CN109010269A - 一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 - Google Patents
一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109010269A CN109010269A CN201810979074.2A CN201810979074A CN109010269A CN 109010269 A CN109010269 A CN 109010269A CN 201810979074 A CN201810979074 A CN 201810979074A CN 109010269 A CN109010269 A CN 109010269A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- fat emulsion
- aprepitant
- oil
- emulsion injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
发明名称:一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液本发明涉及一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液,其包括阿瑞吡坦、磷脂、注射用油、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、注射用水,不包括蔗糖。该脂肪乳注射液与盐酸格拉司琼注射液配伍更加稳定,不产生结晶沉淀,保证了临床用药的安全,同时具有更小的血管刺激性。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液,具体涉及一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液。
背景技术
化疗诱发恶心和呕吐(CINV) 是肿瘤患者在化疗中最常见的不良反应,严重影响疾病的治疗。通常产生CINV 的风险与化疗药物直接相关,目前相关的指南都建议将化疗药的致吐强度分为4 类: 高度致吐风险( 顺铂、氮芥和环磷酰胺、中度致吐风险( 奥沙利铂、阿糖胞苷、卡铂、异环磷酰胺和蒽环类药物) 、低度致吐风险( 紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤及单克隆抗体类) 和极低度致吐风险( 长春碱类、白消安、氟达拉滨)。目前已证实神经激肽-1 ( NK1) 受体阻断剂( 阿瑞吡坦) 与5-羟色胺受体阻断剂、糖皮质激素类药物如地塞米松三药联合应用可使CINV 的风险下降20%。
临床研究表明,阿瑞吡坦三联方案(阿瑞吡坦、格拉司琼、地塞米松的三联方案)在预防中国患者高剂量顺铂诱发恶心和呕吐的疗效和耐受性方面表现良好,发现在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳,而且不会加重不良反应。阿瑞吡坦还是细胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制剂。由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)为CYP3A4的底物,当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。因此,当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时,糖皮质激素的剂量应减低,但这并不适用于接受含糖皮质激素化疗方案者。
目前研究证实阿瑞匹坦单剂量达到的脑NK1受体占有率大于90%,阿瑞匹坦3 天方案达到的脑NK1受体占有率大于 95%,与其他致吐神经途径不同,阿瑞匹坦能够长时间维持中枢活性,抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐,增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性。
然而阿瑞吡坦在水中的溶解度仅为0.55μg/m1,胃肠道吸收少,口服生物利用度低,影响了阿瑞吡坦药效的发挥。目前阿瑞吡坦主要是口服胶囊制剂,但由于口服胶囊的生物利用度低,近些年也出现了注射乳剂的制剂,来提高生物利用度。由于阿瑞吡坦是具有差溶解性和差渗透性特征的分子,制备阿瑞吡坦的静脉乳剂仍存在较大的困难。
首先,静脉乳剂应该有非常小的液滴在血管中循环,且不能引起毛细血管堵塞或栓塞,目前各国要求注射乳剂中球粒的平均液滴大小不能超过500nm或0.5μm,而且大于5μm的脂肪球粒体积加权百分数(PFAT5)不能超过0.05%。
其次,乳剂制剂必须是物理稳定的,由于乳剂是热力学不稳定的,并随时间的延长,液滴也会随之增大。这包括当两个液滴碰撞并形成单个新液滴时的直接液滴聚结,和其中液滴粘附在一起形成较大团块的聚集。在某些情况下,聚集会进一步聚结成更大的液滴,这些上升至容器表面的大液滴,被称为“乳化”的现象,并最终使游离油在乳剂表面上可见,发生破裂。因此,通常的物理稳定性要求在整个规定的保存贮藏期内,液滴大小、分布都应保持在一个稳定的范围内。
另外,乳剂制剂也必须是化学稳定的。药物可能会降解;例如,亲脂性药物会分配到油相中被保护,但水解降解仍然可能在油-水界面处发生。肠胃外脂肪乳剂中可能的化学降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不饱和脂肪酸残基的氧化,以及导致形成游离脂肪酸和溶血磷脂的磷脂水解。这样的降解物降低pH,其随后会促进进一步的降解。
WO2016/044784公开了阿瑞吡坦乳剂制剂,其包含阿瑞吡坦;11wt/wt%到15wt/wt%的乳化剂;和油;助乳化剂,其为醇;张力调节剂;pH调节剂;和水;其中乳剂的pH范围从约7.5到9.0。该乳剂具有较好的物理和化学稳定性。
CN102379845A公开了一种注射用阿瑞吡坦微乳剂,由以下质量百分比的各组分组成:0.05%~2%阿瑞匹坦,5%~30%注射用油,0.5%~10%乳化剂,1~10%助乳剂,5%~20%保护剂;60~80%注射用水;所述的注射用油为注射用豆油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中等脂肪链长度的甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、花生油、玉米油、橄榄油中的一种或几种;所述的乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种;所述的助乳剂为乙醇、丙三醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种;所述的保护剂为甘油、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、氨基酸中的一种或几种。其中的蔗糖等既能发挥等渗,也能对乳剂的稳定性起到保护作用。
