CN106137963B - 抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法，其中，该抗心律失常药物脂肪乳注射液为盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其包含：盐酸胺碘酮；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂和注射用水。该抗心律失常药物脂肪乳注射液质量稳定、对血管无刺激性、提高了临床用药的安全性和顺应性。

Description

抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸胺碘酮是目前临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物之一，最先由惠氏公司在美国上市。由于盐酸胺碘酮原料药不溶于水，现有注射剂中加入了一定量的助溶剂吐温80和苯甲醇，但这些助溶剂副作用较大，常易引起爆发性肝炎、低血压、静脉炎以及新生儿致命性窒息综合症等毒副作用。此外，胺碘酮本身能引起肺部的损伤。后来有了用磺丁基醚β环糊精增溶的注射剂，虽然避免了使用吐温80和苯甲醇，但是环糊精有一定的肾毒性。
将胺碘酮做成注射乳剂可以避免使用吐温80、苯甲醇、环糊精等易引起毒副反应的辅料，然而目前的胺碘酮注射乳剂稳定性较差、对血管刺激性高。
因而，目前关于盐酸胺碘酮脂肪乳注射液配方及其制备方法等相关研究仍有待加强。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种药品质量稳定、对血管无刺激性、临床用药安全性高、顺应性好的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。根据本发明的实施例，该盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包括：盐酸胺碘酮；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂和注射用水。
发明人惊奇地发现，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液药品质量稳定、对血管无刺激性、临床用药安全性高、顺应性好，对于临床治疗推广意义重大。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，所述油相为重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物。
卵磷脂是脂肪乳中常用的乳化剂，是由不同磷脂组分组成的混合物，其中磷脂酰胆碱是其主要成分，此外还含有磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等成分。不同种类的卵磷脂磷脂酰胆碱含量不同，乳化效果不同，对制剂稳定性可能产生不同的影响，故选择适当的乳化剂很重要。本发明分别选择常用的精制蛋黄卵磷脂E-80、PL-100M、以及PC-98T作为乳化剂，以性状、乳粒的平均粒径(Z-Ave)、90％累积粒径值(Di90)、多分散系数(PDI)作为主要指标，制备样品进行考察，以确定合适的乳化剂。结果，发明人发现，采用蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M和蛋黄卵磷脂PC-98作为乳化剂时，获得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的稳定性较好。因而，根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T的至少一种，优选为重量比为1：2的蛋黄卵磷脂E-80和蛋黄卵磷脂PL-100M的混合物。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，所述渗透压调节剂为注射用甘油。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油和油酸钠的至少一种，优选磷脂酰甘油。
根据本发明的一些实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，所述pH值调节剂为枸橼酸。
本发明的发明人经过处方筛选，意外的发现，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液处方中采用重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯作为注射用油替代已上市制剂单独以大豆油作为注射用油，同时以磷脂酰甘油代替油酸作为稳定剂、以重量比为1：2的蛋黄卵磷脂E-80与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂，其制备得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液样品的质量更稳定，可防止盐酸胺碘酮制剂在放置过程中因贮存条件变化引起的脂肪乳的乳滴聚集、合并等制剂不稳定情况。由此，根据本发明的具体实施例，在本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，优选所述稳定剂为磷脂酰甘油，优选所述乳化剂为重量比为1：2的蛋黄卵磷脂E-80与蛋黄卵磷脂PL-100M的混合物。
本发明的发明人同时意外的发现，与普通的盐酸胺碘酮注射液相比，利用本发明所述的处方及工艺制备得到的盐酸胺碘酮脂肪乳不仅对血管无刺激性，而且可以显著降低药物在肺部的浓度(本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中的盐酸胺碘酮药物在肺部的浓度仅为普通盐酸胺碘酮注射液药物在肺部浓度的59％)、提高药物在心脏部位的浓度(本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液为普通盐酸胺碘酮注射液的2.6倍)。本发明中的制剂组成均是注射级别，可以用于静脉注射，所制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液具有良好的粒径分布，其平均粒径为170～350nm，Di90≤400nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下，本处方及工艺可以满足脂肪乳注射液的质量要求，且处方工艺稳定。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0～8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮10～100毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；乳化剂9～15毫克；稳定剂0.2～0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0～8.0所需量的pH值调节剂；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0～8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮10～100毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂9～15毫克；磷脂酰甘油0.2～0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0～8.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮10毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；磷脂酰甘油0.3毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮10毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；磷脂酰甘油0.2毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮10毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 3毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 6毫克；磷脂酰甘油0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至8.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮50毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；磷脂酰甘油0.3毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮50毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；磷脂酰甘油0.2毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮50毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 3毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 6毫克；磷脂酰甘油0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至8.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮75毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；磷脂酰甘油0.3毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮75毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；磷脂酰甘油0.2毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮75毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 3毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 6毫克；磷脂酰甘油0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至8.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮100毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；磷脂酰甘油0.3毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮100毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；磷脂酰甘油0.2毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
根据本发明的一些实施例，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液pH值为8.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：盐酸胺碘酮100毫克；注射用大豆油50毫克；中链甘油三酯50毫克；蛋黄卵磷脂E-80 3毫克；蛋黄卵磷脂PL-100M 6毫克；磷脂酰甘油0.4毫克；注射用甘油22.5毫克；能够调节pH值至8.0所需量的枸橼酸；以及余量的注射用水。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将盐酸胺碘酮和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。利用该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，且操作简单方便，适合工业化生产。
根据本发明的一些实施例，本发明的制备盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法包括：
(1)取注射用大豆油、中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入乳化剂、稳定剂、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至4.0～8.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物；
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
根据本发明的一些实施例，在步骤(3)中，在5000～15000 rpm的转速下进行为5～25min剪切混合。
根据本发明的一些实施例，步骤(5)进一步包括：所述高压均质是在800～1200bar的压力下均质5～8次，所述高压均质温度控制在30℃～70℃。这是因为，本发明的发明人进一步的通过实验发现：在本发明所述制备盐酸胺碘酮脂肪乳注射液中，若高压均质的次数低于5次、或者是高于8次；高压均质的压力低于800bar，或者是高于1200 bar；均质的温度控制低于30℃，或者是高于70℃，则所得到的处方样品PDI有明显增加的趋势。故本发明所述的方法，高压均质的次数为5～8次，高压均质的压力控制在800～1200bar，均质过程中温度控制在30℃～70℃。所得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液检测结果为：平均粒径为170～350nm，Di90≤400nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下。
本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的盐酸胺碘酮注射液体系在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使盐酸胺碘酮在脂肪乳中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高盐酸胺碘酮注射液制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液样品，定期进行盐酸胺碘酮注射液外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
由本发明所述方法所制备得到的样品在2-10℃下，在24个月内，外观及性状无变化，未出现分层、絮凝等现象，药物含量、杂质水平、粒径等均无明显改变，表明了本发明所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液及其制备方法具有良好的药物稳定性，可以很好的满足临床用药对于稳定性的要求。
根据本发明的具体实施例，可以进一步对制备获得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液进行灌装，包装，得到盐酸胺碘酮脂肪乳注射液产品。
根据本发明的一个具体示例，所述制备盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油和盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为8000 rpm，时间为10 min；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至5.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为60℃，压力控制为1000bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
根据本发明的一个具体示例，所述制备盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油和盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为5000 rpm，时间为25 min；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至4.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质8次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为70℃，压力控制为800bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
根据本发明的一个具体示例，所述制备盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油和盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为15000 rpm，时间为5 min；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至8.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质5次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为30℃，压力控制为1200bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
本发明的发明人通过血管刺激性试验证明：本发明所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液对血管无刺激性。
肺毒性是胺碘酮用药过程中易出现的不良反应之一。本发明的发明人将本发明的样品、市售注射液给小鼠注射，并于2小时后将老鼠处死，取出肺测试其中胺碘酮的浓度，结果利用本发明的处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，盐酸胺碘酮药物在肺部的浓度仅为市售盐酸胺碘酮注射液药物在肺部浓度的59％。说明应用本发明所述处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液可明显降低临床应用胺碘酮可能造成的肺毒性不良反应的几率，提高了临床用药的安全性。
本发明的发明人将本发明所制备得到的样品、市售注射液样品给小鼠注射，并于2小时后将老鼠处死，取出心脏测试其中胺碘酮的浓度。结果本发明盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，盐酸胺碘酮在心脏的浓度为市售盐酸胺碘酮注射液药物在心脏的浓度的2.6倍，说明应用本发明所述处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液明显提高了药物在心脏的浓度。提示在临床应用时在同等疗效下可降低药物的使用剂量，减少药物的全身系统吸收，从而降低药物的不良反应。
利用本发明所述处方及制备方法得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其制备工艺简单、制剂质量稳定、无血管刺激性、临床用药安全性高、顺应性好。
根据本发明的实施例，本发明所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液具有下列优点的至少之一：
1、本发明所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，避免使用吐温、苯甲醇、环糊精等易引起不良反应的辅料，本发明采用新配方制成的乳剂，在处方中采用重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯作为注射用油，同时以磷脂酰甘油作为稳定剂、以重量比为1：2的蛋黄卵磷脂E-80与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂，其制备得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液样品的质量更稳定。利用磷脂酰甘油作为稳定剂，大大提高了盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的稳定性，其可防止盐酸胺碘酮制剂在放置过程中因贮存条件变化引起的脂肪乳的乳滴聚集、合并等制剂不稳定情况。
2、与普通的盐酸胺碘酮注射液相比，利用本发明所述的处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其不仅对血管无刺激性，而且可以显著降低药物在肺部的浓度(仅为普通盐酸胺碘酮注射液的59％)，提高药物在心脏部位的浓度(为普通盐酸胺碘酮注射液的2.6倍)。在临床应用中，本发明所述的处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，降低了盐酸胺碘酮药物的肺部毒性、同等疗效下降低了盐酸胺碘酮药物的使用量、降低药物全身系统吸收，极大地降低了药物的不良反应。
3、本发明中的制剂组成均是注射级别，所制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液具有良好的粒径分布，其平均粒径为170～350nm，Di90≤400nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下，本处方及工艺可以满足脂肪乳注射液的质量要求，且处方工艺稳定。
4、本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的盐酸胺碘酮注射液体系在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使盐酸胺碘酮在脂肪乳中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高盐酸胺碘酮注射液制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液样品，定期进行盐酸胺碘酮注射液外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
5、利用本发明所述处方及制备方法得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其制备工艺简单、制剂质量稳定、无血管刺激性、临床用药安全性高、且适合工业化生产。本发明所述新的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液及其制备方法，是盐酸胺碘酮药物制剂的创新。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了实施例3制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的粒径分布图；
图2显示了根据本发明的实施例，制得的本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的HPLC图谱，其中，A为本发明实施例2制备的样品HPLC图谱，B为对比例1制备的样品HPLC图谱；
图3显示了根据本发明的实施例，制得的本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液对新西兰大白兔耳部的血管刺激性检测结果——给药三天后兔耳外观图，其中A为阴性对照组(生理盐水组)，B为试验组(本发明实施例3制备的样品)，C为阳性对照组(市售注射液样品)。
具体实施方式
下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1盐酸胺碘酮脂肪乳注射液处方筛选
发明人将本发明所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的处方组成设定为：盐酸胺碘酮，油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。进而，对盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的具体处方进行了筛选，具体如下：
1、处方筛选及基本工艺：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂、稳定剂、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000 rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
2、稳定剂的筛选
静脉用脂肪乳注射液所用的稳定剂，可增大分子间作用力与乳滴的表面电荷，通过静电斥力提高乳剂的物理稳定性，增大脂肪乳界面膜的强度，增大药物溶解性。故需要考察不同的稳定剂(磷脂酰甘油、油酸钠、油酸)和处方中稳定剂的用量。平均粒径、Di90、PDI与注射乳剂用药的安全性及稳定性密切相关，在相同的工艺条件下平均粒径、Di90、PDI更小的处方通常具有更好的物理稳定性，以平均粒径、Di90、PDI为考察指标，对含有不同稳定剂的处方进行比较，相关指标见表1、表2。
表1、不同种类及不同用量的稳定剂的处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PL-100M、盐酸胺碘酮、稳定剂，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入适量枸橼酸调节溶液pH值在4.0-8.0之间，补足注射用水至足量。经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在1000bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。观察各样品外观及平均粒径等相关指标。
表2、不同种类及不同用量的稳定剂的处方的相关指标
试验结果表明：当以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标制备样品进行考察时，发现本发明的处方3-处方5中当稳定剂选用磷脂酰甘油时，效果较好，优选本发明所述磷脂酰甘油在0.2～0.4毫克/毫升。
3、乳化剂的筛选
分别用蛋黄卵磷脂E-80、PL-100M、PC-98T作为乳化剂制备样品，以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标，对乳化剂进行筛选。不同蛋黄卵磷脂的处方组成及相关指标见表3、表4。
表3、不同卵磷脂种类处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂、盐酸胺碘酮、磷脂酰甘油，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入枸橼酸调节溶液pH值至4.0-8.0之间，补足注射用水至足量。经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在1000bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。观察各样品外观及平均粒径等相关指标。
表4、不同卵磷脂种类处方的相关指标
试验结果表明，使用本发明处方10所述的重量比为1:2的蛋黄卵磷脂E-80与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂时，其处方为淡黄色乳状液体，流动性好，在瓶壁均匀铺展然后缓慢散开；且同等工艺条件下使用重量比为1:2的蛋黄卵磷脂E-80与蛋黄卵磷脂PL-100M混合物作为乳化剂时，制备出的样品平均粒径、Di90、PDI数值相对最优。
实施例2盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000 rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
对比例1：
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PL-100M、油酸、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速8000 rpm，时间10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质6次，均质过程中控制温度在60℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得对比实施例1所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
实施例3盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速5000 rpm，时间25min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为4.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质8次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在70℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
其中，本实施例制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的粒径分布图见图1.
实施例4盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：
(1)取注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物。
(2)取注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，加入依地酸二钠搅拌至溶解，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速15000 rpm，时间5min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为6.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质5次且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，均质过程中控制温度在30℃，压力控制在1200bar，以便获得第五混合物。
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
实施例5盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例6盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例7盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例4。
实施例8盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例9盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例10盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例4。
实施例11盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例12盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例13盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例4。
实施例14
测定对比例1、实施例2-实施例13制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的平均粒径、Di90、PDI，结果如表5：
表5
样品名称 平均粒径(nm) Di90 PDI
实施例2 258 276 0.05
实施例3 254 284 0.04
实施例4 257 301 0.04
实施例5 253 307 0.05
实施例6 244 310 0.03
实施例7 255 293 0.05
实施例8 248 292 0.05
实施例9 255 299 0.03
实施例10 242 292 0.04
实施例11 260 288 0.04
实施例12 256 279 0.05
实施例13 253 280 0.04
对比例1 315 380 0.08
测定结果显示，本发明实施例2-实施例13所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI优于对比例1样品，表明本发明样品具有更好的稳定性。
实施例15药物稳定性考察
1、加速试验
在24℃条件下，将制剂样品(即对比例1、实施例2-实施例13制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液)放置1个月，然后进行稳定性考察，结果见表6：
表6
加速试验结果显示，本发明实施例2-实施例13所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好；本发明样品的杂质含量显著低于对比例1的样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
2、长期稳定性试验
在5℃条件下，将制剂样品(即对比例1、实施例2-实施例13制得的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液)放置1年，然后进行稳定性考察，结果见表7：
表7
样品名称 杂质含量(％) 平均粒径(nm) Di90 PDI
实施例2 0.44 266 295 0.06
实施例3 0.45 260 298 0.06
实施例4 0.39 265 309 0.05
实施例5 0.40 258 311 0.06
实施例6 0.43 252 333 0.05
实施例7 0.44 255 314 0.06
实施例8 0.42 254 295 0.05
实施例9 0.38 252 295 0.05
实施例10 0.44 249 303 0.07
实施例11 0.46 262 294 0.06
实施例12 0.48 259 295 0.06
实施例13 0.43 259 288 0.06
对比例1 1.05 337 404 0.10
长期稳定性试验结果显示，本发明实施例2-实施例13所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好；本发明样品的杂质含量显著低于对比例(对比例1)样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
实施例16血管刺激性试验
1、实验动物：新西兰大白兔，雌雄兼用，体重2.0～2.5公斤。
2、实验方法：
取健康、两耳无损伤的新西兰大白兔18只，随机分成3组，每组6只。以生理盐水为阴性对照、以已上市的盐酸胺碘酮注射液(珠海润都制药股份有限公司生产)为阳性对照，实施例3制备的样品为试验组(即本发明的药物组)。各组均以6mg/kg/d(以盐酸胺碘酮计)的剂量于兔耳缘静脉注射给药3天，生理盐水给予同等体积的注射。肉眼观察注射部位的血管及其周围组织的变化。
3、实验结果：
实验结果表明：阴性对照组及试验组(即本发明的药物组)兔耳注射部位均未见红肿及损伤性病变；阳性对照组注射部位有明显的红肿，且注射部位附近的血管颜色变深有轻微的凸起，表明阳性药物对血管有一定的刺激性(见图3)。试验结果表明本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液无刺激性，具有很好的耐受性及安全性。
实施例17：肺毒性不良反应检测实验
肺毒性是胺碘酮用药过程中易出现的不良反应之一。因而，本实施例对本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液进行了肺毒性不良反应检测，具体如下：
1、实验动物：小鼠，雌雄兼用，体重2.0～2.5公斤。
2、实验方法：
取健康、两耳无损伤的小鼠18只，随机分成3组，每组6只。以已上市的盐酸胺碘酮注射液(珠海润都制药股份有限公司生产)为阳性对照，实施例3制备的样品为试验组(即本发明的药物组)。各组均以6mg/kg/d(以盐酸胺碘酮计)的剂量对小鼠进行静脉注射给药。并于注射2小时后将老鼠处死，取出肺测试其中胺碘酮的浓度。
结果发现，给予本发明样品的老鼠(即本发明的药物组)肺中药物的浓度仅为阳性对照组的59％。也即，利用本发明的处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，盐酸胺碘酮药物在肺部的浓度仅为市售盐酸胺碘酮注射液药物在肺部浓度的59％。说明应用本发明所述处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液可明显降低药物临床应用中胺碘酮可能造成的肺毒性不良反应的几率，提高了临床用药的安全性。
实施例18：药物在心脏中的浓度检测实验
本实施例对本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液给药后在心脏中的浓度进行了检测，具体如下：
1、实验动物：小鼠，雌雄兼用，体重2.0～2.5公斤。
2、实验方法：
取健康小鼠18只，随机分成3组，每组6只。以已上市的盐酸胺碘酮注射液(珠海润都制药股份有限公司生产)为阳性对照，实施例3制备的样品为试验组(即本发明的药物组)。各组均以6mg/kg/d(以盐酸胺碘酮计)的剂量对小鼠进行静脉注射给药。并于注射2小时后将老鼠处死，取出心脏测试其中胺碘酮的浓度。
结果发现，给予本发明样品的老鼠(即本发明的药物组)其心脏中药物的浓度约为阳性对照组的2.6倍。也即，本发明的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，盐酸胺碘酮在心脏的浓度为市售盐酸胺碘酮注射液药物在心脏的浓度的2.6倍，说明应用本发明所述处方及制备工艺得到的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液明显提高了药物在心脏的浓度。提示在临床应用时在同等疗效下可降低药物的使用剂量，减少药物的全身系统吸收，从而降低药物的不良反应。
在本说明书的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为4.0～6.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮10～100毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂9～15毫克；
磷脂酰甘油0.2～0.4毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至4.0～6.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水，其中，所述蛋黄卵磷脂由重量比为1：2的蛋黄卵磷脂E-80和蛋黄卵磷脂PL-100M组成。
2.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮10毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M8毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
3.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮10毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M10毫克；
磷脂酰甘油0.2毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
4.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮50毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M8毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
5.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮50毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M10毫克；
磷脂酰甘油0.2毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
6.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮75毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
7.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮75毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；
磷脂酰甘油0.2毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
8.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为5.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮100毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 4毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M 8毫克；
磷脂酰甘油0.3毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至5.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
9.一种盐酸胺碘酮脂肪乳注射液，其特征在于，pH值为4.0，且每1毫升所述盐酸胺碘酮脂肪乳注射液包含：
盐酸胺碘酮100毫克；
注射用大豆油50毫克；
中链甘油三酯50毫克；
蛋黄卵磷脂E-80 5毫克；
蛋黄卵磷脂PL-100M 10毫克；
磷脂酰甘油0.2毫克；
注射用甘油22.5毫克；
能够调节pH值至4.0所需量的枸橼酸；以及
余量的注射用水。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的方法，其特征在于，包括：将盐酸胺碘酮和配方中药学上可接受的药用赋形剂混合，制成盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)取注射用大豆油、中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入乳化剂、稳定剂、盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂E-80和蛋黄卵磷脂PL-100M，所述稳定剂为磷脂酰甘油；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至4.0～6.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物；
(6)将所述第五混合物经0.65μm滤膜进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，在5000～15000rpm的转速下进行为5～25min剪切混合。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(5)进一步包括：所述高压均质是在800～1200bar的压力下均质5～8次，所述高压均质温度控制在30℃～70℃。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂E-80、磷脂酰甘油和盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为8000rpm，时间为10min；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至5.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为60℃，压力控制为1000bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)取重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70℃～75℃，然后加入蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油和盐酸胺碘酮，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含盐酸胺碘酮油相的第一混合物；
(2)取注射用水加热至70℃，然后加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物；
(3)将所述第一混合物和所述第二混合物混合，边混合边剪切，以便获得形成初乳的第三混合物，其中所述剪切混合的转速为5000rpm，时间为25min；
(4)用枸橼酸调节所述第三混合物的pH值至4.0，然后补足注射用水至足量，以便获得第四混合物；
(5)将所述第四混合物进行高压均质8次，且均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，其中均质过程中温度控制为70℃，压力控制为800bar；
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物；
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并进行湿热灭菌，以便获得盐酸胺碘酮脂肪乳注射液。
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