CN107661294A - 抗高血压药物脂肪乳注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗高血压药物脂肪乳注射剂及其制备方法，其中，该抗高血压药物脂肪乳注射剂为丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其包含：丁酸氯维地平；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相介质，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，金属螯合剂，pH值调节剂和注射用水。该抗高血压药物脂肪乳注射剂质量稳定、安全性高、且对血管无刺激性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及抗高血压药物脂肪乳注射剂及其制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平是一种抗高血压药物，是由阿斯利康公司研制的新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂。丁酸氯维地平静脉注射用乳剂于2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex(其公开的处方信息为采用大豆油作为注射用油，油酸作为稳定剂)，是近10年内批准上市的唯一一个静脉注射抗高血压新药。该药用于治疗不宜口服用药或口服用药无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。
然而，现有文献报道，由于丁酸氯维地平不稳定，在药物制剂加工及贮存过程中都可能发生降解，目前的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂稳定性较差。因此，目前的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂及其制备方法的研究仍有待加强。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种药物制剂质量稳定、安全性高、且对血管无刺激性的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
本发明是基于发明人的以下发现而完成的：现有技术制备丁酸氯维地平脂肪乳注射剂采用大豆油作为注射乳用油，丁酸氯维地平的稳定性差，易在加工及存放的过程中发生降解、产生杂质；以大豆油作为注射用油制备的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂对血管有一定的刺激性。因此，采用普通的脂肪乳制剂处方，局限了丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的临床应用。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。根据本发明的实施例，该丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包括：丁酸氯维地平；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相介质，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，金属螯合剂，pH值调节剂和注射用水。
发明人惊奇地发现，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂制剂质量稳定、安全性高、且对血管无刺激性，对于临床治疗推广意义重大。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述油相介质选择为重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述乳化剂为精制蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量≥70％，优选所述精制蛋黄卵磷脂为选自蛋黄卵磷脂E80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T的至少一种，更优选所述精制蛋黄卵磷脂为蛋黄卵磷脂E-80。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述渗透压调节剂为注射用甘油。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油、油酸钠的至少一种，优选磷脂酰甘油。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述金属螯合剂为依地酸二钠。
根据本发明的一些实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，所述pH值调节剂为选自三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明的实施例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为6.5～8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
油相介质200毫克；
乳化剂12毫克；
稳定剂0.177～0.4毫克；
渗透压调节剂22.5毫克；
金属螯合剂0.05毫克；
能够调节pH值至6.5～8.0所需量的pH值调节剂；以及
余量的注射用水。本发明的发明人经过处方筛选，意外的发现，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂处方中采用重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯)作为注射用油替代已上市制剂单独以大豆油作为注射用油，同时以磷脂酰甘油代替油酸作为稳定剂，其制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂样品更稳定。由此，根据本发明的具体实施例，在本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，优选所述稳定剂为选自磷脂酰甘油。
本发明的发明人同时意外的发现，处方中采用大豆油单独作为注射用油、以及采用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)作为注射用油，分别制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳，虽然两者对药物的包封率几乎相同(采用大豆油单独作为注射用油制备的乳剂丁酸氯维地平的包封率约为98％，采用采用重量比为1:1的大豆油和中链甘油三酯的混合物为注射用油制备得到的乳剂丁酸氯维地平的包封率约为99％)，但是采用本发明所述重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯作为注射用油制备得到的脂肪乳对血管无刺激性，而采用大豆油单独作为注射用油制备的样品对血管具有一定的刺激性。
本发明中的制剂组成均是注射级别，可以用于静脉注射，所制得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂具有良好的粒径分布，其平均粒径为170～320nm，Di90≤400nm，pH值6.5～8.0。
根据本发明的实施例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值6.5～8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177～0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值6.5～8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水。具有上述比例的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂能够表现出更优越的药物性能，其质量稳定、安全性高、无血管刺激性，有利于患者的临床用药安全。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为7.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为7.5，每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为7.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
根据本发明的一个具体示例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将丁酸氯维地平和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。利用该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，且操作简单方便，适合工业化生产。
根据本发明的实施例，本发明的制备丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的方法包括：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入乳化剂、稳定剂、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，再加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物；
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节所述第三混合物的pH值至6.5～8.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
根据本发明的一些实施例，在步骤(3)中，在2000～12000rpm的转速下进行所述剪切混合3～30min。
根据本发明的一些实施例，在步骤(5)中，所述高压均质是在700～1000bar的压力下均质5～8次，所述高压均质温度控制在30℃～70℃。
将按照本发明所述的处方及工艺方法制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂样品，于40℃及室温条件下定期进行外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性明显优于以大豆油单独作为注射用油的丁酸氯维地平注射乳样品。
本发明的发明人进一步的通过实验发现：在本发明所述制备丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中，若高压均质的次数低于5次、或者是高于8次；高压均质的压力低于700bar，或者是高于1000bar；均质的温度控制低于30℃，或者是高于70℃，则所得到的处方样品PDI有明显增加的趋势。故本发明所述的方法，高压均质的次数为5～8次，高压均质的压力控制在700～1000bar，均质过程中温度控制在30℃～70℃。所得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂检测结果为：平均粒径170～320nm，Di90≤400nm，pH值6.5～8.0。
将本发明所述制备方法所制备得到的样品在2～10℃下进行保存，在24个月内，其外观及性状无变化，未出现分层、絮凝等现象，药物含量、杂质水平、粒径等均无明显改变，表明了本发明的方法制备获得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂具有良好的药物稳定性，可以更好的满足临床用药对于稳定性的要求。
根据本发明的具体实施例，可以进一步对制备获得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂进行灌装，包装，得到丁酸氯维地平脂肪乳注射剂产品。
在本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备前面所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，再加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为8000rpm，时间为10min；
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节所述第三混合物的pH值至7.5，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为35℃，压力控制为800bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂体系在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高丁酸氯维地平脂肪乳注射剂制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂样品，定期进行丁酸氯维地平脂肪乳注射剂外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
根据本发明的实施例，该方法制备工艺简单，且利用该方法制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，制剂的质量稳定、安全性高，并且，发明人通过血管刺激性试验证明：本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂无血管刺激性。
根据本发明的实施例，本发明所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂具有下列优点的至少之一：
1、本发明所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，在处方中采用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)替代已上市制剂单独以大豆油作为注射用油，得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的包封率约为99％，而单独以大豆油作为注射用油得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的包封率仅为98％，提高了药物的生物利用度。而且采用本发明所述重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯作为注射用油制备得到的脂肪乳对血管无刺激性，而采用大豆油单独作为注射用油制备的样品对血管具有一定的刺激性，本发明提高了临床用药的安全性。
2、本发明以磷脂酰甘油作为稳定剂，不仅提高了丁酸氯维地平脂肪乳注射剂制剂的稳定性，其还可减少丁酸氯维地平制剂在制备、放置过程杂质的增加，提高用药的安全性。目前上市的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂在说明书中明确规定，从2～8℃保存环境中取出的未开封注射乳样品放在室温环境后便不可重新放回继续使用，本发明提供的样品从2～10℃保存环境中拿出后放在室温环境下放置24小时重新放回2～10℃保存环境样品稳定性良好可以继续使用。本发明的样品在24℃条件下放置90天，样品稳定；采用大豆油单独作为注射用油制备的丁酸氯维地平乳剂在24℃条件下放置70天出现漂油破乳的现象，样品不稳定。
3、本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂体系在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高丁酸氯维地平脂肪乳注射剂制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂样品，定期进行丁酸氯维地平脂肪乳注射剂外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
4、本发明提供的丁酸氯维地平注射乳样品血管刺激性明显低于单独以大豆油作为注射用油的丁酸氯维地平注射乳样品，提高了用药的顺应性和安全性。
5、利用本发明的制备方法，能够快速有效地制备获得药物制剂质量稳定、安全性高、且无血管刺激性的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，且操作简单方便，适合工业化生产。本发明所述新的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂及其制备方法，是丁酸氯维地平药物制剂的创新。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了实施例3制得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的粒径分布图；
图2显示了实施例2和对比例1制备的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的HPLC图谱，
其中，
图2A为本发明实施例2制备的样品的HPLC图谱，
图2B为对比例1制备的样品的HPLC图谱；
图3显示了根据本发明的实施例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂对新西兰大白兔耳部血管的刺激性检测结果——给药三天后兔耳外观图，
其中，A为阴性对照组(生理盐水组)，B为试验组(本发明实施例3制备的样品)，C为阳性对照组(已上市的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂Cleviprex)；
图4显示了根据本发明的实施例，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂对新西兰大白兔耳部血管的刺激性检测结果——血管切片图，
其中，A为阴性对照组(生理盐水组)，B为试验组(本发明实施例3制备的样品)，C为阳性对照组(已上市的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂Cleviprex)。
具体实施方式
下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1丁酸氯维地平脂肪乳注射剂处方筛选
发明人将本发明所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的处方组成设定为：丁酸氯维地平，油相介质，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，金属螯合剂，pH值调节剂，以及注射用水。进而，对丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的具体处方进行了筛选，具体如下：
1、处方筛选及基本工艺：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂、稳定剂、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为7.5，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
2、稳定剂的筛选
平均粒径、Di90、PdI与注射乳剂用药的安全性及稳定性密切相关，在相同的工艺条件下平均粒径、Di90、PdI更小的处方通常具有更好的物理稳定性，以平均粒径、Di90、PdI为考察指标，对含有不同稳定剂的处方进行比较，相关指标见表1、表2。
表1、不同种类及不同用量的稳定剂的处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂、丁酸氯维地平、稳定剂，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入适量1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.0之间，补足注射用水至足量。经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在800bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
观察各样品外观及平均粒径等相关指标。
表2、不同种类及不同用量的稳定剂的处方的相关指标
试验结果表明：当以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标制备样品进行考察时，发现本发明的稳定剂选用磷脂酰甘油时，效果相对较好，且磷脂酰甘油在0.177～0.4毫克/毫升时效果相对最好。
3、乳化剂的筛选
分别用蛋黄卵磷脂E-80、PL-100M、PC-98T作为乳化剂制备样品，以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标，对乳化剂进行筛选。不同卵磷脂处方组成及相关指标见表3-表4。
表3、不同卵磷脂种类处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂、丁酸氯维地平、磷脂酰甘油，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入适量1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至6.5-8.0之间，补足注射用水至足量。经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在800bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
观察各样品外观及平均粒径等相关指标。
表4、不同卵磷脂种类处方的相关指标
试验结果表明，使用12毫克/毫升的蛋黄卵磷脂E-80作为乳化剂时，其处方为白色乳状液体，流动性好；且同等工艺条件下使用蛋黄卵磷脂E-80作为乳化剂时制备出的样品平均粒径、Di90、PDI数值较小。
实施例2丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
对比例1
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、油酸、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得对比例1的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
实施例3丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速2000rpm，时间30min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为6.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质8次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在700bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
实施例4丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速12000rpm，时间3min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为7.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质5次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在70℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
实施例5丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速12000rpm，时间3min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节第三混合物的pH值为8.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质5次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在30℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
实施例6丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例7丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例8丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的制备
处方：
制法：同实施例5。
实施例9
测定上述对比例1、实施例2-实施例8制得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的平均粒径、PDI，结果如表5：
表5
| 样品名称 | 平均粒径(nm) | Di90 | PDI |
| 实施例2 | 268 | 366 | 0.06 |
| 实施例3 | 259 | 351 | 0.04 |
| 实施例4 | 257 | 350 | 0.03 |
| 实施例5 | 263 | 357 | 0.05 |
| 实施例6 | 254 | 348 | 0.03 |
| 实施例7 | 272 | 363 | 0.05 |
| 实施例8 | 266 | 362 | 0.06 |
| 对比例1 | 296 | 420 | 0.10 |
实施例10药物稳定性考察
1、加速试验
在24℃条件下，将制剂样品(即对比例1、实施例2-实施例8制得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂)放置3个月稳定性考察，结果见表6。
表6
加速试验结果显示，对比例1的样品在第70天出现漂油、破乳的现象，样品的平均粒径及PDI较刚制备样品显著增加(具体数据见表5)，表明对比例样品不稳定且在物理结构上已经发生改变；而本发明实施例2-实施例8的样品粒径及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好，本发明样品的杂质含量显著低于对比例样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
2、长期稳定性试验
在5℃条件下，将制剂样品(即对比例1、实施例2-实施例8制得的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂)放置1年稳定性考察，结果见表7。
表7
| 样品名称 | 杂质含量(％) | 平均粒径(nm) | Di90 | PDI |
| 实施例2 | 0.67 | 267 | 375 | 0.06 |
| 实施例3 | 0.56 | 259 | 352 | 0.03 |
| 实施例4 | 0.59 | 255 | 350 | 0.04 |
| 实施例5 | 0.60 | 264 | 360 | 0.05 |
| 实施例6 | 0.64 | 257 | 352 | 0.04 |
| 实施例7 | 0.63 | 270 | 367 | 0.05 |
| 实施例8 | 0.69 | 273 | 375 | 0.06 |
| 对比例1 | 1.49 | 404 | 456 | 0.15 |
长期稳定性试验结果显示，本发明的样品粒径及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好；本发明样品的杂质含量显著低于对比例1样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
3、变温条件下稳定性试验
制剂样品从5℃条件下拿出放置在24℃条件下24个小时，再将样品重新放置在5℃条件下，待样品温度达到5℃后，观察样品的外观，测量粒径、PDI，结果见表8。
表8
试验结果显示在样品放置环境同等改变的条件下，本发明样品的外观及粒径、PDI指标未发生改变；对比例1样品从外观看出现了破乳现象，且其平均粒径、PDI数值显著增加。试验结果表明本发明样品具有更好的物理稳定性。
实施例11血管刺激性试验
1、实验动物：新西兰大白兔，雌雄兼用，体重2.0～2.5公斤。
2、实验方法：
取健康、两耳无损伤的新西兰大白兔18只，随机分成3组，每组6只。以生理盐水为阴性对照，以已上市的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂处方所制备的药物(即已上市的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂Cleviprex)为阳性对照，实施例3制备的样品为试验组(即本发明药物组)，以5mg/kg/d(以丁酸氯维地平计)的剂量于兔耳缘静脉注射给药3天，生理盐水给予同等体积的注射，肉眼观察注射部位的血管及其周围组织的变化。
于末次注射24小时后将动物放血处死，分别距注射部位进针点2厘米处向心端剪下耳缘约2厘米作为标本，标本用福尔马林固定，常规组织切片，观察血管周围变化、血管壁是否损伤、内皮细胞有无脱落、有无炎症细胞的浸润以及其他病理变化。
3、实验结果：
实验结果表明：阴性对照组及试验组(即本发明药物组)兔耳注射部位均未见损伤性病变，阳性对照组注射部位有明显的红肿(见图3)。病理组织学检查结果表明，本发明药物组连续给药3天，兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，未见血管扩张和炎细胞浸润，阳性对照组兔耳缘静脉管壁完整，但有明显的炎性细胞浸润(见图4)，表明本发明无刺激性，具有更好的耐受性及安全性。
在本说明书的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其特征在于，包含：
丁酸氯维地平；以及
药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相介质，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，金属螯合剂，pH值调节剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其特征在于，所述油相介质为重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物。
3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其特征在于，所述乳化剂为精制蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量≥70％，优选所述精制蛋黄卵磷脂为选自蛋黄卵磷脂E80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T的至少一种，更优选所述精制蛋黄卵磷脂为蛋黄卵磷脂E-80，
任选地，所述渗透压调节剂为注射用甘油，
任选地，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油和油酸钠的至少一种，优选磷脂酰甘油，
任选地，所述金属螯合剂为依地酸二钠，
任选地，所述pH值调节剂为选自三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化钾的至少一种，优选氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其特征在于，pH值为6.5～8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
油相介质200毫克；
乳化剂12毫克；
稳定剂0.177～0.4毫克；
渗透压调节剂22.5毫克；
金属螯合剂0.05毫克；
能够调节pH值至6.5～8.0所需量的pH值调节剂；以及
余量的注射用水。
5.根据权利要求4所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂，其特征在于，pH值为6.5～8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177～0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值6.5～8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
任选地，pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为7.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.177毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为7.5，每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为6.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至6.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为7.5，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至7.5所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，
任选地，pH值为8.0，且每1毫升所述丁酸氯维地平脂肪乳注射剂包含：
丁酸氯维地平0.5毫克；
注射用大豆油100毫克；
中链甘油三酯100毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 12毫克；
磷脂酰甘油0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
依地酸二钠0.05毫克；
能够调节pH值至8.0所需量的氢氧化钠溶液；以及
余量的注射用水，
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的方法，其特征在于，包括：将丁酸氯维地平和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入乳化剂、稳定剂、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，再加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物；
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节所述第三混合物的pH值至6.5～8.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，在2000～12000rpm的转速下进行所述剪切混合3～30min。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述高压均质是在700～1000bar的压力下均质5～8次，所述高压均质温度控制在30℃～70℃。
10.一种制备权利要求1-5任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳注射剂的方法，其特征在于，包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、丁酸氯维地平，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含丁酸氯维地平油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，再加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为8000rpm，时间为10min；
(4)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节所述第三混合物的pH值至7.5，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为35℃，压力控制为800bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121℃下旋转水浴灭菌12min，以便获得丁酸氯维地平脂肪乳注射剂。
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