WO2013177501公开了阿瑞匹坦注射制剂,包括水性单相溶剂系统,其包括水、第一共溶剂、表面活性剂和第二共溶剂,以及聚山梨酯作为表面活性剂,所述第一共溶剂是短链醇,所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。该制备的制剂中的阿瑞匹坦是化学上稳定的,并且在40℃和75%相对湿度下储存时保持为溶液持续至少一个月。
上述阿瑞匹坦注射剂含有乙醇或者聚乙二醇有机溶剂,制剂中的有机溶剂对血管有较强的刺激性,注入血管时易引起注射部位疼痛,且反复多次注射还易造成血管静脉炎。
考虑到目前阿瑞吡坦注射乳剂,在临床中会与氯化钠注射液、盐酸格拉司琼注射液(其主要辅料是氯化钠或枸橼酸钠)配伍注射,然而氯化钠或枸橼酸钠等盐通常会破坏乳液,使乳滴破裂。同时大量的研究表明,盐酸格拉司琼注射液贮存期间仍会出现降解产物,比如盐酸格拉司琼在光照射下,会产生光降解产物N-[( 1R,3R,5S) -9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-methyl-1H-indazole -3-carboxamide,而不同厂家生产的产品中光降解产物含量也有很大区别,从0.01%-0.9% 不等,而该物质为羧酰胺,化学性质不稳定,会进一步水解。另外阿瑞吡坦注射乳剂普遍采用高温灭菌法,乳剂中含有的蔗糖,在灭菌以及贮存期间产生的5-羟甲基糠醛使降解产物更加复杂。因此,在阿瑞吡坦注射乳剂与盐酸格拉司琼注射液配伍应用中,贮存中产生的降解产物会破坏两者配伍的稳定性,进而影响药物的安全使用。但是上述专利公开的方案并未注意到该问题,也没有提出解决的措施。
发明内容
本发明为解决上述技术问题,本发明提供了阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其具有更好的物理和化学稳定性,在临床药物配伍具有更优的稳定和安全性,且能有效减少血管刺激性。
为实现上述技术效果,本发明提供了一种阿瑞吡坦脂肪乳注射液。
本发明的阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其包括阿瑞吡坦、磷脂、注射用油、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、注射用水,不包括蔗糖。
在长期的贮存过程中阿瑞匹坦注射乳剂产生的降解产物以及盐酸格拉司琼注射液产生的光降解产物(羧酰胺类),为减少上述物质对乳液的破坏,本发明采用甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮改善了油水界面的稳定性,使其能有效抵抗上述物质的影响,而且能在静脉输入药物后,减少血浆渗透压变化以及血浆pH变化,从而减少刺激性。
以脂肪乳注射液总质量计,甘氨酸含量大于4%,优选4-7%。
本发明的脂肪乳注射液还包括油酸钠和短链醇,所述短链醇优选C1-C5短链醇,优选乙醇、丙二醇,更优选乙醇。
为提高本发明乳液油水界面稳定性,优选油酸钠含量小于5%。
本发明脂肪乳注射液平均粒径为150-250nm,优选180-220nm;PDI为0.17-0.22,优选0.18-0.20。
本发明的注射用油选自椰子油、大豆油、橄榄油中的一种,优选大豆油。
本发明的磷脂为卵磷脂,更优选蛋黄卵磷脂。
本发明还提供了阿瑞吡坦脂肪乳注射液的优选方案,以脂肪乳注射液总质量计,所述脂肪乳注射液包括,0.1-2%的阿瑞吡坦,10-20%的磷脂,1-4%的乙醇,5-15%的注射用油,4-7%的甘氨酸,0.1-0.4%的油酸钠,0.2-0.8%的聚乙烯吡咯烷酮,以及55-75%的注射用水。
本发明还提供了阿瑞吡坦脂肪乳注射液制备方法,包括以下步骤:
将阿瑞吡坦、磷脂、短链醇加热搅拌后,加入注射用油,再混合搅拌制备得油相;
将注射用水、甘氨酸、油酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制成水相;
然后将油相加入到水相中高速匀质制备粗乳;
再用高压微流化器高压匀质上述粗乳;
除菌或灭菌,即得。
本发明更优选的制备方法,包括以下步骤:
将阿瑞吡坦、磷脂、短链醇在50-65℃和200-300rpm下加热搅拌后,加入注射用油,再混合搅拌制备得油相;
将注射用水、甘氨酸、油酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制成水相;
然后将油相加入到水相中以20000-25000rpm高速匀质1-5分钟制备粗乳;
再用高压微流化器高压匀质上述粗乳;
除菌或灭菌,即得。
本发明的技术效果:
1、 本发明脂肪乳注射液与盐酸格拉司琼注射液配伍更加稳定,不产生结晶沉淀,保证了临床用药的安全;
2、 本发明脂肪乳注射液在静脉输入药物后,能减少血浆渗透压变化以及血浆pH变化,从而减少刺激性。
具体实施方式
实施例1:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.65g;
蛋黄卵磷脂 13g;
乙醇 2.5g;
精制大豆油 8.5g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.3g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.5g;
注射用水 60g;
总计 90.45g
制备方法:
在60℃和250rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及乙醇加热混合搅拌15分钟,然后在上述溶液再加入精制大豆油继续搅拌20分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以22000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
实施例2:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.75g;
蛋黄卵磷脂 15g;
乙醇 2.5g;
精制大豆油 10g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.2g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.5g;
注射用水 75g。
制备方法:
在50℃和200rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及乙醇加热混合搅拌15分钟,然后在上述溶液再加入精制大豆油继续搅拌15分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以400rpm搅拌混合20分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
实施例3:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.75g;
蛋黄卵磷脂 15g;
乙醇 2.5g;
精制大豆油 10g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.2g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.5g;
注射用水 75g。
制备方法:
在50℃和200rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及乙醇加热混合搅拌15分钟,然后在上述溶液再加入精制大豆油继续搅拌15分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以400rpm搅拌混合20分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
实施例4:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.7g;
蛋黄卵磷脂 15g;
乙醇 2g;
橄榄油 12g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.2g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.4g;
注射用水 75g。
制备方法:
在55℃和200rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及乙醇加热混合搅拌15分钟,然后在上述溶液再加入橄榄油继续搅拌25分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合20分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以20000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
实施例5:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.65g;
蛋黄卵磷脂 13g;
丙二醇 2g;
红花油 10g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.3g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.5g;
注射用水 60g。
制备方法:
在55℃和250rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及丙二醇加热混合搅拌20分钟,然后在上述溶液再加入红花油继续搅拌20分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以400rpm搅拌混合15分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以22000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
实施例6:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.65g;
蛋黄卵磷脂 15g;
丙二醇 3g;
椰子油 9g;
甘氨酸 5g;
油酸钠 0.2g;
聚乙烯吡咯烷酮 0.5g;
注射用水 65g。
制备方法:
在55℃和250rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及丙二醇加热混合搅拌20分钟,然后在上述溶液再加入红花油继续搅拌20分钟,制得油相;然后将甘氨酸、油酸钠和聚乙烯吡咯烷酮用注射用水在室温下以400rpm搅拌混合15分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以22000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
对比例1:
阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其成分组成:
阿瑞吡坦 0.65g;
蛋黄卵磷脂 13g;
乙醇 2.5g;
精制大豆油 8.5g;
蔗糖 5g;
油酸钠 0.5g;
注射用水 60g。
制备方法:
在60℃和250rpm下,将阿瑞吡坦、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)以及乙醇加热混合搅拌15分钟,然后在上述溶液再加入精制大豆油继续搅拌20分钟,制得油相;然后将蔗糖和油酸钠用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟,制备得到水相;随后将水相加入油相中,以22000rpm高速匀质1分钟制得粗乳,然后再用高压微流化器高压匀质6次,制得阿瑞吡坦脂肪乳注射剂。
对比例2:
将实施例1中的甘氨酸替换成组氨酸,其余同实施例1。
对比例3:
将实施例1中的甘氨酸替换成谷氨酸,其余同实施例1。
对比例4:
将实施例1中的聚乙烯吡咯烷酮替换成聚乙二醇300,其余同实施例1。
对比例5:
将实施例1中的聚乙烯吡咯烷酮替换成甘油,其余同实施例1。
实验例1:
乳剂质量评价实验
粒径大小、分布:采用动态光散射测定粒子平均粒径以及PDI,从而评价乳剂粒子分布。
ζ电位:采用激光多普勒微电泳测量乳滴粒子ζ电位。
注射剂配伍稳定性:用0.9%生理盐水注射液稀释实施例1-3以及对比例1-5的阿瑞匹坦注射乳剂(刚制备的注射乳剂),观察是否存在破乳或结晶沉淀。
表1 乳剂注射液质量研究
样品 | 平均粒径/nm | PDI | ζ电位/mV | 用0.9%生理盐水注射液稀释 |
实施例1 | 198.3±2.8 | 0.209 | -52.9 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
实施例2 | 206.5±3.4 | 0.189 | -49.3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
实施例3 | 194.2±1.9 | 0.178 | -49.8 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例1 | 202.7±4.1 | 0.203 | -47.3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例2 | 211.4±2.2 | 0.213 | -42.1 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例3 | 188.6±3.8 | 0.205 | -40.9 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例4 | 190.4±1.9 | 0.215 | -38.7 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例5 | 204.7±2.4 | 0.221 | -43.7 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
上述结果表明,本发明实施例制备的注射乳剂与现有的阿瑞匹坦注射乳剂在平均粒径、以及粒径分布均匀性、电荷稳定性等方面均具有较好的效果,且效果基本相近。
实验例2:
稳定性实验:分别测定实施例1-3以及对比例1-5的阿瑞匹坦注射乳剂在室温贮存6个月之后粒径分布、电位、与用0.9%生理盐水注射液稀释情况以及阿瑞匹坦含量(标示量)
表2 乳剂注射液室温贮存6个月之后实验结果
样品 | 平均粒径/nm | PDI | ζ电位/mV | 用0.9%生理盐水注射液稀释 | 含量(标示量%) |
实施例1 | 221.1±3.1 | 0.227 | -48.3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.1% |
实施例2 | 226.5±4.1 | 0.213 | -47.7 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.2% |
实施例3 | 208.3±2.4 | 0.209 | -47.2 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 98.9% |
对比例1 | 220.1±5.4 | 0.241 | -45.8 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.0% |
对比例2 | 318.1±7.2 | 0.301 | -30.8 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 96.7% |
对比例3 | 321.7±5.8 | 0.308 | -29.4 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 95.9% |
对比例4 | 237.3±2.4 | 0.251 | -27.8 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 97.9% |
对比例5 | 233.4±3.9 | 0.269 | -24.3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 96.5% |
分别测定实施例1-3以及对比例1-5的阿瑞匹坦注射乳剂在4-8℃贮存6个月之后粒径分布、电位、与用0.9%生理盐水注射液稀释情况以及阿瑞匹坦含量(标示量)。
表3 乳剂注射液在4-8℃贮存6个月之后实验结果
样品 | 平均粒径/nm | PDI | ζ电位/mV | 用0.9%生理盐水注射液稀释 | 含量(标示量%) |
实施例1 | 211.1±2.7 | 0.212 | -50.7 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.5% |
实施例2 | 214.8±3.2 | 0.203 | -48.8 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 98.9% |
实施例3 | 219.4±3.7 | 0.198 | -49.5 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.1% |
对比例1 | 212.5±4.4 | 0.231 | -46.3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 99.3% |
对比例2 | 267.9±4.2 | 0.278 | -33.2 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 97.5% |
对比例3 | 257.1±3.5 | 0.259 | -31.8 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 95.3% |
对比例4 | 225.3±2.9 | 0.243 | -32.5 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 98.3% |
对比例5 | 233.4±3.9 | 0.237 | -33.1 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 98.2% |
上述实验结果表明,本发明注射乳剂保持了较好的物理和化学稳定性,而对比例2、3呈现出较不稳定的情况,因此,本发明乳剂中的氨基酸较好的解决了在长期贮存过程中油水界面的稳定性,使整个乳剂体系保持了平衡。
实验例3:
配伍稳定性实验:
取在4-8℃贮存12个月之后的实施例1-3以及对比例1-5的阿瑞匹坦注射乳剂,再取贮存0个月、12个月之后的市售的盐酸格拉司琼注射液,然后分别混合配制,在室温混合后1小时的乳液情况。
表4 与盐酸格拉司琼注射液配伍稳定性实验结果
样品 | 与0个月的盐酸格拉司琼注射液配伍 | 与12个月的盐酸格拉司琼注射液配伍 |
实施例1 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
实施例2 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
实施例3 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、无结晶沉淀 |
对比例1 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 |
对比例2 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 未破乳分层、少量结晶沉淀 |
对比例3 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 | 未破乳分层、少量结晶沉淀 |
对比例4 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 |
对比例5 | 未破乳分层、无结晶沉淀 | 未破乳分层、微量结晶沉淀 |
在本发明的实验中,我们发现在与盐酸格拉司琼注射液配伍中,由于在长期的贮存过程中阿瑞匹坦注射乳剂产生的降解产物以及盐酸格拉司琼注射液产生的光降解产物(羧酰胺类),当两者混合后,加剧破坏了乳剂油水界面的稳定性,在对比例1-5中我们都观察到由于部分乳滴油水界面遭到破坏,导致阿瑞匹坦泄露到水相而出现沉淀,而这对于药物的临床应用产生潜在的威胁。但是本发明制备乳剂能有效的抵抗这些降解产物带来的不利影响,保持油水界面的稳定。
实验例4:
血管刺激性试验
由于本发明的阿瑞匹坦注射乳剂通常是抗癌化疗药物中配合应用,而注射化疗药物本身易引起较重的血管刺激性反应,因此,如何减少阿瑞匹坦注射乳剂带来的血管刺激性,有助于癌症化疗过程中患者的生存质量。然而静脉注射剂引起的血管刺激性因素很多,包括药物本身的毒性、药液的渗漏、血浆渗透压的改变、输入药物后引起血浆pH的改变,各种微粒因素等等。
本发明采用动物模型试验,考察本发明注射乳剂的血管刺激性情况。取新西兰家兔18只,随机分成3组。试验组:家兔左耳缘静脉注射实施例1药物;对照组:家兔左耳缘静脉注射对比例1药物;空白组:家兔左耳缘静脉注射等体积生理盐水。各组每天给药1次,连续给药5天,肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿、充血等刺激现象。
表5 血管刺激性实验结果
样品 | 检查结果 |
实施例1 | 2只家兔轻微充血,4只家兔轻微发红 |
对比例1 | 3只家兔中度发红充血肿胀,3只家兔轻微充血 |
空白组 | 2只家兔轻微发红,剩余家兔正常 |
结合上述实验例1、2的结果,实施例1与对比例1的粒径大小接近,且粒径也较为稳定,因而,两者在血管刺激性的差别,主要是由于乳液输入血液后,血浆渗透压变化以及血浆pH变化存在较大的差异,可见,本发明的注射乳剂采用的处方能使血浆渗透压变化以及血浆pH变化更小,并保持相对稳定,从而减少了刺激性。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.一种阿瑞吡坦脂肪乳注射液,其特征在于,其包括阿瑞吡坦、磷脂、注射用油、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、注射用水,不包括蔗糖。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液,其特征在于,以脂肪乳注射液总质量计,甘氨酸含量大于4%,优选4-7%。
3.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液,其特征在于,所述脂肪乳注射液还包括油酸钠和短链醇,所述短链醇优选C1-C5短链醇,优选乙醇、丙二醇,更优选乙醇。
4.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液,其特征在于,油酸钠含量小于5%。
5.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液,其特征在于,所述脂肪乳注射液平均粒径为150-250nm,优选180-220nm;PDI为0.17-0.22,优选0.18-0.20。
6.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液,其特征在于,所述注射用油选自椰子油、大豆油、橄榄油中的一种,优选大豆油。
7.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液,其特征在于,所述磷脂为卵磷脂,更优选蛋黄卵磷脂。
8.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液,其特征在于,以脂肪乳注射液总质量计,所述脂肪乳注射液包括,0.1-2%的阿瑞吡坦,10-20%的磷脂,1-4%的乙醇,5-15%的注射用油,4-7%的甘氨酸,0.1-0.4%的油酸钠,0.2-0.8%的聚乙烯吡咯烷酮,以及55-75%的注射用水。
9.根据权利要求8所述的脂肪乳注射液制备方法,其特征在于,
将阿瑞吡坦、磷脂、短链醇加热搅拌后,加入注射用油,再混合搅拌制备得油相;
将注射用水、甘氨酸、油酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制成水相;
然后将油相加入到水相中高速匀质制备粗乳;
再用高压微流化器高压匀质上述粗乳;
除菌或灭菌,即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,
将阿瑞吡坦、磷脂、短链醇在50-65℃和200-300rpm下加热搅拌后,加入注射用油,再混合搅拌制备得油相;
将注射用水、甘氨酸、油酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制成水相;
然后将油相加入到水相中以20000-25000rpm高速匀质1-5分钟制备粗乳;
再用高压微流化器高压匀质上述粗乳;
除菌或灭菌,即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810979074.2A CN109010269B (zh) | 2018-08-27 | 2018-08-27 | 一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810979074.2A CN109010269B (zh) | 2018-08-27 | 2018-08-27 | 一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109010269A true CN109010269A (zh) | 2018-12-18 |
CN109010269B CN109010269B (zh) | 2021-04-20 |
Family
ID=64624578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810979074.2A Active CN109010269B (zh) | 2018-08-27 | 2018-08-27 | 一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109010269B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109432002A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种阿瑞匹坦乳剂及其制备方法和应用 |
CN112190546A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种阿瑞匹坦制剂的制备方法 |
CN112535661A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-03-23 | 广东药科大学 | 一种可热压灭菌的阿瑞匹坦亚微乳注射液及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102379845A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-03-21 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法 |
WO2016086950A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Rontis Hellas S.A. | Pharmaceutical composition containing non-lipophilic hydrophobic drug and process for the preparation thereof |
-
2018
- 2018-08-27 CN CN201810979074.2A patent/CN109010269B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102379845A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-03-21 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法 |
WO2016086950A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Rontis Hellas S.A. | Pharmaceutical composition containing non-lipophilic hydrophobic drug and process for the preparation thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
OH IJ等: "Effect of PVP on the Physical Stability of O/W Emulsion", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL INVESTIGATION》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109432002A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种阿瑞匹坦乳剂及其制备方法和应用 |
CN112190546A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种阿瑞匹坦制剂的制备方法 |
CN112535661A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-03-23 | 广东药科大学 | 一种可热压灭菌的阿瑞匹坦亚微乳注射液及其制备方法 |
CN112535661B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-04-07 | 广东药科大学 | 一种可热压灭菌的阿瑞匹坦亚微乳注射液及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109010269B (zh) | 2021-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10206876B2 (en) | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof | |
ES2514690T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de emulsión que comprenden progestógeno | |
CN109010269A (zh) | 一种阿瑞吡坦的脂肪乳注射液 | |
EP2787974A1 (en) | Robust controlled-release peptide formulations | |
WO2006039231A2 (en) | Topical formulations for the treatment of depression with s adenosyl methionine | |
UA126910C2 (uk) | Ліпосомальний препарат для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення | |
CN108159055A (zh) | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 | |
CN110368363A (zh) | 一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法 | |
CA3034081A1 (en) | Delivery of urea to cells of the macula and retina using liposome constructs | |
WO2011113301A1 (zh) | 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法 | |
CN106074383B (zh) | 孕激素药物脂微球注射液及其制备方法 | |
CN106137963B (zh) | 抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法 | |
CN106109412A (zh) | 氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法 | |
CN109364023A (zh) | 一种阿瑞匹坦静脉注射乳剂及其制备方法和应用 | |
AU702550B2 (en) | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides | |
CN103893119A (zh) | 一种尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法 | |
CN103054799A (zh) | 一种盐酸胺碘酮注射乳剂及其制备方法 | |
CN108430454A (zh) | 氟维司群组合物 | |
CN105832744A (zh) | 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物 | |
US20190231688A1 (en) | Method of administering emulsion formulations of an nk-1 receptor antagonist | |
CN111514099A (zh) | 一种阿瑞匹坦注射液 | |
CN108567740A (zh) | 环巴明脂肪乳注射液及其制备方法 | |
CN101129376A (zh) | 盐酸伊曲康唑乳剂及其制备方法 | |
KR20230040956A (ko) | 에멀션, 주사제, 및 에멀션을 조제하는 방법 | |
CN111407725A (zh) | 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |