CN104689324A - 含亲水性治疗药物可乳化油质注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
将水溶性治疗药物(如盐酸沃尼妙林、延胡索酸泰妙菌素等)与泊洛沙姆188、大豆磷脂和油性介质(注射用大豆油或油酸乙酯/大豆油)组合,制备可乳化的油质注射剂。本制剂主要特征在于:制剂遇水(或体液)会发生乳化,形成乳状液或乳/油混合体系,从而可减缓水溶性药物的释放速度。本制剂还具有载药量大、生物相容性好、稳定性好、易制备等特点。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术,具体涉及将泊洛沙姆188(以下简称P188)、大豆磷脂与注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯组合,用于制备含亲水性治疗药物可乳化油质注射剂。
背景技术
含亲水性药物的水溶液型注射液,或用与水可互溶的有机溶剂/水共溶剂制备的含亲水性药物的溶液型注射液,一般都没有缓释作用。但将亲水性药物制备成乳剂并注射使用,便可减缓药物的释放速度,产生一定的缓释作用。其中油包水型乳剂的缓释效果优于水包油型乳剂。但是,油包水型乳剂由于具有比水包油型乳剂差的流动性和难于注射的性质,因此,较少应用。乳剂或微乳剂的主要不足是载药量较低,不易制得高载药量且稳定的制剂。载药量低的注射用乳剂或微乳剂在兽医临床用于大动物疾病防治时存在使用不方便等缺陷。研究表明,制剂的稳定性因素是制约制备高载药量乳剂或微乳剂的技术关键。
将亲水性药物分散于含有乳化剂等助剂的油性介质中,可制备出载药量高、稳定性好的油质注射剂。这种含乳化剂的油剂注射到体内后,遇体液可转变为乳状液或部分的转变为乳状液,以乳液的状态或以油/乳混合状态在注射部位存在并缓慢释放。本发明将这种遇水(体液)可发生乳化的油质注射剂称之为可乳化的油质注射剂。与普通乳剂比较,含亲水性药物的可乳化油质注射剂具有以下优点:制备工艺简单、制剂载药量高、稳定性好、生理耐受性好,制剂的缓释作用强于水包油型乳剂,更优于以水为溶剂或用亲水性有机溶剂/水共溶剂制备的溶液型注射液。
研究表明:(1)盐酸沃尼妙林或游离碱形式的沃尼妙林(沃尼妙林碱)都不稳定,易降解,尤其是含水的盐酸沃尼妙林溶液或沃尼妙林碱溶液(如乳剂、纳米乳剂或含水的其它溶液型制剂),一般室温放置3个月,沃尼妙林降解率就接近于10%左右。因此,难以制备出有水存在的含沃尼妙林的稳定制剂。(2)动物组织对盐酸沃尼妙林或沃尼妙林碱的耐受性较差,注射含盐酸沃尼妙林的水溶液或注射含沃尼妙林碱的油溶液,都会在一定程度上造成注射部位周围组织的损伤。(3)由于盐酸沃尼妙林具有在水中溶解度很大的性质,因此,用常规方法不能制得含盐酸沃尼妙林的长效制剂。由于盐酸沃尼妙林存在上述问题和不足,因此,已商品化的含盐酸沃尼妙林的制剂仅有经过包埋的口服固体制剂上市。虽然一些专利(CN1409631A、CN102846548B、CN102119919B、CN101744799B等)公开了多种不同的解决问题的技术方案,但迄今为止,仍然没有商品化的含盐酸沃尼妙林或含沃尼妙林碱的注射剂上市。
专利CN102415996 B公开了一种含盐酸沃尼妙林的口服自乳化纳米乳制剂,制剂含高浓度的乳化剂,从而导致制剂粘稠,并且所用的溶剂和乳化剂对机体组织有较强的刺激,因此,不适合以注射的方式给药。专利CN 1409631A公开了一种以乙醇、二甲基乙酰胺或苯甲酸苄酯为助溶剂(稳定剂)的含沃尼妙林碱的油质注射剂,该制剂制备工艺相对复杂,且含乙醇的制剂注射体积较大时,诱发的疼痛反应明显,注射部位出现较明显的充血、红肿等不良反应(以家兔为试验动物)。
本发明以P188和大豆磷脂为乳化剂,以注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯为介质,制备含盐酸沃尼妙林可乳化的油质注射剂。和已公开的技术比较,这种含P188的油质注射剂具有稳定性好、载药量高、生理耐受性好(刺激性小)、易制备等特点。从缓释效果比较,含盐酸沃尼妙林的可乳化油质注射剂还具有很好的缓释效果,优于传统的油质注射剂、口服自乳化制剂和已上市的其它类型的口服制剂(见实施例9)。
研究表明,多数水溶性药物都可与P188和油性介质组合,制得具有不同缓释效果的兽用可乳化油质注射剂(如:盐酸恩诺沙星与P188和大豆油组合;甲磺酸达氟沙星与P188和大豆油组合;盐酸多西环素、乳酸甲氧苄啶与P188和大豆油/油酸乙酯组合,都可以制备出具有缓释作用的兽用可乳化油质注射剂)。这些含P188的油质注射剂遇水(体液)都会发生乳化,形成油/乳混合体系。虽然这种释药体系存在许多不清楚的地方(如在体内遇体液引发的乳化过程、扩展规律、乳滴大小和乳滴的稳定性等问题),但将它作为药物传递系统进行商业性开发,具有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有稳定性好,载药量高,刺激性小,易制备,既有速效还有长效作用的含水溶性治疗药物的可乳化油质注射剂。具体的制备技术如下。
1、制剂组成:在每1000ml制剂中包含80-200g亲水性治疗药物,20-60g的P188,1-5g大豆磷脂,注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯加至1000ml。所述的水溶性治疗药物为盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林、延胡索酸泰妙菌素、盐酸恩诺沙星、硫酸庆大霉素、硫酸粘杆菌素、硫酸头孢喹肟、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、氟尼辛葡甲胺中的一种,或乳酸甲氧苄啶(乳酸TMP)与其中的任意一种水溶性抗菌药物的组合物。
必要时制剂中还需加入0.1-0.3g的抗氧剂,抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。
必要时制剂中还需加入局部止痛剂,选择的局部止痛剂为三氯叔丁醇,适宜的加入量为0.5%,重量/体积比。
本制剂所用的P188是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯醚类共聚物,它是一种非离子表面活性剂。在药物制剂中,P188作为乳化剂、增溶剂、增粘剂、助悬剂等被普遍应用。P188生物相容性好,无刺激过敏性,可以原型由肾脏排出,是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳化剂,它具有较好的乳化性能和高度的安全性(郑俊民主编,药用高分子材料学,中国医药科技出版社,2000年8月第1版,第168-169页)。这是本发明选择P188作为乳化剂的主要原因。
2、制备方法
将亲水性治疗药物、P188、大豆磷脂与注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯混合,加入或不加入抗氧剂,加入或不加入局部止痛剂,用高速剪切均质机或胶体磨或砂磨机研磨至固体颗粒粒径小于5μm,即得本制剂。制剂所用的原辅料均应无菌,制备过程应在无菌条件下进行。
3、技术要点和本剂特点
在油质注射剂中加入适量的P188和大豆磷脂,可使油剂遇体液后在一定时间内形成油包水型乳液或油/乳混合体系,从而可减缓水溶性药物的释放速率;在油剂中加入P188和大豆磷脂,能更有效的“裹住”水溶性药物,从而可使水溶性药物在注射部位发生“渗滤”的倾向降低。将水溶性药物颗粒研磨的越小,越易被P188/大豆磷脂胶束裹住或与之发生“附聚”作用,这是制备本制剂应当注意的技术环节。
具体实施方式
实施例1、制备10%盐酸沃尼妙林可乳化油质注射剂
制剂组成:盐酸沃尼妙林10%,重量/体积比;P188 5%,重量/体积比;大豆磷脂0.2%,重量/体积比;三氯叔丁醇0.5%,重量/体积比;BHT 0.02%,重量/体积比;注射用大豆油加至终体积。
制备方法:将注射用大豆油在搅拌条件下加热灭菌,冷却到室温,加入盐酸沃尼妙林无菌粉、P188无菌粉、大豆磷脂和三氯叔丁醇,用砂磨机研磨至固体颗粒粒径小于5μm,即得本制剂。
实施例2、制备12%盐酸沃尼妙林可乳化油质注射剂
制剂组成:盐酸沃尼妙林12%,重量/体积比;P188 3.5%,重量/体积比;大豆磷脂0.15%,重量/体积比;三氯叔丁醇0.5%,重量/体积比;注射用大豆油加至终体积。
制备方法:将注射用大豆油在搅拌条件下加热灭菌,冷却到室温,加入盐酸沃尼妙林、P188、大豆磷脂和三氯叔丁醇,用高速剪切均质机,在转速为12000-14000r/min条件下,研磨至固体颗粒粒径小于5μm,即得本制剂。
实施例3、制备10%酒石酸沃尼妙林、3%乳酸甲氧苄啶可乳化油质注射剂
制剂组成:酒石酸沃尼妙林10%,重量/体积比;3%乳酸甲氧苄啶,重量/体积比;P1884.2%,重量/体积比;大豆磷脂0.2%,重量/体积比;三氯叔丁醇0.5%,重量/体积比;BHT 0.02%,重量/体积比;油酸乙酯30%,体积/体积比;注射用大豆油加至终体积。
制备方法:同实施例1。
实施例4、制备10%盐酸多西环素、3%乳酸甲氧苄啶可乳化油质注射剂
制剂组成:盐酸多西环素10%,重量/体积比;3%乳酸甲氧苄啶,重量/体积比;P1883%,重量/体积比;大豆磷脂0.2%,重量/体积比;三氯叔丁醇0.5%,重量/体积比;BHT 0.02%,重量/体积比;注射用大豆油加至终体积。
制备方法:同实施例1。
实施例5、制备12%硫酸庆大霉素、4%乳酸甲氧苄啶可乳化油质注射剂
制剂组成:硫酸庆大霉素12%,重量/体积比;4%乳酸甲氧苄啶,重量/体积比;P1885%,重量/体积比;大豆磷脂0.2%,重量/体积比;三氯叔丁醇0.5%,重量/体积比;油酸乙酯20%,体积/体积比;注射用大豆油加至终体积。
制备方法:同实施例1。
实施例6、制备含盐酸恩诺沙星、硫酸庆大霉素、硫酸粘杆菌素、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、延胡索酸泰妙菌素、氟尼辛葡甲胺可乳化油质注射剂
按制备100ml计算,制剂具体组成见下表;制剂制备方法同实施例1;制剂用大豆油加至100ml。
制剂编号 | 水溶性药物 | P188(g) | 大豆磷脂(g) | 乳酸TMP(g) |
1 | 盐酸恩诺沙星10g | 3 | 0.2 | 0 |
2 | 硫酸庆大霉素15g | 5 | 0.2 | 3.75 |
3 | 硫酸粘杆霉素10g | 5 | 0.2 | 2.5 |
4 | 甲磺酸达氟沙星8g | 2 | 0.2 | 0 |
5 | 盐酸多西环素10g | 2 | 0.2 | 3 |
6 | 氟尼辛葡甲胺12g | 4.5 | 0.2 | 0 |
7 | 延胡索酸泰妙菌素12g | 3 | 0.2 | 4 |
注:制剂1-6中均含有三氯叔丁醇0.5g、BHT 0.02g、BHA 0.01g。
实施例7、实施例1制剂和对比制剂乳化性能试验
对比制剂制备:盐酸沃尼妙林10%,重量/体积比,大豆油至100%。将盐酸沃尼妙林与大豆油混合,研磨至粒径小于5μm,即得对比制剂。
取刻度准确的25ml具塞试管10支,每管加入8ml水,分成两组,每组5支,第1组加入实施例1制剂4ml/支,第2组加入对比制剂4ml/支,往复摇动(注意摇动次数和幅度应尽量一致),使上/下层混合即可,之后静置,观察乳化状况和液体分层状况,结果总结如下:
(1)不含P188的对比制剂与水混合后静置,液体很快分相(静置8分钟左右),没有发生乳化,上层为油相,下层为水相;HPLC分析,95%以上的盐酸沃尼妙林转移到水相。
(2)含P188的实施例1制剂与水混合后发生乳化,久置逐渐发生分层。分层初期,上、下层均为乳白色,上层为油包水型乳状液,下层为水包油型乳状液,但界面不明显。与水混合后不同时间用HPLC法检测上层和下层中盐酸沃尼妙林含量,结果如下表。
从上表检测数据可见,盐酸沃尼妙林在上层和下层中都有分布,随着时间延长,上层盐酸沃尼妙林含量逐渐减少,下层含量逐渐增加。静置6小时左右,上层变为明显的黄色乳状液,下层呈乳白色。
本试验结果提示我们,在大豆油中加入P188和大豆磷脂,能更有效的将水溶性药物“裹在由P188/大豆磷脂/大豆油/水形成的乳状体系”中,从而减缓了水溶性药物向水层转移的速度(与对比制剂比较)。
实施例8、实施例1制剂的稳定性考查
将实施例1制剂密封于玻璃瓶中,在避光、室温条件下(22-30℃)存放12个月,存放期间观察性状,并检测盐酸沃尼妙林的含量,结果见下表。
存放时间 | 颜色 | 沉降体积比% | 再悬浮性 | 通针性 | 占初始量% |
30天 | 无变化 | 80-84 | 好 | 好 | 99.8-100.2 |
90天 | 无变化 | 76-78 | 好 | 好 | 99.2-99.9 |
180天 | 无变化 | 76-78 | 好 | 好 | 98.5-99.1 |
360天 | 无变化 | 76-78 | 好 | 好 | 98.0-98.6 |
盐酸沃尼妙林是一种稳定性差的药物,用常规方法不易制得稳定的制剂。从上表可见,将盐酸沃尼妙林与P188组合并分散于油性介质中可制得稳定的制剂,室温存放12个月,降解率小于初始量的1.8%,并且制剂流动性、通针性、再悬浮性和沉降体积比等指标都处于可接受的水平。
实施例9、家兔注射实施例1制剂和对比制剂后血药浓度检测
1、对比制剂
(1)对比制剂a:盐酸沃尼妙林10g、三氯叔丁醇0.5g、BHT 0.02g,注射用大豆油加至100ml。以上成份混合后,用高速剪切研磨机,研至粒径小于5μm,即得。
(2)对比制剂b:盐酸沃尼妙林10g、苯甲醇1%,注射用水加至100ml。用时现配制。
(3)对比制剂c制备:市售10%盐酸沃尼妙林预混剂。
2、实验动物、给药和采血
以家兔为试验动物,了解本发明制剂的缓释效果。选28只体重在3-4公斤的健康大耳白家兔,随机分成4组,每组7只,准确称重,第1组、第2组分别在耳背部的中部皮下注射对比制剂a、对比制剂b,第3组经口灌服对比制剂c,第4组于耳背部的中部皮下注射实施例1制剂,给药剂量均为15mg/kg b.w.。给药前采空白血样,给药后分别于0.5、1、2、3、4、6、12、24、48、72小时采血,每次从每只家兔的耳缘静脉(或颈静脉)准确取血1ml,将同一组同一时间采集的血样置于同一支含有肝素钠的10ml离心管中,混匀,3800r/min离心10min,分离血浆,-20℃冰箱保存,待检测。
3、血浆样品处理及检测
(1)样品处理:精确吸取血浆样品2ml,加入3ml甲醇,漩涡振荡3分钟,12000r/min离心15min,取上清液转入另一试管中,氮气吹去甲醇,剩余水相过已用甲醇活化、用水平衡好的SPE小柱(Dikma公司产品,bond Elute 300mg/6ml),用甲醇洗脱,洗脱液用氮气吹干,用0.5ml流动相复溶,过0.22μm滤膜,滤过液及时用HPLC检测沃尼妙林含量。
(2)检测方法与检测结果
用岛津高效液相色谱仪检测血浆中沃尼妙林浓度(μg/ml)。色谱柱为C18,5μm,4.6x 150mm;紫外检测器,检测波长为210nm;流动相A相为乙腈,B相为磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钠0.94g/L和磷酸二氢钾8.7g/L的混合溶液,pH为2.5),A相/B相=1∶1(v/v),流速为1.0ml/min,进样量为100μl。血浆中沃尼妙林浓度(μg/ml)的检测结果见下表。
从上表检测数据可见,含有P188和大豆磷脂的实施例1制剂具有明显的缓释效果,有效血药浓度持续时间可达到72小时,远优于市售的口服制剂(对比制剂c)和以水为溶剂制备的溶液型制剂(对比制剂b),其缓释效果也优于不含有P188和大豆磷脂的油剂(对比制剂a)。试验结果表明,在含水溶性药物的油剂中加入适量的P188和大豆磷脂可减缓水溶性药物的释放速度。
专利CN 104095812A和专利CN 104095815A公开了将P188和油性介质组合来制备含疏水性药物(阿维菌素类药物,泰拉霉素)的油质注射剂。试验结果显示,含P188的油质注射剂高峰期血药浓度明显高于不含P188的油剂。这表明,在含疏水性药物的油质注射剂中加入适量的P188,可加速疏水性药物的释放速度。与本发明的试验结果比较,可以得出如下结论:P188在油质注射剂中所起到的作用(是延缓药物释放还是促进药物释放)与药物本身的水溶性密切相关,当活性成份为水溶性好的药物时,在油质注射剂中加入P188,可减缓药物的释放速度;当活性成份为水不溶性药物时,油剂中加入P188,可促进药物的释放。综合上述试验结果可见,在制剂中,辅料所起的作用往往取决于药物的性质,尤其是与药物的水溶性有密切关系。
实施例10、实施例1制剂和实施例3制剂的临床药效试验
选体重为18-25公斤,已确诊为自然感染猪肺炎支原体的病猪68头。均分为4组,每组17头。第1组,在臀部肌肉注射实施例1制剂15mg/kgb.w.,在第1天和第3天每天注射1次,共注射2次;第2组,在臀部肌肉注射实施例9中的对比制剂b,注射剂量为15mg/kgb.w.,每天注射1次,连用3天;第3组,在猪臀部肌肉注射实施例3制剂15mg(按盐酸沃尼妙林计算)/kg b.w.,在第1天和第3天每天注射1次,共注射2次;第4组,混饲市售10%盐酸沃尼妙林预混剂。临床药效试验结果见下表。
从上表可见,实施例1制剂和实施例3制剂具有明显的长效作用;实施例3的复方制剂治疗效果好于单方制剂。在本试验中同时观察到猪注射实施例1制剂和实施例3制剂时没有明显的疼痛反应,注射后2-7天内注射部位皮肤未见明显的红肿。
实施例11、制剂中盐酸沃尼妙林浓度、P188浓度、大豆磷脂浓度、油酸乙酯浓度对制剂性状(粘着率、沉降体积百分比)的影响
1、盐酸沃尼妙林浓度对制剂粘着率和沉降体积百分比的影响
制剂1-制剂5中P188浓度均为5%(重量/体积比),大豆磷脂浓度均为0.2%(重量/体积比),大豆油加至100%。制剂中固体颗粒研至小于5μm。具体试验结果见下表。
表中沉降体积百分比的计算方法为:准确吸取20ml药液分装于25ml具塞试管中,上下摇动5次,然后静置30天,观察并计算沉淀物占20ml药液的体积百分比。从上表可见,制剂中盐酸沃尼妙林浓度越高,沉降体积百分比越大。
表中粘着率计算方法为:准确量取25ml药液,分装于已称重量(试管重W1)的25ml具塞试管中,准确称其重量(W2:试管重量加25ml药液的重量),然后将试管倒置保持3分钟,倒出药液,称量倒出的药液重量(W3),计算粘着率。粘着率(%)=(W2-W1-W3)/(W2-W1)x100。粘着率可以间接的反应出药液粘度和药液粘附管壁的粘着力,并可间接的反应出制剂的流动性,因此,粘着率是衡量混悬剂品质的一个重要指标,制剂的粘着率越大,往往粘度越大,注射时越费时费力,商品价值越低。从上表可见,当制剂的盐酸沃尼妙林浓度大于12%时,粘着率明显增加。
表中所述的“试管壁上药剂粘着物”有或无是指:准确吸取20ml药液,分装于25ml具塞试管中,上下摇动3次,然后静置10分钟,肉眼观察液面上部试管壁上有无药剂粘附。试验中观察到,制剂中盐酸沃尼妙林含量≤10%时,肉眼几乎观察不到管壁上有药剂粘附,管壁透明;当制剂中盐酸沃尼妙林含量≥12%时,肉眼可明显看到管壁上有药剂粘附,盐酸沃尼妙林浓度越高,粘附的越多,这一结果与测定的粘着率值相吻合。
2、P188浓度对制剂粘着率和沉降体积百分比的影响
制剂6-制剂11中大豆磷脂浓度均为0.2%(重量/体积比),大豆油加至100%。具体试验结果见下表。
从上表可见,在盐酸沃尼妙林浓度一样时,制剂中P188浓度越大,沉降体积百分比越大,粘着率也越大。
3、大豆磷脂浓度对制剂粘着率和沉降体积百分比的影响
制剂12-制剂15所用的分散介质均为大豆油,具体试验结果见下表。
从上表可见,制剂中大豆磷脂浓度越高,沉降体积百分比越大。大豆磷脂浓度超过一定浓度时(大于0.4%),管壁上明显有药剂粘附。
4、油性介质对制剂沉降体积百分比和粘着率的影响
制剂16-制剂21的具体组成及试验结果见下表。
综合上述试验结果可见,盐酸沃尼妙林浓度、P188浓度、大豆磷脂浓度都对制剂的性状(如沉降体积百分比、粘着率等)有明显影响;油酸乙酯的加入会明显的使药物微粒悬浮性变差,药物微粒易于下沉,但制剂的流动性可得到明显的改善;在大豆油中加入适量的油酸乙酯同时提高盐酸沃尼妙林浓度,仍然可以制得沉降体积百分比较大的制剂。筛选试验结果表明,沃尼妙林浓度为10%、P188浓度为5%、大豆磷脂为0.2%,以大豆油为介质可制得性状理想的制剂,该制剂适于猪、羊应用;牛用制剂应适当提高制剂中盐酸沃尼妙林浓度(在18-20%为适宜),同时略降低P188浓度,并在制剂中加入20-35%的油酸乙酯,同样可制得粘着率小,沉降体积比大,流动性好,通针性好的油质注射剂。
Claims (5)
1.一种含亲水性治疗药物可乳化油质注射剂,其特征在于在每升注射剂中包含以下组份:
亲水性治疗药物 80-200g
泊洛沙姆188 20-60g
大豆磷脂 1-5g
注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯加至1升;
所述的亲水性治疗药物为为盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林、延胡索酸泰妙菌素、盐酸恩诺沙星、硫酸庆大霉素、硫酸粘杆菌素、硫酸头孢喹肟、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、氟尼辛葡甲胺中的一种,或乳酸甲氧苄啶与其中的任意一种水溶性抗菌药物的组合物。
2.按权利要求1所述的注射剂,其特征在于在每升注射剂中含有0.1-0.3g的抗氧剂,抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
3.按权利要求1或权利要求2任意一项所述的注射剂,其特征在于在每升注射剂中含有三氯叔丁醇5g。
4.按权利要求3所述的注射剂,其特征在于在每升注射剂中含有以下组份:
5.按权利要求3所述的注射剂,其特征在于在每升注射剂中含有以下组份:
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CN201510112994.0A Pending CN104689324A (zh) | 2014-07-30 | 2015-03-16 | 含亲水性治疗药物可乳化油质注射剂的制备方法 |
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Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104689324A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116785237A (zh) * | 2023-02-17 | 2023-09-22 | 安徽农业大学 | 一种复方庆大霉素注射液及其制备方法与应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001041758A2 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Novartis Ag | Valnemulin formulation |
CN101011376A (zh) * | 2007-02-12 | 2007-08-08 | 黄成安 | 多西他赛自乳化胶囊制剂及其制备方法 |
CN101536979A (zh) * | 2009-04-08 | 2009-09-23 | 邓菊娟 | 一种依达拉奉脂微球制剂及其制备方法 |
CN103705454A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-09 | 王玉万 | 含盐酸沃尼妙林/泊洛沙姆407的油质注射剂 |
CN104095812A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-15 | 游锡火 | 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法 |
CN104095815A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-10-15 | 王玉万 | 泰拉霉素可乳化注射剂的制备方法 |
-
2015
- 2015-03-16 CN CN201510112994.0A patent/CN104689324A/zh active Pending
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |