6)结果显示出了该类制剂的实用价值。并且试验表明，多数药物与P188组合，都可制得效果不同的兽用可乳化油质注射剂，因此，本技术具有广泛意义。
(4)本制剂生理耐受性好，所用的P188、HCO、大豆卵磷脂、油酸乙酯等都是高度安全、几乎无刺激性的药用辅料。其中P188生物相容性好，无刺激过敏性，可以原形由肾脏排出，是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳化剂，它具有最佳乳化性能和安全性(郑俊民主编，药用高分子材料学，中国医药科技出版社，2000年8月第1版，第168-169页)，这是本发明选择P188作为乳化剂的主要原因。
综上所述，本油剂的突出特点在于遇水(体液)可发生乳化，在油/乳相中都有药物分布，表现了乳剂和油剂的双重特性，相对而言，存在于水包油相的药物吸收较快，油包裹着的药物或存在于油包水型乳滴中的药物释放较慢，因此，本制剂不同于用乙酰化单甘油酯和氢化蓖麻油制备的油质注射剂(专利WO 99/27906)，也不同于用泊洛沙姆407制备的油质注射剂(专利CN 103720652A)和传统的油剂及乳剂。
具体实施方式
实施例1、4％阿维菌素注射剂的组成、制备及体外乳化性能实验
(1)制剂组成：按制备100ml计，制剂1至制剂10和对比制剂的成份见下表。
| 制剂编号 | 阿维菌素(g) | P188(g) | HCO(g) | 大豆磷脂(g) |
| 制剂1 | 4 | 5 | 0.3 | 0.4 |
| 制剂2 | 4 | 4 | 0.6 | 0.8 |
| 制剂3 | 4 | 3 | 0.9 | 0.4 |
| 制剂4 | 4 | 9 | 0.3 | 0.4 |
| 制剂5 | 4 | 8 | 0.6 | 0.8 |
| 制剂6 | 4 | 7 | 0.9 | 1.1 |
| 制剂7 | 4 | 12 | 0.6 | 0.8 |
| 制剂8 | 4 | 3 | 0.9 | 1.1 |
| 制剂9 | 4 | 3 | - | - |
| 制剂10 | 4 | 9 | - | - |
| 对比制剂1 | 4 | - | 0.9 | 0.4 |
| 对比制剂2 | 4 | - | - | - |
注：表中制剂均加入抗氧剂BHT0.02g、BHA0.01g、PG0.005g，油酸乙酯加至100ml。
(2)制备方法
制剂1-制剂10的制备方法：将阿维菌素和P188投入回流瓶中，加入9ml乙酸乙酯，在80-85℃水浴中，使之溶解，之后减压蒸馏，除去大部分溶剂，冷却(5-10℃)，使之固化，取出固化物，于真空干燥箱中，在35-38℃、-0.09至-0.1mpa条件下干燥至恒重，粉碎，过40目筛，得载药微粒；将载药微粒、HCO、大豆卵磷脂、抗氧剂和2/3量的油酸乙酯混合，用高剪切均质机反复多次剪切，直至将载药微粒的粒径粉碎至小于8μm，加入剩余油性介质，再次均质化，即得本制剂。
对比制剂的制备方法：将辅料成份(油酸乙酯、抗氧剂等)与阿维菌素混合，用高剪切均质机充分均质化，即得。
(3)体外乳化性观察
取刻度准确的25ml具塞试管，分别加入10ml蒸馏水，之后靠水面沿管壁分别加入制剂1-10和对比制剂各10ml，静置12小时，观察制剂乳化情况。然后，将各管振摇(振摇次数和幅度应保持一致)，使水层和油层混合，静置12小时，观察乳化情况。详见下表。
注：“+”号表示乳化强弱。
实验中观察到：含P188的制剂，与水混合后发生乳化，长时间静置后，发生相分离，分成油相和乳化层；用HPLC分析了油层和乳化层中阿维菌素含量，结果总结如下：
(1)对比制剂没有乳化，经过滤的水相仅含微量的阿维菌素(约占总量0.8％左右)，在管底部出现沉淀物，油相中阿维菌素含量为总量的54％左右，这就意味着有45％左右的阿维菌素遇水后析出。
(2)含P188的制剂1至制剂10，在乳化层中含有9-41％的药物(占10ml药剂中所含阿维菌素总量的百分比)，乳化层中的药物含量随着P188含量增加而增加。
(3)不含HCO的制剂，不摇动，静置放置12小时，少量药物和P188自动向水层扩散，可见到明显的乳化现象(如制剂9、制剂10)，往复摇动试管，液体较快变成乳白色，静置后分层；含HCO的制剂，需更多次摇动试管，才能完成乳化过程。
实施例2、不同含量伊维菌素注射剂的制备及体外乳化性能实验
(1)制剂组成：按制备100ml计，制剂11至制剂19的成份见下表。
| 制剂编号 | 伊维菌素(g) | P188(g) | HCO(g) | 大豆磷脂(g) | 苯甲酸苄酯(ml) |
| 制剂11 | 3 | 7 | 0.8 | 0.4 | 35 |
| 制剂12 | 4.5 | 5 | 0.8 | 0.4 | 50 |
| 制剂13 | 6 | 3 | 0.8 | 0.4 | 65 |
| 制剂14 | 3 | 7 | 0.8 | - | 35 |
| 制剂15 | 4.5 | 5 | 0.8 | - | 50 |
| 制剂16 | 6 | 3 | 0.8 | - | 65 |
| 制剂17 | 3 | 3 | - | - | 65 |
| 制剂18 | 4.5 | 5 | - | - | 65 |
| 制剂19 | 6 | 7 | - | - | 65 |
注：表中制剂均加入抗氧剂BHT0.02g、BHA0.01g、PG0.005g，油酸乙酯加至100ml。
(2)制备方法：在70-80℃条件下，将伊维菌素和P188溶于苯甲酸苄酯中，然后与剩余成份混合，降至室温，用高剪切均质机均质化，得本制剂。
(3)体外乳化性观察
取刻度准确的25ml具塞试管，分别加入10ml蒸馏水，之后分别加入制剂11-19各10ml，将各管振摇(振摇次数和幅度应保持尽量一致)，使水层和油层混合，静置3小时，观察乳化情况。试验结果总结如下：
(1)制剂与水混合后都发生乳化，静置约3小时左右，出现分层情况，当制剂中苯甲酸苄酯含量大于50％时，下层为可与苯甲酸苄酯混溶的乳状液，上层为可与水混溶的乳状液，这提示我们，下层为油包水相，上层为水包油相，长时间(大于48小时)静置后，下层变为淡黄色，这表明油包水相不稳定，随时间延长，油/水进一步分离，下层转化为油相；上层为乳状(乳白色)；全过程没有沉淀物出现；油相中伊维菌素含量为总量的59-87％，制剂中苯甲酸苄酯含量越高，油相中的伊维菌素含量越多，P188含量越高，乳化层中的伊维菌素含量越多。
(2)不含HCO的制剂，不摇动，静置放置12小时，少量药物和P188自动向水层扩散，可见到明显的乳化现象(如制剂17-19)，略加摇动试管，很快乳化；含HCO的制剂，需更多次摇动试管，才可以完成乳化过程。
实施例3、多拉菌素注射剂的组成及制备
(1)制剂组成：按制备100ml计，制剂20至制剂25的成份见下表。
注：抗氧剂为BHT+BHA+PG＝0.02+0.01+0.005＝0.035
(2)制备方法
a将多拉菌素和P188投入回流瓶中，加入相当于多拉菌素4-6倍量的无水乙醇，在80-85℃水浴中，回流溶解，之后减压蒸馏，除去大部分溶剂，冷却(5-10℃)，使之固化，取出固化物，于真空干燥箱中，在35-38℃、-0.09至-0.1MPa条件下干燥至恒重，粉碎，过40目筛，得载药微粒；
b将载药微粒、HCO、大豆卵磷脂、抗氧剂和2/3量的茶籽油混合，用高剪切均质机反复多次剪切，直至将载药微粒的粒径粉碎至小于8μm，加入剩余成份，均质化，即得本制剂。
(3)体外乳化状况
实验方法同实施例1，实验结果表明，制剂20-25与水混合后，静置，均发生相分离，上层为油相，下层为乳化层，HPLC分析，上层和下层均有药物存在，P188含量增加时，被乳化的药物量增加。
实施例4、乙酰胺基阿维菌素(EPM)注射剂的组成及制备
(1)制剂组成：按制备100ml计，制剂26至制剂31的成份见下表。
| 成份 | 制剂26 | 制剂27 | 制剂28 | 制剂29 | 制剂30 | 制剂31 |
| EPM(g) | 4 | 6 | 8 | 6 | 6 | 8 |
| P188(g) | 3 | 5 | 7 | 3 | 5 | 7 |
| HCO(g) | 0.4 | 0.6 | 0.8 | 0.6 | 0.6 | - |
| 大豆磷脂(g) | 0.6 | 0.8 | 1.0 | - | - | - |
| 抗氧剂(g) | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 |
| 油酸乙酯(ml) | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 |
注：抗氧剂为BHT+BHA+PG＝0.02+0.01+0.005＝0.035
(2)制备方法
将药物、P188、HCO、大豆卵磷脂、抗氧剂和2/3量的油酸乙酯混合，用高转速剪切式均质机反复多次剪切，直至将制剂中的固体颗粒粉碎至小于5μm，加入剩余油酸乙酯，均质化，即得本制剂。
实施例5、实施例1中的制剂在绵羊体内的血药浓度测定
选体重35公斤左右的健康绵羊20只，分成4组，每组5只，颈部皮下注射实施例1中的制剂3、制剂9、制剂10和对比制剂1，给药剂量为0.8mg/kg b.w，按时采血，将同一组、同一时间的血浆样品等量混合后进行分离纯化，用HPLC测定血浆中阿维菌素含量(ng/ml)，分离纯化、荧光衍生化及HPLC测定等具体操作过程按文献(潘保良，汪明，王玉万，绵羊血浆阿维菌素荧光高效液相色谱检测法的建立，中国兽医科技，第32卷，第11期，2002年，第8-11页)中的方法进行。血浆阿维菌素浓度(ng/ml)的测定结果见下表。
从上表可见，(1)不加HCO的制剂9比加HCO的制剂3峰期血药浓度明显偏高，血药浓度在3ng/ml水平的维持时间为40天左右。(2)含P188多的制剂10，比P188含量少的制剂9的初期血药浓度高，差异显著。(3)加入P188和HCO的制剂3，比不加P188的对比制剂1的初期血药浓度高，差异显著，但两者后期(16天以后)血药浓度都处于平缓的维持水平，血药浓度维持在4ng/ml以上水平长达50天，从预防寄生虫(线虫、疥螨)感染角度衡量，在给药后第60天，两者都处于有效水平。
根据以上测定结果可见：(1)P188加入量多，药物释放快；(2)HCO可减缓释药速度。从治疗与预防同时兼顾的角度考虑，尤其是从控制耐药性寄生虫的角度考虑，制剂中同时加入P188和HCO是有意义的，通过调整两者的含量，可以制得峰期来的快、峰期血药浓度相对较高的长效制剂。经筛选试验表明：在每100ml制剂中，活性成份的适宜含量为3-6g，P188适宜含量为2-5g，HCO的适宜加入量为0.6-1.0g，活性成份、P188和HCO含量在此范围内即可保证制剂的长效作用，还可保证制剂具有速释效果，并且给药方便，制剂的粘度等性状都处于可接受的程度。
实施例6、4.8％阿维菌素注射液及理化性质和在绵羊体内血药浓度的测定
(1)制剂组成：在每100ml注射液中包含阿维菌素4.9g(纯度98％)，P1882.0g，HCO0.6g，大豆卵磷脂0.2g，BHT 0.02g，BHA 0.01g，苯甲醇1ml，蓖麻油40ml，油酸乙酯加至100ml。
(2)制备方法：a、取占总量40％的阿维菌素与P188和无水乙醇混合，在加热条件下溶解，然后减压蒸馏除去部分乙醇，降温固化，得固体物，将固体物干燥后粉碎，过30目筛，得阿维菌素/P188固体微粒。b、将剩余阿维菌素、大豆卵磷脂、苯甲醇、蓖麻油和油酸乙酯混合，在加热(60-75℃)条件下使阿维菌素溶解，得阿维菌素溶液。c、将阿维菌素/P188固体微粒、阿维菌素溶液和剩余成份混合，用高剪切均质机充分剪切至固体物粒径小于5μm，即得本制剂。
(3)制剂的理化性质试验
制剂静置0.5小时未见分层；制剂静置3小时，沉降体积比大于99％；制剂室温静置6个月，沉降体积比在78-82％之间，往复振摇5次，无沉淀，再悬浮好，分布均匀；制剂于30-35℃放置6个月，用HPLC检测，有效成份阿维菌素的减少量仅为初始量的0.06-0.13％。以上试验数据表明制剂理化性质稳定，质量符合油悬剂的要求。
(4)制剂的安全性试验
按2.5mg/kg b.w.的剂量，给6只体重为45公斤左右的健康绵羊颈部皮下注射实施例6注射液，在用药后20天内观察试验动物的行为、注射部位的变化情况和体重。结果显示，在给药后，6只绵羊采食正常，无任何异常行为；注射部位无肿块；给药后20天称重，平均日增重0.2-0.35kg，与给药前和未给药的对照组的日增重量无差异。以上结果说明本制剂按2.5mg/kg b.w.剂量给药，对绵羊安全。
(5)制剂在绵羊体内血药浓度的测定
选体重45公斤左右的健康绵羊(小尾寒羊)24只，随机分成4组，每组6只，颈部皮下注射4.8％阿维菌素注射液，第1组给药剂量为0.48mg/kg b.w.，第2组给药剂量为0.72mg/kgb.w.，第3组给药剂量为0.96mg/kg b.w.，第4组给药剂量为1.2mg/kg b.w.，按时采血，将同一组、同一时间的血浆样品等量混合后进行分离纯化、衍生化，样品用HPLC检测，具体操作过程按文献(潘保良，汪明，王玉万，绵羊血浆阿维菌素荧光高效液相色谱检测法的建立，中国兽医科技，第32卷，第11期，2002年，第8-11页)中的方法进行。血浆中阿维菌素浓度(ng/ml)的检测结果见下表。
从上表数据可见，随着给药剂量增加，峰期血药浓度水平明显提高，有效血药浓度(文献记载为1ng/ml左右)持续时间明显延长，以0.72mg/kg b.w.剂量给药(第2组)，有效血药浓度可持续到75天以上。上表数据提示我们：在临床使用时，使用者可根据自己的要求，在2.5mg/kg b.w的给药剂量范围内，可通过改变给药剂量来改变药效持续时间(从而可改变休药期的长短)。这是本制剂在临床应用方面的突出特点。
Claims (7)
1.一种含阿维菌素类药物的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下各组分：
所述的阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、美贝霉素肟、莫西菌素中的一种；
所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上任何比例的混合物；
所述的油性介质为油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一种或一种以上任何比例的组合物。
2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含2-12g氢化蓖麻油。
3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含2-12g大豆卵磷脂。
4.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分：
5.按权利要求3所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分：
6.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分：
7.按权利要求3所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分：
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